CMAH - CMAH

CMAHP
Identifikátory
AliasyCMAHP, CMAH, CSAH, cytidinová monofosfo-N-acetylneuraminová kyselina hydroxyláza, pseudogen
Externí IDMGI: 103227 Genové karty: CMAHP
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

8418

12763

Ensembl

ENSG00000168405

ENSMUSG00000016756

UniProt

Q9Y471

Q61419

RefSeq (mRNA)

n / a

NM_001111110
NM_001284519
NM_001284520
NM_007717

RefSeq (protein)

n / a

NP_001104580
NP_001271448
NP_001271449
NP_031743

Místo (UCSC)n / aChr 13: 24,33 - 24,48 Mb
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cytidin monofosfo-Nhydroxyláza -acetylneuraminová kyselina (Cmah) je enzym který je kódován CMAH gen.[4][5][6] U většiny savců je to enzym hydroxyláty Kyselina N-acetylneuraminová (Neu5Ac), produkující Kyselina N-glykolylneuraminová (Neu5Gc).[5] Neu5Ac a Neu5Gc jsou savci proteiny buněčného povrchu které jsou součástí kyselina sialová rodina.[7] The CMAH ekvivalent u lidí je a pseudogen (CMAHP);[8] v normální lidské tkáni není detekovatelný Neu5Gc.[5] Tento nedostatek má řadu navrhovaných účinků na člověka, včetně zvýšeného růstu mozku a zlepšeného sebepoznávání člověkem imunitní systém.[9][10] Začlenění Neu5Gc z červeného masa a mléčných výrobků do lidských tkání bylo spojeno s chronickým onemocněním, včetně cukrovka typu 2 a Chronický zánět.[11][12]

Objev

The biosyntéza cestu Neu5Gc z Neu5Ac objevili Shaw a Schauer v roce 1988,[13] zatímco protein a DNA sekvence pro Neu5Gc, Neu5Ac a CMAHP byly popsány Irie et al. v roce 1998.[5]

Vývoj

Genomické analýzy tomu nasvědčují CMAH geny jsou přítomny pouze v deuterostomy, některé jednobuněčné řasy a nějaký bakterie.[14] CMAH příbuzní byli ztraceni v mnoha dalších liniích deuterostomu, včetně pláštěnci, mnoho skupin ryb, axolotl, většina plazů a všichni ptáci.[14] U savců tento gen chybí nebo je nefunkční u opic Nového světa, u ježka evropského, u fretek, u některých netopýrů, u vorvaňů a ptakopysků.[14] Těmto zvířatům chybí funkční CMAH gen neexprimují Neu5Gc.[14]

Absence Neu5Gc u lidí je způsobena 92 ​​bp vymazání z exon lidského genu CMAH [5]. Sekvence kódující myš, prase a šimpanze CMAH byly zkoumány pomocí cDNA klonovací techniky a bylo zjištěno, že jsou velmi podobné.[14] Nicméně homologní lidská cDNA se liší od těchto cDNA delecí 92 bp v 5 'oblasti.[14] Tato delece, odpovídající exonu 5 genu myší hydroxylázy, způsobuje a mutace posunu snímků a předčasné ukončení polypeptidový řetězec u lidí.[5] Neu5Gc se zdá být v lidských tkáních nedetekovatelný, protože zkrácená verze lidské hydroxylázy mRNA nelze kódovat aktivní enzym.[13]

K deleci, která deaktivovala tento gen, došlo přibližně 3,2 mya, po divergenci lidí od Afriky lidoopi a rychle zametl do fixace v lidské populaci.[9] Linie tohoto pseudogenu u lidí naznačuje další hluboký rozkol v Africe, který se datuje na 2,9 mya, se složitou následnou historií.[9]

Sexuální výběr může přispět k opravě nefunkčního CMAH u lidí.[15] Tato hypotéza byla testována na myších, přičemž ženy byly nefunkční CMAH vykazující reprodukční nekompatibilitu s muži nesoucími funkční CMAH kvůli anti-Neu5Gc protilátky migrují do ženského reprodukčního traktu a ničí spermie pozitivní na Neu5Gc.[15]

Funkce u jiných savců

Sialové kyseliny, jako Neu5Ac a Neu5Gc, jsou terminálními složkami sacharidových řetězců glykokonjugáty zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho ligand – receptor, buňka-buňka a interakce buňka-patogen.[4] Ukázalo se, že Neu5Gc je zapojen do různých procesů u myší, včetně metabolismus bílkovin, signální transdukce, metabolismus většiny organických molekul a imunity.[7]

Krevní skupina Cat AB

Viz také: Krevní skupina (jiná než lidská)

The krevní skupina protože kočka je většinou pokryta systémem krevních skupin AB, který je určen alelami CMAH, které kočka vlastní. Zdá se, že většinový typ A je dominantní nad recesivním typem B, který se u některých plemen vyskytuje pouze s vyšší frekvencí. Zdá se, že typ „AB“ je vyjádřen třetí recesivní alelou.[16]

Funkce u lidí

Neu5Gc byl nalezen v normální lidské tkáni, s větším množstvím v plodu[10] a rakovinné[17] papírové kapesníky. Studie naznačují, že Neu5Gc může být vynikajícím markerem rakovinných buněk.[17] Protože Neu5Gc lze vytvořit pouze funkční CMAH, který není přítomen u lidí, vědci hledali alternativní zdroje Neu5Gc u lidí.[18] Současný výzkum naznačuje, že Neu5Gc je začleněn do lidských tkání konzumací červeného masa a mléčných výrobků.[18][11] Tento proces začlenění zahrnuje makropinocytóza, doručení do lysozom a export bezplatného Neu5Gc do cytosol přes sialinový transportér.[18][12]

Protože Neu5Gc se liší od Neu5Ac pouze jedním kyslíkem, je s ním zacházeno jako s nativní kyselinou sialovou člověkem biochemické cesty.[12] Imunitní systém však nefunguje stejným způsobem; všichni lidé mají různá množství různorodého spektra anti-Neu5Gc protilátek.[11] Pokud se Neu5Gc neustále začleňuje do tkání kvůli stravě bohaté na červené maso a mléčné výrobky, protilátky proti Neu5Gc způsobují chronický zánět, zejména v cévách a výstelkách dutých orgánů.[11] Tyto stránky jsou také běžnými místy pro ateroskleróza a epiteliální karcinomy, které jsou spojeny s konzumací červeného masa a mléčných výrobků a zhoršují se chronickým zánětem.[19] Požití červeného masa a chronický zánět byly také spojeny s chorobami, jako je cukrovka typu 2 a závislé na věku makulární degenerace, takže Neu5Gc může být také spojen s vývojem těchto poruch.[11][12]

Poslední data naznačují, že hypoxický podmínky v karcinomy může up-regulovat expresi lysozomálního transportéru kyseliny sialové nezbytného pro začlenění Neu5Gc do lidských tkání.[19][12] Navíc, růstové faktory může aktivovat zvýšenou makropinocytózu, což může zvýšit začlenění Neu5Gc.[12] Studie ukázaly, že tkáně plodu jsou také schopné přijímat Neu5Gc z mateřských zdrojů stravy, což může vysvětlovat zvýšené hladiny Neu5Gc v lidském plodu.[19]

Přítomnost Neu5Gc v různých bioterapeutika odvozené ze živočišných produktů mohou mít vliv na lidské zdraví a stále se zkoumá.[11] Některé komplikace mohou zahrnovat imunitní hypersenzitivní reakce, sníženo poločas rozpadu bioterapeutika v oběhu, imunitní komplex tvorba, zvýšení koncentrace protilátky Neu5Gc, zvýšené imunoreaktivita proti bioterapeutickému polypeptidu a přímé zavedení více Neu5Gc do tkání.[19]

Důsledky pro evoluci člověka

Pseudogeny, jako je CMAH lze použít ke studiu alela fixace a demografická historie.[20] Analýzy CMAH haplotyp rozmanitost byla použita ke zkoumání lidské demografické historie během EU Plio-pleistocén.[20]

Funkční ztráta CMAH poté, co má divergence lidí od lidoopů několik důsledků pro jeho roli v lidském vývoji, včetně méně omezeného růstu mozku a zvýšené vytrvalosti v běhu, považují se za důležité pro vývoj člověka dvě vlastnosti.[9][21] U většiny savců CMAH výraz je v mozku down-regulován a experimentálně up-regulován CMAH je u myší smrtelný.[9] Experimentální CMAH ztráta u myší zvyšuje vytrvalost a snižuje svalovou únavu, což mohlo být pro předky prospěšné Homo během fixace genu.[21]

Důsledky pro patogenitu

Ztráta Neu5Gc u lidí mohla přispět k odporu vůči generalistovi patogeny a zvýšil patogenita lidských specifických patogenů.[22] Specifické pro člověka cholera, který využívá hostitelské kyseliny sialové ke spuštění gastrointestinální odpovědi, přednostně používá Neu5Ac a je inhibován Neu5Gc.[22]

Nefunkčnost z CMAH způsobila, že lidé jsou k některým náchylnější viry snížením rozmanitosti kyseliny sialové.[10] Viry, které se vážou na Neu5Ac před vstupem do buňky, jsou zesíleny vysokou hustotou Neu5Ac, která by byla snížena, pokud by na lidském těle byly přítomny jiné kyseliny sialové buněčné membrány.[10] Například nejzávažnější forma malárie u lidí P. falciparum, se váže na Neu5Ac na membráně červené krvinky.[10][19] Na rozdíl od těchto negativních účinků ztrácí CMAH by měl skutečně chránit lidi před jakýmkoli virem, který cílí na Neu5Gc, například proti těm, které způsobují průjmová onemocnění u hospodářských zvířat[10] , E-coli K99, přenosná gastroenteritida koronavirus (TGEV),[19] a opičí virus 40 (SV40).[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000016756 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b Kawano T, Koyama S, Takematsu H, Kozutsumi Y, Kawasaki H, Kawashima S a kol. (Červenec 1995). "Molekulární klonování hydroxylázy kyseliny cytidinmonofosfo-N-acetylneuraminové. Regulace druhově a tkáňově specifické exprese kyseliny N-glykolylneuraminové". The Journal of Biological Chemistry. 270 (27): 16458–63. doi:10.1074 / jbc.270.27.16458. PMID  7608218.
  5. ^ A b C d E F Irie A, Koyama S, Kozutsumi Y, Kawasaki T, Suzuki A (červen 1998). "Molekulární základ pro nepřítomnost N-glykolylneuraminové kyseliny u lidí". The Journal of Biological Chemistry. 273 (25): 15866–71. doi:10.1074 / jbc.273.25.15866. PMID  9624188.
  6. ^ „Entrez Gene: CMAH cytidin monofosfát-N-acetylneuraminová kyselina hydroxyláza (CMP-N-acetylneuraminát monooxygenáza)“.
  7. ^ A b Kwon DN, Chang BS, Kim JH (2014). "Genová exprese a analýza dráhy účinků deaktivace CMAH na myší plíce, ledviny a srdce". PLOS ONE. 9 (9): 1–13. Bibcode:2014PLoSO ... 9j7559K. doi:10.1371 / journal.pone.0107559. PMC  4167996. PMID  25229777.
  8. ^ "CMAHP cytidinová monofosfo-N-acetylneuraminová kyselina, hydroxyláza, pseudogen [Homo sapiens (člověk)]" ". NCBI GenBank. 12. října 2019.
  9. ^ A b C d E Chou HH, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M a kol. (Září 2002). „K deaktivaci hydroxylázy kyseliny CMP-N-acetylneuraminové došlo před expanzí mozku během evoluce člověka“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (18): 11736–41. Bibcode:2002PNAS ... 9911736C. doi:10.1073 / pnas.182257399. PMC  129338. PMID  12192086.
  10. ^ A b C d E F Varki A (2001). „Ztráta kyseliny N-glykolylneuraminové u lidí: Mechanismy, důsledky a důsledky pro vývoj hominidů“. American Journal of Physical Anthropology. Sup 33: 54–69. doi:10.1002 / ajpa.10018. PMC  7159735. PMID  11786991.
  11. ^ A b C d E F Padler-Karavani V, Yu H, Cao H, Chokhawala H, Karp F, Varki N a kol. (Říjen 2008). „Rozmanitost ve specifičnosti, četnosti a složení protilátek anti-Neu5Gc u normálních lidí: potenciální důsledky pro nemoc“. Glykobiologie. 18 (10): 818–30. doi:10.1093 / glycob / cwn072. PMC  2586336. PMID  18669916.
  12. ^ A b C d E F Varki A (květen 2010). „Kolokviový papír: jedinečně lidská evoluce genetiky a biologie kyseliny sialové“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 Suppl 2 (dopl. 2): 8939–46. Bibcode:2010PNAS..107,8939V. doi:10.1073 / pnas.0914634107. PMC  3024026. PMID  20445087.
  13. ^ A b Shaw L, Schauer R (červen 1988). „K biosyntéze N-glykoloylneuraminové kyseliny dochází hydroxylací CMP-glykosidu N-acetylneuraminové kyseliny“. Biologická chemie Hoppe-Seyler. 369 (6): 477–86. doi:10,1515 / bchm3.1988.369.1.477. PMID  3202954.
  14. ^ A b C d E F Peri S, Kulkarni A, Feyertag F, Berninsone PM, Alvarez-Ponce D (leden 2018). „Fylogenetická distribuce CMP-Neu5Ac hydroxylázy (CMAH), enzymu syntetizujícího prozánětlivý lidský xenoantigen Neu5Gc“. Biologie genomu a evoluce. 10 (1): 207–219. doi:10.1093 / gbe / evx251. PMC  5767959. PMID  29206915.
  15. ^ A b Ghaderi D, Springer SA, Ma F, Cohen M, Secrest P, Taylor RE, Varki A, Gagneux P (2011). „Sexuální výběr imunitou žen proti otcovským antigenům může napravit ztrátu funkčních alel“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (43): 17743–48. Bibcode:2011PNAS..10817743G. doi:10.1073 / pnas.1102302108. PMC  3203784. PMID  21987817.
  16. ^ Bighignoli B, Niini T, Grahn RA, Pedersen NC, Millon LV, Polli M a kol. (Červen 2007). "Mutace hydroxylázy Cytidin monofosfo-N-acetylneuraminové kyseliny (CMAH) spojené s krevní skupinou AB domácí kočky". Genetika BMC. 8: 27. doi:10.1186/1471-2156-8-27. PMC  1913925. PMID  17553163.
  17. ^ A b Malykh YN, Schauer R, Shaw L (2001). „Kyselina N-glykolylneuraminová v lidských nádorech“. Biochimie. 83 (7): 623–34. doi:10.1016 / s0300-9084 (01) 01303-7. PMID  11522391.
  18. ^ A b C Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, Bardor M, Varki N, Varki A, Muchmore E (říjen 2003). „Příjem člověka a zabudování imunogenní nelidské kyseliny dietní sialové“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (21): 12045–50. Bibcode:2003PNAS..10012045T. doi:10.1073 / pnas.2131556100. PMC  218710. PMID  14523234.
  19. ^ A b C d E F G Varki A (duben 2009). „Několik změn v biologii kyseliny sialové během evoluce člověka“. Glycoconjugate Journal. 26 (3): 231–45. doi:10.1007 / s10719-008-9183-z. PMC  7087641. PMID  18777136. S2CID  13169985.
  20. ^ A b Hayakawa T, Aki I, Varki A, Satta Y, Takahata N (2005). „Fixace lidsky specifického pseudogenu hydroxylázy CMP-N-acetylneuraminové kyseliny a důsledky rozmanitosti haplotypu pro evoluci člověka“. Genetika. 172 (2): 1139–46. doi:10.1534 / genetika.105.046995. PMC  1456212. PMID  16272417.
  21. ^ A b Okerblom J, Fletes W, Patel HH, Schenk S, Varki A, Breen EC (2018). „Inaktivace Cmah podobná člověku u myší zvyšuje vytrvalost a snižuje únavu svalů: důsledky pro lidskou evoluci“. Sborník Královské společnosti B: Biologické vědy. 285 (1886): 20181656. doi:10.1098 / rspb.2018.1656. PMC  6158528. PMID  30209232.
  22. ^ A b Alisson-Silva F, Liu JZ, Diaz SL, Deng L, Gareau MG, Marchelletta R, Chen X a kol. (2018). „Lidská evoluční ztráta epiteliální exprese Neu5Gc a druhově specifická náchylnost na choleru“. PLOS patogeny. 14 (6): 1–20. doi:10.1371 / journal.ppat.1007133. PMC  6023241. PMID  29912959.

Další čtení