Nádorové antigeny rozpoznávané T lymfocyty - Tumor antigens recognized by T lymphocytes

Obr. 1. Zpracování nádorových antigenů rozpoznávaných CD8+ T buňky

T lymfocyty jsou buňky imunitní systém které napadají a ničí buňky infikované virem, nádorové buňky a buňky z transplantovaných orgánů. K tomu dochází, protože každý T buňka je obdařen vysoce specifickým receptor které se mohou vázat na antigen přítomný na povrchu jiné buňky. The T buňka receptor se váže na komplex tvořený povrchovým proteinem s názvem "MHC „(hlavní komplex histokompatibility) a malý peptid asi 9 aminokyselin, která je umístěna v drážce MHC molekula. Tento peptid může pocházet z proteinu, který zůstává v buňce (Obr. 1). Zatímco každý T buňka rozpozná singl antigen společně T buňky jsou obdařeni velkou rozmanitostí receptorů zaměřených na širokou škálu antigeny. T buňky pocházejí z brzlík. Tam proces s názvem centrální tolerance eliminuje T buňky které mají receptor rozpoznávající antigen přítomné na normálních buňkách organismu. To umožňuje T buňky eliminovat buňky s „cizím“ nebo „abnormálním“ antigeny aniž by to poškodilo normální buňky.

Dlouho se diskutovalo o tom, zda rakovinné buňky nesou „nádorově specifické“ antigeny, chybí v normálních buňkách, což by v zásadě mohlo způsobit eliminaci nádoru imunitní systém. Nyní je prokázáno, že nádorově specifické antigeny a že se pacienti spontánně zvyšují T buňka reakce proti takovým antigeny. Bohužel je jasné, že v mnoha a možná ve většině případů je tato reakce nedostatečná, aby se zabránilo progresi rakoviny a metastázám. Účel T buňka zprostředkovanou imunoterapií rakoviny je reaktivace těchto odpovědí do takové míry, která vede k destrukci nádoru bez škodlivých účinků na normální buňky.

Procesy vedoucí k přítomnosti nádorově specifických antigenů na rakovinných buňkách

Genové mutace

Jak rakovina postupuje, genom rakovinových buněk akumuluje bodové mutace a další genetické abnormality. Některé bodové mutace vedou ke změně aminokyselin v proteinu. To může vést k představení nového peptid podle MHC molekula.[1][2] V některých případech normální posloupnost neumožňuje peptid vázat se na a MHC zatímco nový peptid dělá. Proto nový antigen je přítomen pouze na nádorové buňky. V jiných případech normální peptid je prezentován na povrchu buňky a následně T lymfocyty které uznávají antigen byly odstraněny procesem centrální tolerance, ke kterému dochází v EU brzlík. Zmutovaný peptid je uznáván jinými T buňky které nebyly eliminovány centrální tolerancí, protože to není prezentováno normálními buňkami.

Jiné genetické procesy než bodové mutace mohou vést ke vzniku nádoru antigeny. Zajímavým příkladem jsou fúze genů způsobené specifickými chromozomálními translokacemi, které se často vyskytují u určitých typů rakoviny. Genová fúze produkuje segment chimérického proteinu, ze kterého je nový antigenní peptid lze odvodit.

Rozpoznání vyvolané mutacemi antigeny na nádory T buňky je pouze jedním aspektem obecnějšího jevu, který lze oprávněně pojmenovat: T buňka imunitní dohled integrity genom. Jakákoli somatická mutace má pravděpodobnost vzniku nové antigen které lze rozpoznat podle T buňky. Pokud se mutovaná buňka významně dělí, může být výsledná klonální populace eliminována a T lymfocyt Odezva.

Exprese genově specifického nádoru

Některé geny jsou exprimovány nádorové buňky a ne normálními buňkami. Třída genů, pojmenovaná geny pro rakovinovou zárodečnou linii, je exprimována v široké škále rakovinných buněk, ale ne v normálních buňkách, s výjimkou zárodečných buněk, které nenesou MHC molekuly na jejich povrchu, a proto nepředstavují antigeny.[3][4] Antigenní peptidy odvozené od kódovaných proteinů jsou proto prezentovány na povrchu nádorové buňky a ne na normálních buňkách.

Onkogenní viry

Některé viry mají schopnost transformovat normální buňky na rakovinné buňky. Člověk onkoviry zahrnovat člověka virus papilomu, Virus Epstein-Barr nebo Kaposiho sarkom - související virus. Transformované buňky často trvale exprimují některé virové geny. To vede k prezentaci virového antigenu peptidy chybí v normálních buňkách.

Nádorové antigeny cílené spontánními odpověďmi T buněk onkologických pacientů

Antigeny produkované genovými mutacemi

Mutované geny významně přispívají k imunogenicita lidských nádorů. U pacientů s rakovinou je přibližně polovina vysoce specifická pro nádory antigeny rozpoznáno spontánně T buňka odpovědi jsou kódovány mutovanými geny, druhá polovina je kódována geny pro zárodečnou linii rakoviny.[5] U některých pacientů je většina nádorově specifická T buňky rozpoznat zmutovaný antigeny.[6] Jejich přínos antigeny na nádor imunogenicita Očekává se, že se bude lišit podle rychlosti mutace: vyšší u karcinomů plic vznikajících u kuřáků tabáku, v melanomy v důsledku mutací vyvolaných UV zářením a u 15% kolorektálních karcinomů, které mají hypermutovanou DNA v důsledku defektů v opravné cestě nesouladu DNA.[7]

Antigeny produkované geny zárodečné linie rakoviny

Geny pro rakovinu a zárodečné linie jsou důležitým zdrojem nádorově specifických antigenů. Tyto geny jsou exprimovány ve významné části nádorů mnoha různých histologických typů. Nejsou exprimovány v normálních dospělých buňkách, s výjimkou zárodečných buněk mužského a ženského pohlaví. Exprese genů zárodečné linie rakoviny v zárodečných buňkách je však nedůležitá, protože ve zdravém stavu tyto buňky postrádají molekuly HLA třídy I, a proto se nemohou prezentovat antigeny na T buňky. Proto antigeny jsou prezentovány geny pro rakovinu zárodečné linie T lymfocyty jen na nádorové buňky. Mechanismus vedoucí k aktivaci těchto genů v nádorové buňky zahrnuje demetylace jejich promotoru, který je methylován ve všech normálních buňkách kromě zárodečných buněk.[8][9] Důležité rodiny těchto genů jsou KOUZELNÍK rodina (25 genů), BAGE, GAGE a LAGE / ESO-1[2]

Antigeny diferenciace melanocytů

Nečekaně, spontánně T buňka reakce na diferenciaci antigeny byly dobře zdokumentovány v melanom pacientů, s T buňky rozpoznávání nádorových buněk a normální melanocyty. Hlavní antigenní peptidy uznané takovými CTL jsou odvozeny od tyrosináza, Melan-A (také známý jako MART-1) a gp100.[5] Důvod, proč tolerance proti těmto melanocytům antigeny je neúplný není znám. U některých pacientů tato reakce vede k vitiligo, tj. eliminace náplastí normálu melanocyty. Ale u většiny pacientů to tak není.

Oncovirové antigeny

Řada jmenovaných virů onkoviry způsobit rakovinu. Jsou to hlavně lidé virus papilomu (HPV ) způsobující karcinom děložního hrdla a virus Epstein-Barrové způsobující B buňky lymfomy a nazofaryngeální karcinomy. Kaposiho sarkom virus a Virus polyomu z Merkelových buněk způsobit rakoviny kůže. Lidský T-lymfotropní virus (HTLV) způsobuje T buňka leukémie. Žloutenka typu B (HBV) a C (HCV) viry způsobují chronický zánět, který podporuje vzhled hepatocarcinoma. Buňky karcinomu stále obsahují virové geny a antigeny. Podle očekávání T buňka reakce proti antigeny kódovány geny těchto virů.

Obr. 2. Třídy lidských nádorových antigenů rozpoznávaných T lymfocyty s jejich genetickým procesem

Cílení na nádorové antigeny v imunoterapii rakoviny

Terapie rakoviny zaměřená na nádor antigeny může zahrnovat jejich přímé použití antigeny ve vakcínách, ale také adoptivní přenos T buňky které je poznávají antigeny. Konečně, protilátky které zvyšují obecnou aktivitu T buňky se jeví jako velmi účinné při aktivaci protinádorových látek T buňky.

Vakcíny

Specifické pro nádor antigeny kódované mutovanými geny byly považovány za nevhodné pro vakcíny, protože se u každého pacienta liší. Jsou však velmi slibné antigeny a pokrok v sekvenování genomu nyní se objeví, aby bylo možné takové identifikovat antigeny pro jednotlivé pacienty a používat je jako individuální vakcíny.

Antigeny kódované geny zárodečné linie rakoviny, jako je MAGEA1 a MAGEA3 byly použity ve formě antigenu peptid, proteinové nebo rekombinantní viry nesoucí sekvenci kódující antigen. Klinické odpovědi byly pozorovány u malé menšiny (<10%) pacientů. Doposud však velké randomizované studie neprokázaly významný přínos pro pacienty.

Melanocytová diferenciace antigen gp100 byl také použit jako vakcína a ve skupině očkovaných pacientů bylo pozorováno prodloužené přežití.[10]

WT1 (Wilms Tumor protein 1) je antigen exprimován v omezeném souboru normálních buněk včetně ledvinových buněk a krvetvorných buněk. V mnoha je nadměrně exprimován leukémie. Očkování s WT1 antigenní peptid sám nebo s dendritické buňky pulzován s peptid vyvolaly u některých pacientů klinické odpovědi.[11][12]

Pro karcinom děložního hrdla pacienti, dlouho antigenní peptidy odvozený od HPV proteiny byly použity ve vakcínách proti rakovině. Ukázalo se, že vzhledem k odpovídajícím 9 aminokyselinám peptidy tyto peptidy 30-40 aminokyselin bylo lépe začleněno a prezentováno dendritické buňky, což vede ke zlepšení imunogenicita. V počátečních stádiích onemocnění byly pozorovány nádorové regrese.[13]

Adoptivní přenos buněk

Adoptivní přenos zahrnuje buď odběr od pacientů intratumorální nebo krev T buňky, stimulovat je in vitro proti antigeny přítomné v nádorech a znovu je ve velkém množství znovu aplikovat pacientům, nebo pomocí genově modifikovaných T buněk, které rozpoznávají nádorový antigen.

Důležité nádorové regrese byly pozorovány u pacientů léčených IL-2 a ve velmi velkém počtu (≥ 1010) rozšířené TIL (lymfocyty infiltrující nádor).[14][15] Pacienti injikovaní expandovaným TIL namířené proti gp100 vykazovaly regresi nádoru, ale také významné nepříznivé vedlejší účinky, jako je uveitida. Adoptivní převod TIL může zvýšit přežití melanom pacientů, pokud se používá jako adjuvantní léčba, tj. po operaci a před výskytem metastáz.[16]

Kompletní remise byly pozorovány u leukemických pacientů s infuzí T buňky geneticky upraven tak, aby nesl umělý receptor, který rozpozná CD19, diferenciace antigen přítomné na povrchu normálních B lymfocytů a leukémií B buněk a lymfomy.[17]

Imunostimulační protilátky

Imunostimulační protilátky zvýšit aktivitu T lymfocyty prostřednictvím několika mechanismů, včetně blokády inhibičních molekul, které jsou přítomny na povrchu T lymfocyty. Tyto protilátky jsou často pojmenovány "inhibitory kontrolních bodů". Jejich použití u pacientů s rakovinou může vést k důležitým a trvalým regresím nádorů a ke zlepšení přežití pacientů. Klinický přínos těchto léčby pozitivně koreluje s počtem nesynonymních mutací přítomných v nádorech. To naznačuje, že klinický přínos závisí na T lymfocyty které rozpoznávají nádorově specifické antigeny kódované mutovanými geny[18][19]

Reference

  1. ^ Boon T., Cerottini J.-C., Van den Eynde B., van der Bruggen P., Van Pel A. 1994. „Nádorové antigeny rozpoznávané T lymfocyty“. Výroční přehled imunologie. 12: 337-365.
  2. ^ A b Coulie P., Van den Eynde B.J., van der Bruggen P., Boon T. 2014. „Nádorové antigeny rozpoznávané T lymfocyty: jádro imunoterapie rakoviny“. Nature Reviews Cancer. 14(2): 135-146.
  3. ^ Van den Eynde B., Lethé B., Van Pel A., De Plaen E., Boon T. 1991. „Gen kódující hlavní antigen pro rejekci nádoru P815 je identický s normálním genem syngenních myší DBA / 2 ". The Journal of Experimental Medicine. 173: 1373-1384.
  4. ^ van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P., Lurquin C., De Plaen E., Van den Eynde B., Knuth A., Boon T. 1991. „Gen kódující antigen rozpoznaný cytolytickými T lymfocyty na lidský melanom “. Věda. 254(5038): 1643-1647.
  5. ^ A b van der Bruggen P., Stroobant V., Vigneron N., Van den Eynde B. 2013. „Peptidová databáze: nádorové antigeny definované T buňkami“. Imunologie proti rakovině. 13: 15.
  6. ^ Lennerz V., Fatho M., Gentilini C., Frye RA, Lifke A., Ferel D., Wölfel C., Huber C., Wölfel T. 2005. „V odpovědi autologních T buněk na lidský melanom dominuje mutované neoantigeny “. Sborník Národní akademie věd. 102: 16013-16018.
  7. ^ Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V.E., Zhou S., Diaz L.A. Jr., Kinzler K.W. 2013. „Krajiny genomu rakoviny“. Věda. 339:1546-1558.
  8. ^ Weber J., Salgaller M., Samid D., Johnson B., Herlyn M., Lassam N., Treisman J., Rosenberg SA 1994. „Exprese nádorového antigenu MAGE1 je upregulována demethylačním činidlem 5-aza-2 „-deoxycytidin“. Výzkum rakoviny. 54(7): 1766-1771.
  9. ^ De Smet C., De Backer O., Faraoni I., Lurquin C., Brasseur F., Boon T. 1996. „Aktivace lidského genu MAGE-1 v nádorových buňkách souvisí s demetylací celého genomu“. Sborník Národní akademie věd. 93(14): 7149-7153.
  10. ^ Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, Conry RM, Miller DM, Treisman J., Gailani F., Riley L., Conlon K., Pockaj B., Kendra KL, White RL, Gonzalez R., Kuzel TM, Curti B ., Leming PD, Whitman ED, Balkissoon J., Reintgen DS, Kaufman H., Marincola FM, Merino MJ, Rosenberg SA, Choyke P., Vena D., Hwu P. 2011. „peptidová vakcína gp100 a interleukin-2 v pacienti s pokročilým melanomem ". The New England Journal of Medicine. 364(22): 2119-2127.
  11. ^ Keilholz U., Letsch A., Busse A., Asemissen AM, Bauer S., Blau IW, Hofmann WK, Uharek L., Thiel E., Scheibenbogen C. 2009. „Klinická a imunologická studie fáze 2 s Wilmsovým nádorovým genem očkování peptidem produktu 1 (WT1) u pacientů s AML a MDS “. Krev. 113(26): 6541-6548.
  12. ^ Van Tendeloo VF, Van de Velde A., Van Driessche A., Cools N., Anguille S., Ladell K., Gostick E., Vermeulen K., Pieters K., Nijs G., Stein B., Smits EL, Schroyens WA, Gadisseur AP, Vrelust I., Jorens PG, Goossens H., de Vries IJ, Price DA, Oji Y., Oka Y., Sugiyama H., Berneman ZN 2010. „Indukce úplné a molekulární remise u akutní myeloidní leukémie očkováním dendritických buněk zaměřených na antigen Wilmsova tumoru 1“. Sborník Národní akademie věd. 107(31): 13824-13829.
  13. ^ Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, Lowik MJ, Berends-van der Meer DM, Vloon AP, Essahsah F., Fathers LM, Offringa R., Drijfhout JW, Wafelman AR, Oostendorp J., Fleuren GJ, van der Burg SH „Melief CJ 2009.„ Očkování proti HPV-16 onkoproteinům pro vulvární intraepiteliální neoplazii “. The New England Journal of Medicine. 361(19): 1838-1847.
  14. ^ Rosenberg S. A., Spiess P., Lafrenière R. 1986. „Nový přístup k adoptivní imunoterapii rakoviny s lymfocyty infiltrujícími nádory“. Věda. 233: 1318-1321.
  15. ^ Wu R., Forget MA, Chacon J., Bernatchez C., Haymaker C., Chen JQ, Hwu P., Radvanyi LG 2012. „Adoptivní terapie T-buňkami s využitím autologních lymfocytů infiltrujících nádor pro metastatický melanom: současný stav a budoucnost výhled ". Cancer Journal. 18(2): 160-175.
  16. ^ Khammari A., Knol AC, Nguyen JM, Bossard C., Denis MG, Pandolfino MC, Quéreux G., Bercegeay S., Dréno B. 2014. „Adoptivní přenos TIL v adjuvantním prostředí pro melanom: dlouhodobé přežití pacienta“ . Journal of Immunology Research. 2014: 186212.
  17. ^ Maude SL, Frey N., Shaw PA, Aplenc R., Barrett DM, Bunin NJ, Chew A., Gonzalez VE, Zheng Z., Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ, Rheingold SR, Shen A., Teachey DT, Levine BL, June CH, Porter DL, Grupp SA 2014. „Chimeric antigen receptor receptor T pro trvalé remise při leukémii“. The New England Journal of Medicine. 371(16): 1507-1517.
  18. ^ Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A., ​​Kvistborg P., Makarov V., Havel JJ, Lee W., Yuan J., Wong P., Ho TS, Miller ML, Rekhtman N., Moreira AL, Ibrahim F., Bruggeman C., Gasmi B., Zappasodi R., Maeda Y., Sander C., Garon EB, Merghoub T., Wolchok JD, Schumacher TN, Chan TA 2015. "Rakovinová imunologie. Mutační krajina určuje citlivost na blokádu PD-1. u nemalobuněčného karcinomu plic “. Věda. 348(6230): 124-128.
  19. ^ Snyder A., ​​Makarov V., Merghoub T., Yuan J., Zaretsky JM, Desrichard A., Walsh LA, Postow MA, Wong P., Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C., Kannan K., Li Y. , Elipenahli C., Liu C., Harbison CT, Wang L., Ribas A., Wolchok JD, Chan TA 2014. „Genetický základ pro klinickou odpověď na blokádu CTLA-4 u melanomu“. The New England Journal of Medicine. 371(23): 2189-2199.