Regulace transkripce u rakoviny - Regulation of transcription in cancer

Obecně platí, že při progresi k rakovině jsou stovky genů umlčeny nebo aktivovány. Ačkoli k umlčení některých genů u rakoviny dochází mutací, velká část umlčení karcinogenního genu je výsledkem změněné methylace DNA (viz Methylace DNA u rakoviny ). Methylace DNA způsobující umlčení u rakoviny se obvykle vyskytuje u mnoha CpG stránky v CpG ostrovy které jsou přítomny v promotéři genů kódujících proteiny.

Změněné výrazy mikroRNA také umlčet nebo aktivovat mnoho genů v progresi k rakovině (viz mikroRNA u rakoviny ). Ke změně exprese mikroRNA dochází hyper / hypo-methylací CpG stránky v CpG ostrovy v promotorech kontrolujících transkripci mikroRNA.

Ztlumení genů pro opravu DNA prostřednictvím methylace ostrovů CpG v jejich promotorech se jeví jako obzvláště důležité při progresi k rakovině (viz methylace DNA opravných genů u rakoviny ).

Ostrovy CpG v organizátorech

U lidí asi 70% promotéři nachází se poblíž transkripce počáteční místo genu (proximální promotory) obsahují a CpG ostrov.[1][2] Ostrovy CpG jsou obvykle dlouhé 200 až 2 000 párů bází, mají C: G základní pár > 50% a mají regiony DNA kde cytosin nukleotid následuje a guanin nukleotid a k tomu často dochází u lineárního sekvence z základny podél jeho 5 '→ 3' směr.[3][4]

Geny mohou mít také vzdálené promotory (distální promotory) a tyto často obsahují také ostrovy CpG. Příkladem je promotor genu pro opravu DNA ERCC1, kde se promotor obsahující ostrov CpG nachází asi 5 400 nukleotidů před kódující oblastí ERCC1 gen.[5] Ostrovy CpG se také často vyskytují u promotérů pro funkční nekódující RNA jako mikroRNA.[6]

Ztlumení transkripce v důsledku methylace ostrovů CpG

U lidí Methylace DNA se vyskytuje v 5 'poloze pyrimidin kruh cytosinových zbytků uvnitř CpG stránky tvořit 5-methylcytosiny. Přítomnost více methylovaných CpG míst na CpG ostrovech promotorů způsobuje stabilní inhibici (umlčování) genů.[7] Ztlumení transkripce genu může být zahájeno jinými mechanismy, ale toto je často následováno methylací CpG míst v promotorovém CpG ostrově, což způsobí stabilní umlčení genu.[7]

Ztlumení / aktivace transkripce u rakoviny

Další informace: Methylace DNA u rakoviny

U rakoviny, ztráta exprese genů dochází asi 10krát častěji umlčováním transkripce (způsobeným hypermethylací promotoru ostrovů CpG) než mutacemi. Jak Vogelstein a kol. zdůraznit, u kolorektálního karcinomu je obvykle asi 3 až 6 Řidič mutace a 33 až 66 stopař nebo mutace cestujících.[8] Naproti tomu v nádorech tlustého střeva ve srovnání s přilehlou normálně se objevující sliznicí tlustého střeva existuje asi 600 až 800 silně methylovaných ostrovů CpG v promotorech genů v nádorech, zatímco tyto ostrovy CpG nejsou methylovány v sousední sliznici.[9][10][11]

Použitím obohacení genové sady analýza, 569 z 938 genové sady byly hypermethylovány a 369 bylo hypomethylováno u rakoviny. Hypomethylace ostrovů CpG v promotorech vede ke zvýšené transkripci postižených genů nebo genových sad.[11]

Jedna studie[12] uvedeno 147 specifických genů s hypermethylovanými promotory asociovanými s rakovinou tlustého střeva a 27 s hypomethylovanými promotory, spolu s frekvencí, s jakou byly tyto hyper / hypo-methylace nalezeny u rakoviny tlustého střeva. Alespoň 10 z těchto genů mělo hypermethylované promotory u téměř 100% rakoviny tlustého střeva. Rovněž uvedli 11 mikroRNA jejichž promotory byly hypermethylovány u rakoviny tlustého střeva při frekvencích mezi 50% a 100% rakoviny. MicroRNA (miRNA) jsou malé endogenní RNA, které se párují se sekvencemi v messengerové RNA řídit post-transkripční represi. V průměru každá mikroRNA potlačuje nebo inhibuje transkripční expresi několika stovek cílových genů. MikroRNA s hypermethylovanými promotory tedy mohou umožňovat zvýšenou transkripci stovek až tisíců genů u rakoviny.[13]

Inhibice transkripce a aktivace jadernými mikroRNA

Již více než 20 let mikroRNA je známo, že působí v cytoplazmě a degradují transkripční expresi specifického cílového genu messengerové RNA (vidět historie mikroRNA ). Nedávno však Gagnon a kol.[14] ukázaly, že až 75% mikroRNA může být dopraveno zpět do jádra buněk. Ukázalo se, že některé jaderné mikroRNA zprostředkovávají aktivaci transkripčního genu nebo inhibici transkripčního genu.[15]

Geny pro opravu DNA s hyper / hypo-methylovanými promotory u rakoviny

Geny pro opravu DNA jsou často potlačovány u rakoviny kvůli hypermethylaci CpG ostrovů v jejich promotorech. v spinocelulární karcinomy hlavy a krku alespoň 15 genů pro opravu DNA má často hypermethylované promotory; tyto geny jsou XRCC1, MLH3, PMS1, RAD51B, XRCC3, RAD54B, BRCA1, SHFM1, GEN1, FANCE, FAAP20, SPRTN, SETMAR, HUS1, a PER1.[16] Asi sedmnáct typů rakoviny má často nedostatek v jednom nebo více genech pro opravu DNA v důsledku hypermethylace jejich promotorů.[17] Jak je shrnuto v jednom přehledovém článku, hypermethylace promotoru genu pro opravu DNA MGMT vyskytuje se u 93% nádorů močového měchýře, 88% nádorů žaludku, 74% nádorů štítné žlázy, 40% - 90% nádorů tlustého střeva a 50% nádorů mozku.[Citace je zapotřebí ] Hypermethylace promotoru LIG4 se vyskytuje u 82% kolorektálních nádorů. Tento přehledový článek také naznačuje hypermethylaci promotoru NEIL1 se vyskytuje v 62% rakoviny hlavy a krku a ve 42% nemalobuněčné rakoviny plic; hypermetylace promotoru bankomat se vyskytuje u 47% nemalobuněčné rakoviny plic; hypermethylace promotoru MLH1 vyskytuje se u 48% spinocelulárních karcinomů; a hypermethylace promotoru FANCB se vyskytuje u 46% rakoviny hlavy a krku.[Citace je zapotřebí ]

Na druhou stranu, promotory dvou genů, PARP1 a FEN1 byly hypomethylovány a tyto geny byly nadměrně exprimovány u mnoha druhů rakoviny. PARP1 a FEN1 jsou esenciální geny v dráze opravy chybné a mutagenní DNA mikrohomologie zprostředkované spojování konců. Pokud je tato cesta nadměrně exprimována, nadměrné mutace, které způsobuje, mohou vést k rakovině. PARP1 je nadměrně exprimován v leukémiích aktivovaných tyrosinkinázou,[18] u neuroblastomu,[19] u testikulárních a jiných nádorů zárodečných buněk,[20] a v Ewingově sarkomu,[21] FEN1 je nadměrně exprimován u většiny rakovin prsu,[22] prostata,[23] žaludek,[24][25] neuroblastomy,[26] pankreatické,[27] a plíce.[28]

Zdá se, že poškození DNA je primární základní příčinou rakoviny.[29][30] Pokud je přesná oprava DNA nedostatečná, poškození DNA má tendenci se hromadit. Takové nadměrné poškození DNA se může zvýšit mutační chyby během replikace DNA kvůli náchylnosti k chybám syntéza překladů. Může se také zvýšit nadměrné poškození DNA epigenetický změny v důsledku chyb během opravy DNA. Takové mutace a epigenetické změny mohou vzniknout rakovina (vidět maligní novotvary ). CpG ostrovní hyper / hypo-methylace v promotorech genů pro opravu DNA je tedy pravděpodobně ústřední pro progresi rakoviny.[31][32]

Viz také

Reference

  1. ^ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). „Analýza genomu CpG dinukleotidů v lidském genomu rozlišuje dvě odlišné třídy promotorů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (5): 1412–1417. Bibcode:2006PNAS..103.1412S. doi:10.1073 / pnas.0510310103. PMC  1345710. PMID  16432200.
  2. ^ Deaton AM, Bird A (2011). „Ostrovy CpG a regulace transkripce“. Genes Dev. 25 (10): 1010–1022. doi:10.1101 / gad.2037511. PMC  3093116. PMID  21576262.
  3. ^ Okugawa Y, Grady WM, Goel A (2015). „Epigenetické změny u rakoviny tlustého střeva a konečníku: vznikající biomarkery“. Gastroenterologie. 149 (5): 1204–1225.e12. doi:10.1053 / j.gastro.2015.07.011. PMC  4589488. PMID  26216839.
  4. ^ Gardiner-Garden M, Frommer M (1987). "Ostrovy CpG v genomech obratlovců". J. Mol. Biol. 196 (2): 261–282. doi:10.1016/0022-2836(87)90689-9. PMID  3656447.
  5. ^ Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). "Role hypermethylace promotoru ERCC1 v rezistenci na léčivo k cisplatině v lidských gliomech". Int. J. Cancer. 126 (8): 1944–1954. doi:10.1002 / ijc.24772. PMID  19626585. S2CID  3423262.
  6. ^ Kaur S, Lotsari-Salomaa JE, Seppänen-Kaijansinkko R, Peltomäki P (2016). "Methylace MicroRNA u rakoviny tlustého střeva a konečníku". Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 937: 109–122. doi:10.1007/978-3-319-42059-2_6. ISBN  978-3-319-42057-8. PMID  27573897.
  7. ^ A b Bird A (2002). „Methylační vzorce DNA a epigenetická paměť“. Genes Dev. 16 (1): 6–21. doi:10,1101 / gad.947102. PMID  11782440.
  8. ^ Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). „Krajiny genomu rakoviny“. Věda. 339 (6127): 1546–1558. Bibcode:2013Sci ... 339.1546V. doi:10.1126 / science.1235122. PMC  3749880. PMID  23539594.
  9. ^ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). „Sirotčí CpG ostrovy identifikují řadu konzervovaných promotorů v genomu savců“. PLOS Genet. 6 (9): e1001134. doi:10.1371 / journal.pgen.1001134. PMC  2944787. PMID  20885785.
  10. ^ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). „Objev a validace hypermethylovaných markerů pro rakovinu tlustého střeva“. Dis. markery. 2016: 2192853. doi:10.1155/2016/2192853. PMC  4963574. PMID  27493446.
  11. ^ A b Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (2013). „Methylační analýza celého genomu benigních a maligních kolorektálních nádorů“. J. Pathol. 229 (5): 697–704. doi:10,1002 / cesta. 4132. PMC  3619233. PMID  23096130.
  12. ^ Schnekenburger M, Diederich M (2012). „Epigenetika nabízí nové obzory prevence kolorektálního karcinomu“. Curr kolorektální karcinom rep. 8 (1): 66–81. doi:10.1007 / s11888-011-0116-z. PMC  3277709. PMID  22389639.
  13. ^ Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). „Většina savčích mRNA je konzervovaným cílem mikroRNA“. Genome Res. 19 (1): 92–105. doi:10.1101 / gr.082701.108. PMC  2612969. PMID  18955434.
  14. ^ Gagnon KT, Li L, Chu Y, Janowski BA, Corey DR (2014). „Faktory RNAi jsou přítomné a aktivní v jádrech lidských buněk“. Cell Rep. 6 (1): 211–221. doi:10.1016 / j.celrep.2013.12.013. PMC  3916906. PMID  24388755.
  15. ^ Catalanotto C, Cogoni C, Zardo G (2016). „MicroRNA při kontrole genové exprese: přehled jaderných funkcí“. Int J Mol Sci. 17 (10): 1712. doi:10,3390 / ijms17101712. PMC  5085744. PMID  27754357.
  16. ^ Rieke DT, Ochsenreither S, Klinghammer K, Seiwert TY, Klauschen F, Tinhofer I, Keilholz U (2016). „Methylace RAD51B, XRCC3 a dalších homologních rekombinačních genů je spojena s expresí imunitních kontrolních bodů a se zánětlivým podpisem u karcinomu dlaždicových buněk hlavy a krku, plic a děložního čípku.“. Cílový cíl. 7 (46): 75379–75393. doi:10.18632 / oncotarget.12211. PMC  5342748. PMID  27683114.
  17. ^ Jin B, Robertson KD (2013). „DNA methyltransferázy, opravy poškození DNA a rakovina“. Adv. Exp. Med. Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 754: 3–29. doi:10.1007/978-1-4419-9967-2_1. ISBN  978-1-4419-9966-5. PMC  3707278. PMID  22956494.
  18. ^ Muvarak N, Kelley S, Robert C, Baer MR, Perrotti D, Gambacorti-Passerini C, Civin C, Scheibner K, Rassool FV (2015). „c-MYC generuje chyby oprav prostřednictvím zvýšené transkripce alternativních faktorů NHEJ, LIG3 a PARP1 v leukemiích aktivovaných tyrosinkinázou“. Mol. Cancer Res. 13 (4): 699–712. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-14-0422. PMC  4398615. PMID  25828893.
  19. ^ Newman EA, Lu F, Bashllari D, Wang L, Opipari AW, Castle VP (2015). „Alternativní komponenty dráhy NHEJ jsou terapeutickými cíli u vysoce rizikového neuroblastomu“. Mol. Cancer Res. 13 (3): 470–482. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-14-0337. PMID  25563294.
  20. ^ Mego M, Černá Z, Světlovská D, Macak D, Machalekova K, Miškovská V, Chovanec M, Usakova V, Obertová J, Babal P, Mardiak J (2013). "Exprese PARP v nádorech zárodečných buněk". J. Clin. Pathol. 66 (7): 607–612. doi:10.1136 / jclinpath-2012-201088. PMID  23486608. S2CID  535704.
  21. ^ Newman RE, Soldatenkov VA, Dritschilo A, Notario V (2002). „Změny obratu poly (ADP-ribóza) polymerázy nepřispívají k nadměrné expresi PARP v Ewingových sarkomových buňkách“. Oncol. Rep. 9 (3): 529–532. doi:10,3892 / nebo 9.3.529. PMID  11956622.
  22. ^ Singh P, Yang M, Dai H, Yu D, Huang Q, Tan W, Kernstine KH, Lin D, Shen B (2008). „Nadměrná exprese a hypomethylace genu klapkové endonukleázy 1 v rakovině prsu a jiných rakovinách“. Mol. Cancer Res. 6 (11): 1710–1717. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0269 (neaktivní 9. 11. 2020). PMC  2948671. PMID  19010819.CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  23. ^ Lam JS, Seligson DB, Yu H, Li A, Eeva M, Pantuck AJ, Zeng G, Horvath S, Belldegrun AS (2006). „Klapková endonukleáza 1 je u rakoviny prostaty nadměrně exprimována a je spojena s vysokým Gleasonovým skóre.“ BJU Int. 98 (2): 445–451. doi:10.1111 / j.1464-410X.2006.06224.x. PMID  16879693. S2CID  22165252.
  24. ^ Kim JM, Sohn HY, Yoon SY, Oh JH, Yang JO, Kim JH, Song KS, Rho SM, Yoo HS, Yoo HS, Kim YS, Kim JG, Kim NS (2005). "Identifikace genů souvisejících s rakovinou žaludku pomocí cDNA microarray obsahující nové exprimované sekvenční značky exprimované v buňkách rakoviny žaludku". Clin. Cancer Res. 11 (2 Pt 1): 473–482. PMID  15701830.
  25. ^ Wang K, Xie C, Chen D (2014). „Klapková endonukleáza 1 je slibným kandidátským biomarkerem u rakoviny žaludku a podílí se na buněčné proliferaci a apoptóze.“. Int. J. Mol. Med. 33 (5): 1268–1274. doi:10.3892 / ijmm.2014.1682. PMID  24590400.
  26. ^ Krause A, Combaret V, Iacono I, Lacroix B, Compagnon C, Bergeron C, Valsesia-Wittmann S, Leissner P, Mougin B, Puisieux A (2005). "Analýza genové exprese v neuroblastomech detekovaná hromadným screeningem v celém genomu" (PDF). Cancer Lett. 225 (1): 111–120. doi:10.1016 / j.canlet.2004.10.035. PMID  15922863.
  27. ^ Iacobuzio-Donahue CA, Maitra A, Olsen M, Lowe AW, van Heek NT, Rosty C, Walter K, Sato N, Parker A, Ashfaq R, Jaffee E, Ryu B, Jones J, Eshleman JR, Yeo CJ, Cameron JL Kern SE, Hruban RH, Brown PO, Goggins M (2003). „Zkoumání globálních vzorců genové exprese v adenokarcinomu pankreatu pomocí mikropolí cDNA“. Dopoledne. J. Pathol. 162 (4): 1151–1162. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63911-9. PMC  1851213. PMID  12651607.
  28. ^ Nikolova T, Christmann M, Kaina B (2009). „FEN1 je nadměrně exprimován v nádorech varlat, plic a mozku“. Anticancer Res. 29 (7): 2453–2459. PMID  19596913.
  29. ^ Kastan MB (2008). „Odpovědi na poškození DNA: mechanismy a role v lidských onemocněních: přednáška G.H.A. Clowes Memorial Award 2007“. Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–524. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0020. PMID  18403632.
  30. ^ Bernstein, C; Prasad, AR; Nfonsam, V; Bernstein, H. (2013). „Kapitola 16: Poškození DNA, oprava DNA a rakovina“. V Chen, Clark (ed.). Nové směry výzkumu v oblasti opravy DNA. Rijeka. p. 413. ISBN  978-953-51-1114-6.
  31. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). „Dvouřetězcové zlomy mohou iniciovat umlčení genů a na SIRT1 závislý nástup methylace DNA v exogenním promotorovém CpG ostrově“. Genetika PLOS. 4 (8): e1000155. doi:10.1371 / journal.pgen.1000155. PMC  2491723. PMID  18704159.
  32. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T a kol. (Červenec 2007). „Poškození DNA, oprava zaměřená na homologii a methylace DNA“. Genetika PLOS. 3 (7): e110. doi:10.1371 / journal.pgen.0030110. PMC  1913100. PMID  17616978.