Lymfocyty infiltrující nádor - Tumor-infiltrating lymphocytes

Během eliminační fáze jsou imunitní efektorové buňky jako CTL A NK buňky pomocí dendritických a CD4 + T-buňky jsou schopné rozpoznat a eliminovat nádorové buňky.

Lymfocyty infiltrující nádor jsou bílé krvinky kteří opustili krevní oběh a migroval směrem k nádor. Obsahují T buňky a B buňky a jsou součástí větší kategorie „imunitních buněk infiltrujících nádor“, které se skládají z mononukleárních i polymorfonukleárních imunitních buněk (tj. T buňky, B buňky, přirozené zabijácké buňky, makrofágy, neutrofily, dendritické buňky, žírné buňky, eosinofily, bazofily atd.) v různých poměrech. Jejich hojnost se liší podle typu a stadia nádoru a v některých případech souvisí s prognózou onemocnění [1][2][3][4][5]

TIL se často nacházejí v nádoru stroma a v samotném nádoru. Jejich funkce se mohou dynamicky měnit v průběhu progrese nádoru a v reakci na protinádorovou terapii[2][3][4][5]

Velmi vysoké zvětšení mikrograf z lymfocyty infiltrující nádor, zkráceně TIL, v případě kolorektální karcinom. TIL mohou být také hláskovány lymfocyty infiltrující nádor. H&E skvrna.

TIL jsou zapojeny do zabíjení nádorových buněk. Přítomnost lymfocytů v nádorech je často spojena s lepšími klinickými výsledky (po operaci nebo imunoterapii).[6][7][8][9]

Detekce a vlastnosti

TIL lze nalézt mezi nádorovými buňkami, protože TIL ve stromatu obklopujícím nádorové buňky se nepočítají.[10] TIL se často nalézají plovoucí kolem nádoru bez skutečné penetrace nebo působení na nádorové buňky. Histologické definice pro TIL se liší.

CD3 byl použit k detekci lymfocytů ve vzorcích nádorů.[8] Imunitní infiltraci nádoru lze také určit pomocí metod genové exprese, jako je Microarray nebo RNA Sequencing through dekonvoluce metody jako CIBERSORT.[11][12] Tyto metody umožňují systematický výčet TIL a charakterizaci mikroprostředí nádoru u různých typů rakoviny a u tisíců nádorů[12][5], přístup do značné míry vedený Ash Alizadeh, Ajit Johnson mezi ostatními. Detekci genové exprese specifické pro různé druhy populací imunitních buněk lze poté použít ke stanovení stupně infiltrace lymfocytů, jak bylo prokázáno u rakoviny prsu.[13] Aktivní imunitní prostředí v nádoru často naznačuje lepší prognózu, jak může být stanovena Imunologická konstanta odmítnutí.[14]

Použití při autologní buněčné terapii

Jsou klíčem k experimentálnímu autologu buněčná terapie (Contego) pro metastatický melanom.[15] Autologní TIL terapie pro metastatický melanom má široké rozpoznání T buněk definovaných i nedefinovaných nádorových antigenů proti všem lidský leukocytový antigen (HLA) omezení. TIL mohou nejen rozpoznávat nadměrně exprimované antigeny diferenciace sebe / melanocyty, jako jsou Melan-A / MART-1 (specifické pro melanom), gp100, tyrosináza a survivin, ale TIL mohou také rozpoznávat další neznámé antigeny specifické pro nádor a jednotlivce trpěliví.[16]

Použití při adoptivní terapii přenosem T buněk

Dějiny

Použití TIL jako adoptivní přenos buněk terapii k léčbě rakoviny propagoval Dr. Steven Rosenberg a kolegové z chirurgické pobočky Národní onkologický institut (NCI).[17] Rosenberg a kolegové prováděli klinické studie po více než dvě desetiletí s použitím TIL adoptivní buněčné terapie pro melanom.[18] Adaptační buněčná terapie TIL je nyní rutinním režimem v centrech po celém světě, včetně MD Anderson Cancer Center, kde byla reprodukována míra objektivní odpovědi původně pozorovaná na NCI.[19][20] Několik center v současné době zavedlo protokoly terapie TIL pro léčbu melanomu, včetně MD Anderson Cancer Center v Houstonu v Texasu,[17] Institut Ella v nemocnici Sheba, Izrael,[19] a kodaňská univerzitní nemocnice v Herlev v Dánsku.[21][22]

Proces

Rakovinově specifické T-buňky lze získat fragmentací a izolací lymfocytů infiltrujících nádor nebo buňkami genetického inženýrství z periferní krve. Buňky jsou aktivovány a pěstovány před transfuzí příjemci (nositeli nádoru).

V terapii adoptivním přenosem T buněk se TIL rozšiřují ex vivo z chirurgicky resekovaných nádorů, které byly rozřezány na malé fragmenty, nebo ze suspenzí jednotlivých buněk izolovaných z fragmentů nádoru. Bylo založeno více jednotlivých kultur, které byly pěstovány odděleně a testovány na specifické rozpoznání nádoru. TIL se v průběhu několika týdnů rozšiřují vysokou dávkou IL-2 ve 24jamkových destičkách. Vybrané linie TIL, které vykazovaly nejlepší reaktivitu tumoru, jsou dále rozšířeny v „protokolu rychlé expanze“ (REP), který používá anti-CD3 aktivace po typickou dobu dvou týdnů. Poslední post-REP TIL je infundován zpět do pacienta. Proces může také zahrnovat předběžný režim chemoterapie k vyčerpání endogenních lymfocytů, aby se zajistilo adoptivně přeneseným TIL s dostatečným přístupem k obklopení nádorových míst. Tento režim chemoterapie se podává 7 dní před rozšířenou infuzí TIL.[17] To zahrnuje předčištění kombinací fludarabin a cyklofosfamid. Má se za to, že deplece lymfocytů eliminuje negativní účinky jiných lymfocytů, které mohou soutěžit o růstové faktory a snižovat protinádorové účinky TIL, čímž se snižují populace regulačních nebo inhibičních lymfocytů.[23]

Klinický úspěch

Kombinace TIL s vysokou dávkou IL-2 představuje několik klinických studií, které ukazují, že u téměř 50% nebo více pacientů účinně reaguje.[24] V souhrnu klinických studií s terapií TIL bylo zjištěno, že léčba TIL indukuje úplnou a trvalou regresi metastatického melanomu. U přibližně poloviny pacientů bylo pozorováno snížení nádoru o 50% nebo více.[25][20][26][19] Někteří pacienti zaznamenali úplnou odpověď bez detekovatelného nádoru zbývající roky po léčbě.[18] V jedné klinické studii mělo z 93 pacientů léčených TIL 19 pacientů úplnou remisi, která trvala déle než 3 roky.[17]

Klinické studie používající TIL k léčbě rakoviny trávicího traktu, jako je kolorektální karcinom,[27] a rakoviny spojené s lidsky papillomavirus (HPV), jako je rakovina děložního hrdla,[28] probíhají. v kolorektální karcinom, TIL jsou spojeny s nestabilita mikrosatelitu rakoviny, jak je vidět na Lynchův syndrom.[29] TIL jsou také spojeny s nejúčinnější imunitou inhibitor kontrolního bodu terapie u GI rakovin.[8][9] Jsou důležitým prognostickým faktorem melanom a vyšší úrovně jsou spojeny s lepším výsledkem.[30][31][9] TIL jsou také spojeny s lepšími výsledky v epiteliální rakovina vaječníků.[7][9]

Vyšetřování použití TIL k léčbě jiných typů nádorů, včetně plic, vaječníků, močového měchýře a prsu.

Sdružení s léčbou rakoviny

Terapie TIL v kombinaci s předchozí imunoterapeutickou léčbou, jako je IL-2 a anti-CTLA4 (ipilimumab) měl vyšší míru odezvy a trvalejší odpovědi v klinických studiích. To naznačuje synergický účinek předchozí imunoterapie s terapií TIL.[18] Současné studie zahrnují zkoumání rolí chemoterapeutických léků v kombinaci s terapií TIL, aby se vyhodnotila lepší míra odpovědi a synergická účinnost.[32][33]

Viz také

Reference

  1. ^ Teixeira, Luis; Rothé, Françoise; Ignatiadis, Michail; Sotiriou, Christos (2016). „Imunologie proti rakovině prsu“. Časy onkologie. 38 (9): 18–19. doi:10.1097 / 01.COT.0000483221.52404.e3.
  2. ^ A b Hanahan D, Coussens LM (březen 2012). „Příslušenství ke zločinu: funkce buněk získávaných do mikroprostředí nádoru“. Rakovinová buňka. 21 (3): 309–22. doi:10.1016 / j.ccr.2012.02.022. PMID  22439926.
  3. ^ A b Coussens LM, Zitvogel L, Palucka AK (leden 2013). „Neutralizující chronický zánět podporující nádor: kouzelná kulka?“. Věda. 339 (6117): 286–91. doi:10.1126 / science.1232227. PMC  3591506. PMID  23329041.
  4. ^ A b Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, Rickelt S, Severe N, Baryawno N, Faget J, Savova V, Zemmour D, Kline J, Siwicki M, Garris C, Pucci F, Liao HW, Lin YJ, Newton A, Yaghi OK, Iwamoto Y, Tricot B, Wojtkiewicz GR, Nahrendorf M, Cortez-Retamozo V, Meylan E, Hynes RO, Demay M, Klein A, Bredella MA, Scadden DT, Weissleder R, Pittet MJ (prosinec 2017). „vysoké neutrofily“. Věda. 358 (6367): eaal5081. doi:10.1126 / science.aal5081. PMC  6343476. PMID  29191879.
  5. ^ A b C Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D, Nair VS, Xu Y, Khuong A, Hoang CD, Diehn M, West RB, Plevritis SK, Alizadeh AA (srpen 2015). „Prognostická krajina genů a infiltrace imunitních buněk napříč lidskými rakovinami“. Přírodní medicína. 21 (8): 938–945. doi:10,1038 / nm.3909. PMC  4852857. PMID  26193342.
  6. ^ Vánky F, Klein E, Willems J, Böök K, Ivert T, Péterffy A, Nilsonne U, Kreicbergs A, Aparisi T (1986). "Lýza autologních nádorových buněk krevními lymfocyty testovanými v době operace. Korelace s posturgickým klinickým průběhem". Imunologie rakoviny, imunoterapie. 21 (1): 69–76. doi:10.1007 / BF00199380. PMID  3455878.
  7. ^ A b Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, Gimotty PA, Massobrio M, Regnani G, Makrigiannakis A, Gray H, Schlienger K, Liebman MN, Rubin SC, Coukos G (leden 2003). "Intratumorální T buňky, recidiva a přežití u epiteliálního karcinomu vaječníků" (PDF). The New England Journal of Medicine. 348 (3): 203–213. doi:10.1056 / NEJMoa020177. PMID  12529460.
  8. ^ A b C Imunoterapie pochybuje o vyblednutí u GI rakovin. Duben 2016
  9. ^ A b C d Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (prosinec 2017). "De-novo a získaná rezistence na cílení imunitního kontrolního bodu". Lancet. Onkologie. 18 (12): e731 – e741. doi:10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  10. ^ Garg K, Soslow RA (srpen 2009). „Lynchův syndrom (dědičný nepolypózní kolorektální karcinom) a karcinom endometria“. Journal of Clinical Pathology. 62 (8): 679–84. doi:10.1136 / jcp.2009.064949. PMID  19638537.
  11. ^ Nirmal, Ajit J .; Regan, Tim; Shih, Barbara B .; Hume, David A .; Sims, Andrew H .; Freeman, Tom C. (01.11.2018). „Podpisy genů imunitní buňky pro profilování mikroprostředí pevných nádorů“. Imunologický výzkum proti rakovině. 6 (11): 1388–1400. doi:10.1158 / 2326-6066.CIR-18-0342. ISSN  2326-6066. PMID  30266715.
  12. ^ A b Newman, Aaron M; Liu, Chih Long; Green, Michael R; Gentles, Andrew J; Feng, Weiguo; Xu, Yue; Hoang, Chuong D; Diehn, Maximilian; Alizadeh, Ash A (2015-03-30). "Robustní výčet podmnožin buněk z profilů tkáňové exprese". Přírodní metody. 12 (5): 453–457. doi:10.1038 / nmeth.3337. ISSN  1548-7091. PMC  4739640. PMID  25822800.
  13. ^ Bedognetti D, Hendrickx W, Marincola FM, Miller LD (listopad 2015). „Prognostické a prediktivní signatury imunitních genů u rakoviny prsu“. Aktuální názor na onkologii. 27 (6): 433–44. doi:10.1097 / cco.0000000000000234. PMID  26418235.
  14. ^ Bedognetti D, Hendrickx W, Ceccarelli M, Miller LD, Seliger B (duben 2016). "Rozmotání vztahu mezi genetickými programy nádoru a imunitní reakcí". Aktuální názor na imunologii. 39: 150–8. doi:10.1016 / j.coi.2016.02.001. PMID  26967649.
  15. ^ „Genesis Biopharma rozšiřuje klinické zaměření na vývoj přípravku Contego pro metastatický melanom 4. stupně“. Červen 2011.
  16. ^ Restifo NP, Dudley ME, Rosenberg SA (březen 2012). „Adoptivní imunoterapie pro rakovinu: využití reakce T buněk“. Recenze přírody. Imunologie. 12 (4): 269–81. doi:10.1038 / nri3191. PMC  6292222. PMID  22437939.
  17. ^ A b C d Lizée G, Overwijk WW, Radvanyi L, Gao J, Sharma P, Hwu P (2013-01-14). "Využití síly imunitního systému k cílení na rakovinu". Roční přehled medicíny. 64 (1): 71–90. doi:10.1146 / annurev-med-112311-083918. PMID  23092383.
  18. ^ A b C Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Phan GQ, Citrin DE, Restifo NP, Robbins PF, Wunderlich JR, Morton KE, Laurencot CM, Steinberg SM, White DE, Dudley ME (červenec 2011). „Trvalé úplné odpovědi u silně předléčených pacientů s metastatickým melanomem pomocí imunoterapie přenosem T-buněk“. Klinický výzkum rakoviny. 17 (13): 4550–7. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-0116. PMC  3131487. PMID  21498393.
  19. ^ A b C Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, Levy D, Kubi A, Hovav E, Chermoshniuk N, Shalmon B, Hardan I, Catane R, Markel G, Apter S, Ben-Nun A, Kuchuk I, Shimoni A, Nagler A, Schachter J (květen 2010). „Klinické odpovědi ve studii fáze II využívající adoptivní přenos krátkodobě kultivovaných lymfocytů infiltrujících nádor u pacientů s metastatickým melanomem“. Klinický výzkum rakoviny. 16 (9): 2646–55. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-0041. PMID  20406835.
  20. ^ A b Radvanyi LG, Bernatchez C, Zhang M, Fox PS, Miller P, Chacon J, Wu R, Lizee G, Mahoney S, Alvarado G, Glass M, Johnson VE, McMannis JD, Shpall E, Prieto V, Papadopoulos N, Kim K , Homsi J, Bedikian A, Hwu WJ, Patel S, Ross MI, Lee JE, Gershenwald JE, Lucci A, Royal R, Cormier JN, Davies MA, Mansaray R, Fulbright OJ, Toth C, Ramachandran R, Wardell S, Gonzalez A, Hwu P (prosinec 2012). „Specifické podskupiny lymfocytů předpovídají odpověď na adoptivní buněčnou terapii pomocí rozšířených lymfocytů infiltrujících autologní nádor u pacientů s metastatickým melanomem“. Klinický výzkum rakoviny. 18 (24): 6758–70. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-1177. PMC  3525747. PMID  23032743.
  21. ^ Ellebaek E, Iversen TZ, Junker N, Donia M, Engell-Noerregaard L, Met Ö, Hölmich LR, Andersen RS, Hadrup SR, Andersen MH, thor Straten P, Svane IM (srpen 2012). „Adoptivní buněčná terapie s autologními nádory infiltrujícími lymfocyty a nízkou dávkou interleukinu-2 u pacientů s metastatickým melanomem“. Journal of Translational Medicine. 10: 169. doi:10.1186/1479-5876-10-169. PMC  3514199. PMID  22909342.
  22. ^ Donia M, Hansen M, Sendrup SL, Iversen TZ, Ellebæk E, Andersen MH, Straten P, Svane IM (únor 2013). „Metody ke zlepšení adoptivní terapie T-buňkami pro melanom: IFN-γ zvyšuje protinádorové reakce buněčných produktů pro infuzi“. The Journal of Investigative Dermatology. 133 (2): 545–52. doi:10.1038 / jid.2012.336. PMID  23014345.
  23. ^ Gattinoni L, Finkelstein SE, Klebanoff CA, Antony PA, Palmer DC, Spiess PJ, Hwang LN, Yu Z, Wrzesinski C, Heimann DM, Surh CD, Rosenberg SA, Restifo NP (říjen 2005). „Odstranění propadů homeostatických cytokinů lymfodeplecí zvyšuje účinnost adoptivně přenesených nádorově specifických CD8 + T buněk“. The Journal of Experimental Medicine. 202 (7): 907–12. doi:10.1084 / jem.20050732. PMC  1397916. PMID  16203864.
  24. ^ Dudley ME, Rosenberg SA (září 2003). „Adoptivní terapie buněčnými přenosy pro léčbu pacientů s rakovinou“. Recenze přírody. Rakovina. 3 (9): 666–75. doi:10.1038 / nrc1167. PMC  2305722. PMID  12951585.
  25. ^ Dudley ME, Yang JC, Sherry R, ​​Hughes MS, Royal R, Kammula U, Robbins PF, Huang J, Citrin DE, Leitman SF, Wunderlich J, Restifo NP, Thomasian A, Downey SG, Smith FO, Klapper J, Morton K , Laurencot C, White DE, Rosenberg SA (listopad 2008). „Adoptivní buněčná terapie u pacientů s metastatickým melanomem: hodnocení přípravných režimů intenzivní myeloablativní chemoradiace“. Journal of Clinical Oncology. 26 (32): 5233–9. doi:10.1200 / JCO.2008.16.5449. PMC  2652090. PMID  18809613.
  26. ^ Pilon-Thomas S, Kuhn L, Ellwanger S, Janssen W, Royster E, Marzban S, Kudchadkar R, Zager J, Gibney G, Sondak VK, Weber J, Mulé JJ, Sarnaik AA (říjen 2012). „Účinnost adoptivního buněčného přenosu lymfocytů infiltrujících nádor po indukci lymfopenie u metastatického melanomu“. Journal of Immunotherapy. 35 (8): 615–20. doi:10.1097 / CJI.0b013e31826e8f5f. PMC  4467830. PMID  22996367.
  27. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01174121 pro „Studii fáze II využívající krátkodobě kultivované autologní lymfocyty infiltrující nádory infiltrující CD8 + po režimu snižování počtu lymfocytů u rakoviny metastatického zažívacího traktu“ na ClinicalTrials.gov
  28. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01585428 pro „Studii fáze II lymfodeplikace následovanou autologními lymfocyty infiltrujícími nádory a vysokodávkovaným adesleukinem u rakoviny spojené s lidským papilomavirem“ na ClinicalTrials.gov
  29. ^ Iacopetta B, Grieu F, Amanuel B (prosinec 2010). „Mikrosatelitová nestabilita u kolorektálního karcinomu“ (PDF). Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 6 (4): 260–9. doi:10.1111 / j.1743-7563.2010.01335.x. PMID  21114775.
  30. ^ Spatz; et al. (2007). „Ochranný účinek rychlého nádoru infiltrujícího lymfocytární infiltrát do melanomu: Skupinová studie melanomu EORTC“. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (20. června Supplement), 2007: 8519.
  31. ^ Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pagès C, Tosolini M, Camus M, Berger A, Wind P, Zinzindohoué F, Bruneval P, Cugnenc PH, Trajanoski Z, Fridman WH, Pagès F (září 2006). "Typ, hustota a umístění imunitních buněk v lidských kolorektálních nádorech předpovídají klinický výsledek". Věda. 313 (5795): 1960–4. doi:10.1126 / science.1129139. PMID  17008531.
  32. ^ Mbofung RM, McKenzie JA, Malu S, Zhang M, Peng W, Liu C, Kuiatse I, Tieu T, Williams L, Devi S, Ashkin E, Xu C, Huang L, Zhang M, Talukder AH, Tripathi SC, Khong H , Satani N, Muller FL, Roszik J, Heffernan T, Allison JP, Lizee G, Hanash SM, Proia D, Amaria R, Davis RE, Hwu P (září 2017). „Inhibice HSP90 zvyšuje imunoterapii rakoviny zvýšením regulace genů pro reakci interferonu“. Příroda komunikace. 8 (1): 451. doi:10.1038 / s41467-017-00449-z. PMC  5587668. PMID  28878208.
  33. ^ McKenzie JA, Mbofung RM, Malu S, Zhang M, Ashkin E, Devi S, Williams L, Tieu T, Peng W, Pradeep S, Xu C, Zorro Manrique S, Liu C, Huang L, Chen Y, Forget MA, Haymaker C, Bernatchez C, Satani N, Muller F, Roszik J, Kalra A, Heffernan T, Sood A, Hu J, Amaria R, Davis RE, Hwu P (prosinec 2017). „Vliv inhibitorů topoizomerázy I na účinnost imunoterapie rakoviny založenou na T-buňkách“. Journal of the National Cancer Institute. 110 (7): 777–786. doi:10.1093 / jnci / djx257. PMC  6037061. PMID  29267866.

externí odkazy