TERF2 - TERF2

TERF2
Protein TERF2 PDB 1h6p.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTERF2, TRBF2, TRF2, telomerický repetiční vazebný faktor 2
Externí IDOMIM: 602027 MGI: 1195972 HomoloGene: 4133 Genové karty: TERF2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomic location for TERF2
Genomic location for TERF2
Kapela16q22.1Start69,355,567 bp[1]
Konec69,408,571 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TERF2 203611 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7014

21750

Ensembl

ENSG00000132604

ENSMUSG00000031921

UniProt

Q15554

O35144

RefSeq (mRNA)

NM_005652

NM_001083118
NM_001286200
NM_009353

RefSeq (protein)

NP_005643

Místo (UCSC)Chr 16: 69,36 - 69,41 MbChr 8: 107,07 - 107,1 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Telomerní faktor opakující se vazby 2 je protein který je přítomen na telomery skrze buněčný cyklus. Je také známý jako TERF2, TRF2 a TRBF2 a je u lidí kódován TERF2 gen.[5] Je to součást přístřešek komplex nukleoproteinů a druhý negativní regulátor délky telomer, hrající klíčovou roli v ochranné aktivitě telomer. Poprvé to bylo oznámeno v roce 1997 v laboratoři Titia de Lange,[6] kde Sekvence DNA podobné, ale ne identické TERF1 byl objeven s ohledem na Myb-doména. De Lange izoloval novou proteinovou sekvenci obsahující Myb a nazval ji TERF2.

Struktura a domény

TERF2 má podobnou strukturu jako TERF1. Oba proteiny nesou a C-konec Myb motiv a velké související s TERF1 dimerizace domény poblíž jejich N-konec.[6] Oba proteiny však existují výhradně jako homodimery a neheterodimerizovat se navzájem, jak dokazuje analýza koimunoprecipitačního testu.[6] TERF2 má také základní N-konec, odlišný od TERF1 kyselé N-konec a bylo zjištěno, že je mnohem více konzervovaný, což naznačuje, že tyto dva proteiny mají odlišné funkce.[7]

K dispozici jsou 4 doména kategorie na proteinu TERF2, které mu umožňují vázat se na oba ostatní proteiny v přístřešek proteinový komplex a na specifické typy DNA.

Doména TERF Homology

Doména TERF homologie (TRFH; InterPro: IPR013867 ) je oblast, která pomáhá podporovat homodimerizaci TERF2 sama se sebou. To má za následek vznik a kvartérní struktura což je charakteristické pro tento protein. Tato doména TRFH také umožňuje TERF2 vázat se a působit jako dok pro mnoho dalších typů proteinů. Apollo nukleáza, faktor přístřeší shelterin, používá doménu TRFH jako dok. Nábor Apolla pomocí TERF2 umožňuje telomerické konce tvořené Syntéza DNA ke zpracování. Tímto způsobem se mohou konce telomer vyhnout Aktivace ATM kinázy vytvořením terminální struktury.[8] SLX4, což je důležité v Oprava DNA tím, že jedná jako lešení pro strukturně specifické nukleázy pro opravu DNA se také váže na doménu TRFH TERF2.[9] Doména TRFH je zodpovědná za další vazebné události, včetně RTEL1, a proteinů, které obsahují místo TBD.

Myb doména

The Myb doména (InterPro: IPR017930 ) jedná vazbou na dvouvláknová telomerní DNA. Název této oblasti pochází od a virový protein zvané Myb odvozené z virus ptačí myeloblastózy. Konkrétně sekvence, na kterou tato Myb doména cílí na DNA, je (GGTTAG / CCAATC) n.

Základní a pantové domény

Dvě další domény také pracují na vázání a ovlivňování aktivity proteinů spojených s proteinem TERF2. Oba jsou jedinečné pro TERF2. Základní doména leží na N-terminálu a má dvě hlavní funkce: prevenci excize t smyčky pomocí XRCC3 a inhibice SLX4. Konečná doména TERF2 se nazývá pantová doména (InterPro: IPR031902 ). Tato doména obsahuje motiv pro vazbu proteinu shelterinu TIN2, který působí jako stabilizující protein, spojující jednotky, které jsou připojeny k dvouvláknové a jednovláknové DNA.[10] Tato doména je také odpovědná za vazbu na RAP1 a pomáhá inhibovat nábor RNF168 v telomerách.

Funkce

Tento protein je přítomen v telomerách v metafáze z buněčný cyklus, je druhým negativním regulátorem délky telomer a hraje klíčovou roli v ochranné aktivitě telomer. I když má podobnou aktivitu vázání telomer a organizaci domény, TERF2 se liší od TERF1 v tom, že jeho N konec je spíše bazický než kyselý.[7]

Formace T-Loop

Specifické domény na proteinové sekvenci TERF2 a jejich funkce.[11]

Telomerické konce jsou strukturně podobné dvouvláknovým zlomům na chromozóm. Aby se zabránilo stroje na opravu buněčné DNA z mylné identifikace telomer jako chromozomových zlomů se vytvoří t-smyčky, ve kterých 3 'TTAGGG převis telomerových smyček zpět do DNA duplexu. TERF2 podporuje tvorbu t-smyčky přednostně vazbou na telomerický dvouvláknový duplex DNA obsahující 3 'TTAGGG jednořetězcový přesah. Pokud není 3 'převis TTAGGG přítomen, TERF2 se neváže. Jakmile je vázán, migruje na křižovatku t smyčky, kde jednovláknový převis napadá dvouvláknovou oblast proti proudu. Ukázalo se, že žádný jiný protein shelterinu tento proces nepodporuje, ale interakce TERF2 s TERF2IP podporuje vyšší tvorbu t-smyčky in vitro.[12] Studie prokázaly, že delece TERF2 zabraňuje tvorbě t-smyčky, což vede k nadměrné ztrátě telomerické DNA a brzy buněčná smrt.[13]

Prevence ATM kinázy

TERF2 hraje ústřední roli v prevenci ATM kinázy Odpověď na poškození DNA. Váže telomerickou dsDNA a zabraňuje telomerám v aktivaci ATM kinázy. Tato interakce TERF2 s ATM se považuje za relevantní pro mechanismus, kterým TERF2 blokuje signalizaci ATM. Kvůli tomu oligomerní přírody, TERF2 potenciálně křížový odkaz ATM monomery a udržují kinázu v neaktivním dimerním stavu, čímž blokují zesílení signálu ATM v počátečním kroku jeho aktivace. Nicméně proto mutace v dimerizační doméně TERF2 destabilizuje protein, nebylo možné přímo otestovat příspěvek oligomerizace TERF2 na ATM represi. Odstranění TERF2 indukuje ATM apoptóza lokalizací aktivního, fosforylovaný forma ATM na nechráněné konce chromozomu. Jelikož se TERF2 specificky váže na telomery a zůstává tam, když je indukováno poškození DNA, je nepravděpodobné, že by interferoval s aktivací ATM kinázy na různých místech poškození DNA. TERF2 by proto mohl působit jako telomerový specifický inhibitor ATM kinázy.[14]

Efekty vyřazení TERF2

Podmíněné vymazání TERF2 v myších buňkách účinně odstraňuje komplex shelterinového nukleoproteinu. V důsledku odstranění tohoto komplexu je aktivováno několik nežádoucích drah odpovědi DNA na poškození, včetně signalizace ATM kinázy, signalizace ATR kinázy, nehomologní koncové spojení (NHEJ), alt-NHEJ, C-NHEJ, 5 'resekce a homologie řízená oprava (HDR).[15] Tyto opravné cesty (za přítomnosti P53 knockout a Cre ) často přispívají k fenotyp kde konce chromozomů jsou navzájem spojeny ve velmi dlouhém řetězci, který lze vizualizovat kombinací a DAPI skvrna a fluorescence in situ hybridizace (FISH).

Interakce

Klientské proteiny mají výrazný motiv YxLxP (kde „x“ může být jakákoli aminokyselina), které se vážou na TERF2.[16]

Je také známo, že TERF2 získává určité klientské proteiny, známé také jako vedlejší faktory. Tyto klientské proteiny jsou často přijímány do TERF2 pro konkrétní funkci v určitou dobu, často dočasně. Doména TRFH obsahuje zbytek F120, který je vazebným místem TERF2, kde získává klientské proteiny. Tyto klientské proteiny také obsahují vazebný motiv TRFH, který se skládá z konzervovaného 6-aminokyselina posloupnost následujícího vzorce: YXLXP, kde „x“ může být jakákoli aminokyselina substituovaná.[16] Výše uvedená nukleáza Apollo (jeden z mnoha klientských proteinů TERF2) také obsahuje formulační motiv; jeho specifická sekvence motivů je YLLTP.

TERF1 také demonstruje podobný mechanismus náboru klientských proteinů jako TERF2, kromě toho, že se liší u dvou konceptů: 1) TRFH z TERF1 obsahuje zbytek F142, 2) klientské proteiny specifické pro TERF1 obsahují sekvenci vazebného motivu TRFH FXLXP, kde je aminokyselina Y (tyrosin ) je nahrazen F (fenylalanin ).

Bylo také prokázáno, že TERF2 komunikovat s:

Relevance nemoci TERF2

Rakovina

Telomeráza je enzym, který pracuje na vytváření telomerních konců pro DNA a předpokládá se, že hraje důležitou roli při vývoji rakovina. Konkrétně je známo, že telomerická stabilita je běžným výskytem v rakovinných buňkách.[23] Spolu s telomerázou bylo také zjištěno, že komplex shelterinu a konkrétně TERF2 a TERF1 kontrolují délky telomer vytvářených těmito telomerázami. Shelterin pracuje na ochraně telomer před nevhodnou aktivací dráhy odpovědi na poškození DNA, jak je uvedeno výše v části o funkcích. Je známo, že TERF2 jako součást shelterinového komplexu blokuje signální dráhy ATM a zabraňuje fúzi koncových chromozomů. V rakovinných buňkách TERF2 fosforylace podle kináza regulovaná extracelulárním signálem (ERK1 /2 ) je řídícím faktorem v hlavních proonkogenních signálních drahách (RAS / RAF / MEK / ERK ), které ovlivňují telomerickou stabilitu.[23] Navíc, když byl TERF2 nefosforylován v buňky melanomu, došlo k buněčné reakci na poškození DNA, která zastavila růst a způsobila reverze nádoru.[23] Studie zjistily, že v nádorové buňky „Je pozorováno, že jsou hladiny TERF2 vysoké a k této zvýšené úrovni TERF2 přispívá onkogeneze různými způsoby.[24][25][26] Tato vysoká úroveň TERF2 snižuje schopnost náboru a aktivace přirozené zabijácké buňky v lidských nádorových buňkách.[24] Jedna studie používala a dominantní negativní forma z TERF2ΔBAC, k inhibici TERF2, a zjistili, že by mohl vyvolat reverzní maligní fenotyp v buňkách lidského melanomu.[25] Proto, nadměrný výraz z TERF2ΔBAC, což způsobilo blokování TERF2, vyvolalo apoptózu a snížilo se tumourigenicity v určitých buněčných liniích.[25] Dodatečně, upregulace TERF2 může být příčinou vzniku a udržování krátkých telomer.[26] Tyto krátké telomery se zvyšují chromozomální nestabilita, a zvýšit pravděpodobnost, že některé druhy rakoviny budou v těle postupovat, například s leukémie.[26] v tkáně žaludeční sliznice, exprese proteinů TERF2 byla významně vyšší než normální a tato nadměrná exprese TERF2 spolu s nadměrnou expresí TERF1, TIN2, TERT, a BRCA1 transpozice bílkovin, může způsobit snížení délky telomer, což dále přispívá k vícestupňové karcinogenezi rakovina žaludku.[27]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000132604 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031921 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Sakaguchi AY, Padalecki SS, Mattern V, Rodriguez A, Leach RJ, McGill JR, Chavez M, Giambernardi TA (květen 1998). "Chromozomální sublokalizace transkribovaného genu lidského telomerního vazebného faktoru 2 a srovnávací mapování na myši". Somat. Cell Mol. Genet. 24 (3): 157–63. doi:10.1023 / b: scam.0000007118.47691.d7. PMID  10226653. S2CID  26610531.
  6. ^ A b C Brokolice D, Smogorzewska A, Chong L, de Lange T (říjen 1997). „Lidské telomery obsahují dva odlišné proteiny související s Myb, TRF1 a TRF2.“ Genetika přírody. 17 (2): 231–5. doi:10.1038 / ng1097-231. PMID  9326950. S2CID  41204064.
  7. ^ A b „Entrezův gen: TERF2 telomerický opakující se vazebný faktor 2“.
  8. ^ Wu P, van Overbeek M, Rooney S, de Lange T (srpen 2010). „Apollo přispívá k údržbě převisu G a chrání špičkové telomery“. Molekulární buňka. 39 (4): 606–17. doi:10.1016 / j.molcel.2010.06.031. PMC  2929323. PMID  20619712.
  9. ^ Wilson JS, Tejera AM, Castor D, Toth R, Blasco MA, Rouse J (září 2013). „Role SLX4 závislé na lokalizaci a nezávislé na regulaci telomer“. Zprávy buněk. 4 (5): 853–60. doi:10.1016 / j.celrep.2013.07.033. PMC  3969258. PMID  23994477.
  10. ^ Palm W, de Lange T (04.11.2008). "Jak shelterin chrání savčí telomery". Výroční přehled genetiky. 42 (1): 301–34. doi:10.1146 / annurev.genet.41.110306.130350. PMID  18680434.
  11. ^ Arnoult N, Karlseder J (listopad 2015). „Složité interakce mezi odpovědí na poškození DNA a savčími telomery“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 22 (11): 859–66. doi:10.1038 / nsmb.3092. PMC  4739752. PMID  26581520.
  12. ^ Arat NÖ, Griffith JD (prosinec 2012). „Lidský Rap1 interaguje přímo s telomerickou DNA a reguluje lokalizaci TRF2 na telomerě“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (50): 41583–94. doi:10.1074 / jbc.M112.415984. PMC  3516710. PMID  23086976.
  13. ^ Stansel RM, de Lange T, Griffith JD (říjen 2001). „Sestavení T-smyčky in vitro zahrnuje navázání TRF2 v blízkosti 3 'telomerického převisu“. Časopis EMBO. 20 (19): 5532–40. doi:10.1093 / emboj / 20.19.5532. PMC  125642. PMID  11574485.
  14. ^ Karlseder J, Hoke K, Mirzoeva OK, Bakkenist C, Kastan MB, Petrini JH, de Lange T (srpen 2004). „Telomerní protein TRF2 váže ATM kinázu a může inhibovat reakci poškození DNA závislou na ATM“. PLOS Biology. 2 (8): E240. doi:10.1371 / journal.pbio.0020240. PMC  509302. PMID  15314656.
  15. ^ Sfeir A, de Lange T (květen 2012). „Odstranění přístřešku odhaluje problém s ochranou endometru“. Věda. 336 (6081): 593–7. Bibcode:2012Sci ... 336..593S. doi:10.1126 / science.1218498. PMC  3477646. PMID  22556254.
  16. ^ A b Chen Y, Yang Y, van Overbeek M, Donigian JR, Baciu P, de Lange T, Lei M (únor 2008). "Sdílený dokovací motiv v TRF1 a TRF2 používaný pro diferenciální nábor telomerních proteinů". Věda. 319 (5866): 1092–6. Bibcode:2008Sci ... 319.1092C. doi:10.1126 / science.1151804. PMID  18202258. S2CID  54523266.
  17. ^ Song K, Jung D, Jung Y, Lee SG, Lee I (září 2000). "Interakce lidského Ku70 s TRF2". FEBS Dopisy. 481 (1): 81–5. doi:10.1016 / s0014-5793 (00) 01958-x. PMID  10984620. S2CID  22753893.
  18. ^ A b C d Zhu XD, Küster B, Mann M, Petrini JH, de Lange T (červenec 2000). "Spojení RAD50 / MRE11 / NBS1 s TRF2 a lidskými telomery regulované buněčným cyklem". Genetika přírody. 25 (3): 347–52. doi:10.1038/77139. PMID  10888888.
  19. ^ A b O'Connor MS, Safari A, Liu D, Qin J, Songyang Z (červenec 2004). "Komplex lidského proteinu Rap1 a modulace délky telomer". The Journal of Biological Chemistry. 279 (27): 28585–91. doi:10,1074 / jbc.M312913200. PMID  15100233.
  20. ^ Zhang P, Casaday-Potts R, Precht P, Jiang H, Liu Y, Pazin MJ, Mattson MP (září 2011). "Netelomerní sestřihová varianta faktoru 2 pro opakování vazebných telomerů udržuje neuronální vlastnosti sekvestrací represorového prvku 1-umlčující transkripční faktor". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (39): 16434–9. doi:10.1073 / pnas.1106906108. PMC  3182730. PMID  21903926.
  21. ^ Li B, Oestreich S, de Lange T (květen 2000). "Identifikace lidského Rap1: důsledky pro vývoj telomer". Buňka. 101 (5): 471–83. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80858-2. PMID  10850490. S2CID  7956545.
  22. ^ Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP, Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA (říjen 2002). „Telomere-binding protein TRF2 se váže na a stimuluje helikázy Wernerova a Bloomova syndromu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (43): 41110–9. doi:10,1074 / jbc.M205396200. PMID  12181313.
  23. ^ A b C Picco V, Coste I, Giraud-Panis MJ, Renno T, Gilson E, Pagès G (červenec 2016). "Regulace telomerního faktoru TRF2 závislá na dráze ERK1 / 2 / MAPK". Cílový cíl. 7 (29): 46615–46627. doi:10.18632 / oncotarget.10316. PMC  5216822. PMID  27366950.
  24. ^ A b Biroccio A, Cherfils-Vicini J, Augereau A, Pinte S, Bauwens S, Ye J, Simonet T, Horard B, Jamet K, Cervera L, Mendez-Bermudez A, Poncet D, Grataroli R, de Rodenbeeke CT, Salvati E, Rizzo A, Zizza P, Ricoul M, Cognet C, Kuilman T, Duret H, Lépinasse F, Marvel J, Verhoeyen E, Cosset FL, Peeper D, Smyth MJ, Londoño-Vallejo A, Sabatier L, Picco V, stránky G, Scoazec JY, Stoppacciaro A, Leonetti C, Vivier E, Gilson E (červenec 2013). „TRF2 inhibuje buněčnou vnější dráhu, kterou přirozené zabíječské buňky vylučují rakovinné buňky“. Přírodní buněčná biologie. 15 (7): 818–28. doi:10.1038 / ncb2774. PMID  23792691. S2CID  205287459.
  25. ^ A b C Biroccio A, Rizzo A, Elli R, Koering CE, Belleville A, Benassi B, Leonetti C, Stevens MF, D'Incalci M, Zupi G, Gilson E (srpen 2006). „Inhibice TRF2 spouští apoptózu a snižuje tumorogenitu lidských buněk melanomu“. European Journal of Cancer. 42 (12): 1881–8. doi:10.1016 / j.ejca.2006.03.010. PMID  16750909.
  26. ^ A b C Bellon M, Datta A, Brown M, Pouliquen JF, Couppie P, Kazanji M, Nicot C (listopad 2006). "Zvýšená exprese faktorů regulujících délku telomer TRF1, TRF2 a TIN2 u pacientů s leukémií dospělých T-buněk". International Journal of Cancer. 119 (9): 2090–7. doi:10.1002 / ijc.22026. PMID  16786598. S2CID  37883075.
  27. ^ Hu H, Zhang Y, Zou M, Yang S, Liang XQ (září 2010). „Exprese proteinů TRF1, TRF2, TIN2, TERT, KU70 a BRCA1 je spojena se zkrácením telomer a může přispět k vícestupňové karcinogenezi rakoviny žaludku.“ Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 136 (9): 1407–14. doi:10.1007 / s00432-010-0795-x. PMID  20127252. S2CID  19253770.

Další čtení

externí odkazy

  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro lidský telomerní faktor opakující se vazbu 2 (TERF2)