Teorie kmenových buněk stárnutí - Stem cell theory of aging - Wikipedia

The teorie kmenových buněk stárnutí předpokládá, že proces stárnutí je výsledkem neschopnosti různých typů kmenové buňky pokračovat v doplňování papírové kapesníky z organismus s funkční diferencované buňky schopné udržovat tkáň (nebo orgán původní funkce. Akumulace poškození a chyb v genetickém materiálu je pro systémy bez ohledu na věk vždy problémem. Počet kmenových buněk u mladých lidí je mnohem vyšší než u starších lidí, a tak vytváří lepší a efektivnější mechanismus náhrady u mladých lidí na rozdíl od starých. Jinými slovy, stárnutí není otázkou nárůstu poškození, ale otázkou jeho nenahrazení kvůli sníženému počtu kmenových buněk. Počet kmenových buněk klesá a mají tendenci ztrácet schopnost diferenciace potomci nebo lymfoidní linie a myeloidní linie.

Udržování dynamické rovnováhy fondů kmenových buněk vyžaduje několik podmínek. Vyvažování proliferace a klid spolu s naváděním (Vidět výklenek ) a samoobnovení hematopoetické kmenové buňky upřednostňují prvky údržby fondu kmenových buněk při diferenciaci, mobilizace a stárnutí jsou škodlivé prvky. Tyto škodlivé účinky nakonec způsobí apoptóza.

Existuje také několik problémů, pokud jde o terapeutické využití kmenových buněk a jejich schopnosti doplňovat orgány a tkáně. Za prvé, různé buňky mohou mít různou délku života, i když pocházejí ze stejných kmenových buněk (Vidět T-buňky a erytrocyty ), což znamená, že stárnutí může nastat odlišně v buňkách, které mají delší životnost, na rozdíl od buněk s kratší délkou života. Také neustálé úsilí o nahrazení somatických buněk může způsobit vyčerpání kmenových buněk.[1]

Výzkum

Někteří zastánci této teorie byli Norman E. Sharpless, Ronald A. DePinho, Huber Warner, Alessandro Testori [2] a další. Warner k tomuto závěru dospěl po analýze lidského případu Hutchinsonova Gilfordova syndromu a myš modely zrychlené stárnutí.

Kmenové buňky se promění v určité buňky, jak je tělo potřebuje. Kmenové buňky se dělí více než ne kmenové buňky, takže tendence k hromadění poškození je větší. I když mají ochranné mechanismy, stále stárnou a ztrácejí funkci. Matthew R. Wallenfang, Renuka Nayak a Stephen DiNardo to ukázali ve své studii. Podle jejich zjištění je možné sledovat mužské GSC označené lacZ gen v Drosophila model indukcí rekombinace s tepelným šokem a pozorujte pokles počtu GSC se stárnutím. Aby bylo možné označit GSC genem lacZ, používá se ke kombinování všudypřítomně aktivní rekombinace zprostředkovaná rekombináza (Flp) tubulin promotér následuje místo FRT (cíl flip rekombinázy) s lacZ ORF bez promotoru (otevřený čtecí rámec ), kterému předchází web FRT. Tepelný šok se používá k indukci exprese markerového genu Flp rekombinázy v aktivních dělících se buňkách v důsledku rekombinace. V důsledku toho jsou všechny klony buněk odvozené od GSC označeny funkčním lacZ genem. Sledováním označených buněk dokázali ukázat, že GSC stárnou.[3]

Další studie na myším modelu ukazuje, že kmenové buňky stárnou a jejich stárnutí může vést k srdečnímu selhání. Zjištění studie tomu nasvědčují cukrovka vede k předčasnému myocyt stárnutí a smrt a společně vedou k rozvoji kardiomyopatie kvůli snížené svalové hmotě.[4]

Nedávná práce naznačila, že ačkoli kmenové buňky dospělých tkání mohou být klíčovým typem buněk v procesu stárnutí, mohou přispívat snížením jejich diferenciačních rychlostí, nikoli vyčerpáním. Podle tohoto modelu, když se kmenové buňky dělí, ale nerozlišují se, produkují přebytek dceřiných kmenových buněk. Tento fenotyp bude vybrán na úrovni buněk, pokud je způsoben dědičnými epigenetickými změnami nebo genetickými mutacemi, a má potenciál přemoci homeostatickou regulaci počtu buněk, když je v pozdějším životě snížena selekce organismu.[5]

Behrens a kol.[6] přezkoumali důkazy o tom, že akumulace poškození DNA závislá na věku jak v kmenových buňkách, tak v buňkách, které tvoří mikroprostředí kmenových buněk, je alespoň částečně zodpovědná za dysfunkci kmenových buněk se stárnutím.

Stárnutí hematopoetických kmenových buněk

Hematopoetické kmenové buňky (HSC) regenerují krevní systém po celý život a udržují homeostázu [7]. Přerušení řetězců DNA se během stárnutí hromadí v dlouhodobých HSC.[8][9] Tato akumulace je spojena se širokým útlumem opravných a reakčních drah DNA, který závisí na klidovém stavu HSC.[9] DNA ligáza 4 (Lig4) má velmi specifickou roli při opravě dvouvláknových zlomů nehomologní spojování konců (NHEJ). Nedostatek Lig4 u myši způsobuje postupnou ztrátu HSC během stárnutí.[10] Tato zjištění naznačují, že NHEJ je klíčovým determinantem schopnosti HSC udržovat se v průběhu času.[10]

Stárnutí kmenových buněk vlasového folikulu

Klíčovým aspektem vypadávání vlasů s věkem je stárnutí vlasů vlasový kořínek.[11] Obnovu vlasových folikulů obvykle udržují kmenové buňky spojené s každým folikulem. Zdá se, že stárnutí vlasového folikulu je vyvoláno trvalou buněčnou odpovědí na poškození DNA, které se hromadí při obnově kmenových buněk během stárnutí.[12] Tato reakce na poškození zahrnuje proteolýza typu XVII kolagen neutrofily elastáza v reakci na poškození DNA ve kmenových buňkách vlasového folikulu. Proteolýza kolagenu vede k eliminaci poškozených buněk a poté k terminální miniaturizaci vlasových folikulů.

Důkazy proti teorii

Nemoci jako Alzheimerova choroba choroba, konečné selhání ledvin a srdeční choroby jsou způsobeny různými mechanismy, které nesouvisejí s kmenovými buňkami. Také některá onemocnění související s hematopoetickým systémem, jako např aplastická anémie a dokončit kostní dřeň selhání, nejsou zvláště závislé na věku. Aplastická anémie je často nepříznivým účinkem některých léků [13] ale jako takový to opravdu nelze považovat za důkaz proti teorii stárnutí kmenových buněk. Buněčnost kostní dřeně s věkem klesá a lze ji obvykle vypočítat podle vzorce 100-věk, což se zdá být v souladu s teorií stárnutí kmenových buněk [14]. Studie psů publikovaná Zauchou J. M., Yu C. a Mathioudakisem G., et al. také ukazuje důkazy proti teorii kmenových buněk. Experimentální srovnání vlastností štěpu mladé a staré kostní dřeně na modelu savce, psa, neprokázalo žádné snížení funkce kmenových buněk s věkem.[15]

Další teorie stárnutí

Proces stárnutí lze vysvětlit různými teoriemi. Tyto jsou evoluční teorie, molekulární teorie, systémové teorie a buněčné teorie. The evoluční teorie stárnutí byl poprvé navržen koncem čtyřicátých let a lze jej stručně vysvětlit akumulace mutací (vývoj stárnutí ), jednorázové soma a antagonistická hypotéza pleiotropie. The molekulární teorie stárnutí zahrnuje jevy jako genová regulace (genová exprese ), omezení kodonů, chyba katastrofa, somatická mutace (akumulace poškození genetického materiálu) a dysdiferenciace (Teorie poškození DNA stárnutí ). The systémové teorie zahrnují imunologický přístup ke stárnutí, životní úroveň a změny v neuroendokrinních kontrolních mechanismech. (Vidět homeostáza ). Buněčná teorie stárnutí lze kategorizovat jako telomer teorie, teorie volných radikálů (teorie radikálů stárnutí ) a apoptóza. Teorie kmenových buněk stárnutí je také subkategorií buněčných teorií.

Poznámky pod čarou

  1. ^ Smith J., A., Daniel R. „Kmenové buňky a stárnutí: problém s kuřetem nebo vejcem?“. Stárnutí a nemoci. 2012 červen, sv. 3, číslo 3; 260–268.
  2. ^ Mayo Clin Proc. 2018 listopad; 93 (11): 1684-1685
  3. ^ Wallenfang MR, Nayak R, DiNardo S (2006). "Dynamika populace zárodečných kmenových buněk mužského pohlaví během stárnutí Drosophila melanogaster". Stárnoucí buňka. 5 (4): 297–304. doi:10.1111 / j.1474-9726.2006.00221.x. PMID  16800845.
  4. ^ Rota M, LeCapitaine N, Hosoda T, Boni A, De Angelis A, Padin-Iruegas M, Esposito G, Vitale S, Urbanek K, Casarsa C, Giorgio M, Luscher T, Pelicci P, Anversa P, Leri A, Kajstura J (2006). „Diabetes podporuje stárnutí srdečních kmenových buněk a srdeční selhání, kterým je zabráněno odstraněním genu p66shc“. Circ. Res. 99: 42–52. doi:10.1161 / 01.RES.0000231289.63468.08.
  5. ^ Bodmer F, Crouch DJ (2020). „Somatická selekce špatně diferenciačních variant klonů kmenových buněk může být klíčem k lidskému stárnutí“. Journal of Theoretical Biology. 489. doi:10.1016 / j.jtbi.2020.110153.
  6. ^ Behrens A, van Deursen JM, Rudolph KL, Schumacher B (2014). „Dopad poškození genomu a stárnutí na funkci kmenových buněk“. Nat. Cell Biol. 16 (3): 201–7. doi:10.1038 / ncb2928. PMC  4214082. PMID  24576896.
  7. ^ Mahla RS (2016). "Aplikace kmenových buněk v regenerativní medicíně a threpeutice nemocí". International Journal of Cell Biology. 2016 (7): 19. doi:10.1155/2016/6940283. PMC  4969512. PMID  27516776.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
  8. ^ Rossi DJ, Bryder D, Seita J, Nussenzweig A, Hoeijmakers J, Weissman IL (2007). „Nedostatky v opravách poškození DNA omezují s věkem funkci hematopoetických kmenových buněk.“ Příroda. 447 (7145): 725–9. Bibcode:2007 Natur.447..725R. doi:10.1038 / nature05862. PMID  17554309.
  9. ^ A b Beerman I, Seita J, Inlay MA, Weissman IL, Rossi DJ (2014). „Klidové hematopoetické kmenové buňky akumulují poškození DNA během stárnutí, které je napraveno po vstupu do buněčného cyklu“. Buňková kmenová buňka. 15 (1): 37–50. doi:10.1016 / j.stem.2014.04.016. PMC  4082747. PMID  24813857.
  10. ^ A b Nijnik A, Woodbine L, Marchetti C, Dawson S, Lambe T, Liu C, Rodrigues NP, Crockford TL, Cabuy E, Vindigni A, Enver T, Bell JI, Slijepcevic P, Goodnow CC, Jeggo PA, Cornall RJ (2007) . „Oprava DNA je pro hematopoetické kmenové buňky během stárnutí omezující“. Příroda. 447 (7145): 686–90. Bibcode:2007Natur.447..686N. doi:10.1038 / nature05875. PMID  17554302.
  11. ^ Lei M, Chuong CM (2016). "KMENOVÉ BUNKY. Stárnutí, alopecie a kmenové buňky". Věda. 351 (6273): 559–60. Bibcode:2016Sci ... 351..559L. doi:10.1126 / science.aaf1635. PMID  26912687.
  12. ^ Matsumura H, Mohri Y, Binh NT, Morinaga H, Fukuda M, Ito M, Kurata S, Hoeijmakers J, Nishimura EK (2016). „Stárnutí vlasových folikulů je řízeno transepidermální eliminací kmenových buněk prostřednictvím proteolýzy COL17A1“. Věda. 351 (6273): aad4395. doi:10.1126 / science.aad4395. PMID  26912707.
  13. ^ https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/aplastic-anemia
  14. ^ http://www.bloodjournal.org/content/112/11/sci-1?sso-checked=true
  15. ^ Liang Y, Zant G (2008). „Stárnutí kmenových buněk, latexin a dlouhověkost“. Experimentální výzkum buněk. 314 (9): 1962–1972. doi:10.1016 / j.yexcr.2008.01.032. PMC  2471873. PMID  18374916.

Reference

externí odkazy