Neurexin - Neurexin
Rodina neurexinů | |
---|---|
Identifikátory | |
Symbol | NRXN1_fam |
InterPro | IPR037440 |
Membranome | 15 |
neurexin 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() 3D pásový diagram alfa-neurexinu 1 | |||||||
Identifikátory | |||||||
Symbol | NRXN1 | ||||||
Gen NCBI | 9378 | ||||||
HGNC | 8008 | ||||||
OMIM | 600565 | ||||||
RefSeq | NM_001135659.1 | ||||||
UniProt | Q9ULB1 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 2 p16.3 | ||||||
|
neurexin 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | NRXN2 | ||||||
Gen NCBI | 9379 | ||||||
HGNC | 8009 | ||||||
OMIM | 600566 | ||||||
RefSeq | NM_015080 | ||||||
UniProt | P58401 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 2 q13.1 | ||||||
|
neurexin 3 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Symbol | NRXN3 | ||||||
Gen NCBI | 9369 | ||||||
HGNC | 8010 | ||||||
OMIM | 600567 | ||||||
RefSeq | NM_001105250 | ||||||
UniProt | Q9HDB5 | ||||||
Další údaje | |||||||
Místo | Chr. 14 q31 | ||||||
|
neurexin | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Organismus | |||||||
Symbol | Nrx-IV | ||||||
Entrez | 39387 | ||||||
RefSeq (mRNA) | NM_168491.3 | ||||||
RefSeq (Prot) | NP_524034.2 | ||||||
UniProt | Q94887 | ||||||
Další údaje | |||||||
Chromozóm | 3L: 12,14 - 12,15 Mb | ||||||
|
neurexin | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||
Organismus | |||||||
Symbol | Nrxn1 | ||||||
Entrez | 18189 | ||||||
RefSeq (mRNA) | NM_177284.2 | ||||||
RefSeq (Prot) | NP_064648.3 | ||||||
UniProt | Q9CS84 | ||||||
Další údaje | |||||||
Chromozóm | 17: 90,03 - 91,09 Mb | ||||||
|
Neurexiny (NRXN) jsou presynaptická rodina buněčná adheze proteiny, které mají roli při spojování neurony na synapse.[1] Jsou umístěny většinou na presynaptické membráně a obsahují jednu transmembránový doména. Mimořádná doména interaguje s proteiny v synaptické štěrbině neuroligin, zatímco intracelulární cytoplazmatická část interaguje s proteiny spojenými s exocytózou.[2] Neurexin a neuroligin si „potřásají rukama“, což má za následek spojení mezi těmito dvěma neurony a produkci synapsí.[3] Neurexiny zprostředkovávají signalizaci napříč synapse a ovlivňují vlastnosti neuronových sítí specifičností synapse. Neurexiny byly objeveny jako receptory pro α-latrotoxin, toxin specifický pro obratlovce v černá vdova pavouk jed, který se váže na presynaptické receptory a indukuje masivní uvolňování neurotransmiterů.[4] U lidí jsou zahrnuty změny v genech kódujících neurexiny autismus a další kognitivní onemocnění, jako je Tourettův syndrom a schizofrenie.[4]
Struktura
U savců je neurexin kódován třemi různými geny (NRXN1, NRXN2, a NRXN3 ) každý ovládaný dvěma různými promotéři, upstream alfa (α) a downstream beta (β), což vede k alfa-neurexiny 1-3 (a-neurexiny 1-3) a beta-neurexiny 1-3 (p-neurexiny 1-3).[5] Kromě toho existují alternativní sestřihy na 5 místech v a-neurexinu a 2 v β-neurexinu; je možné více než 2000 variant sestřihu, což naznačuje jeho roli při určování specificity synapse.[6]
Kódované proteiny jsou strukturně podobné laminin, štěrbina, a úšklebek, další proteiny zapojené do axonové vedení a synaptogeneze.[6] a-Neurexiny a p-neurexiny mají identické intracelulární domény, ale odlišné extracelulární domény. Extracelulární doména α-neurexinu se skládá ze tří neurexinových repeticí, které každá obsahuje LNS (laminin, neurexin, globulin vázající pohlavní hormony) - EGF (epidermální růstový faktor) - domény LNS. N1α se váže na různé ligandy včetně neuroliginy a GABA receptory,[2] i když neurony všech typů receptorů exprimují neurexiny. β-Neurexiny jsou kratší verze α-neurexinů, které obsahují pouze jednu doménu LNS.[7] β-Neurexiny (lokalizované presynapticky) působí jako receptory neuroliginu (lokalizovány postsynapticky). Dále bylo zjištěno, že β-neurexin hraje roli v angiogeneze.[8]
The C konec krátké intracelulární sekce obou typů neurexinů se váže na synaptotagmin a do PDZ (postsynaptická hustota (PSD) -95 / velké disky / zona-oklúze-1) domény SUD a Máta. Tyto interakce tvoří spojení mezi intracelulárními synaptické vezikuly a fúzní proteiny.[9] Neurexiny tedy hrají důležitou roli při sestavování presynaptického a postsynaptického aparátu.
Trans-synapse, extracelulární LNS domény mají funkční oblast, hyper-variabilní povrch, tvořený smyčkami nesoucími 3 sestřihové inzerty.[2] Tato oblast obklopuje koordinovaný Ca.2+ iont a je místem vazby neuroliginu,[9] což má za následek neurexin-neuroligin Ca2+-závislý komplex na křižovatce chemických synapsí.[10]
Výraz a funkce
Neurexiny jsou rozptýleny distribuovány v neuronech a koncentrují se na presynaptických zakončeních, jak neurony dozrávají. Mezi neurexinem a neuroliginem existuje transsynaptický dialog, což znamená, že neuroligin může indukovat expresi neurexinu a naopak.[11] Tato obousměrná spoušť pomáhá při tvorbě synapsí a je klíčovou složkou pro modifikaci neuronové sítě. Nadměrná exprese některého z těchto proteinů způsobuje zvýšení míst vytvářejících synapse, což poskytuje důkaz, že neurexin hraje v synaptogenezi funkční roli.[7] Naopak blokování interakcí β-neurexinu snižuje počet excitačních a inhibičních synapsí. Není jasné, jak přesně neurexin podporuje tvorbu synapsí. Jednou z možností je, že aktin je polymerován na koncovém konci β-neurexinu, který zachycuje a stabilizuje akumulující synaptické vezikuly. Tvoří se cyklus dopředného krmení, kdy malé shluky β-neurexinů přijímají více β-neurexinů a lešenárských proteinů za vzniku velkého synaptického adhezivního kontaktu.[7]
Vazba neurexin-neuroligin

Různé kombinace neurexinu a neuroliginu a alternativní sestřih genů neuroliginu a neurexinu kontrolují vazbu mezi neuroliginy a neurexiny, což zvyšuje synaptickou specificitu.[7] Samotné neurexiny jsou schopné přijímat neuroliginy v postsynaptických buňkách na dendritický povrch, což vede ke shlukovaným neurotransmiterovým receptorům a dalším postsynaptickým proteinům a mechanizmům. Jejich neuroliginové partneři mohou navozováním neurexinů indukovat presynaptické terminály. Tvorba synapsí může být proto spuštěna v obou směrech těmito proteiny.[9] Neuroliginy a neurexiny mohou také regulovat tvorbu glutamatergických (excitačních) synapsí a GABAergních (inhibičních) kontaktů pomocí neuroliginového spojení. Regulace těchto kontaktů naznačuje, že vazba neurexinu a neuroliginu může vyvážit synaptický vstup,[6] nebo udržovat optimální poměr excitačních a inhibičních kontaktů.
Další spolupracující partneři
Neurexiny se vážou nejen na neuroligin. Dalšími vazebnými partnery neurexinu jsou dystroglykan a neuroexofiliny.[9] Dystroglykan je Ca2+-dependant a váže se přednostně na a-neurexiny na LNS doménách, které postrádají spojovací inzerty. U myší způsobuje delece dystroglykanu dlouhodobé zhoršení potenciace a vývojové abnormality podobné svalové dystrofii; základní synaptický přenos je však normální. Neuroexofiliny jsou Ca2+-nezávislý a váže se výlučně na α-neurexiny ve druhé doméně LNS. Zvýšené reakce na vyděšení a zhoršená motorická koordinace myší s knockoutem neuroexofilinů naznačují, že neuroexofiliny mají v určitých obvodech funkční roli.[9] Význam vztahu mezi neurexinem a dystroglykanem nebo neuroexofiliny je stále nejasný.
Distribuce druhů
Členové rodiny neurexinů se vyskytují u všech zvířat, včetně bazálních metazoanů, jako jsou porifera (houby), cnidaria (medúzy) a ctenophora (česané želé). Porifera postrádá synapse, takže její role v těchto organismech je nejasná.
Homology α-neurexinu byly také nalezeny u několika druhů bezobratlých, včetně Drosophila, Caenorhabditis elegans, včel a Aplysia.[11] V Drosophila melanogaster jsou geny NRXN (pouze jeden α-neurexin) kritické při sestavování glutamátergních neuromuskulárních spojení, ale jsou mnohem jednodušší.[5] Jejich funkční role u hmyzu jsou pravděpodobně podobné rolím u obratlovců.[12]
Role v synaptickém zrání
Bylo zjištěno, že neurexin a neuroligin jsou aktivní při zrání synapsí a adaptaci synaptické síly. Studie u knockoutovaných myší ukazují, že transsynaptický vazebný tým nezvyšuje počet synaptických míst, ale spíše zvyšuje sílu existujících synapsí.[11] Delece neurexinových genů u myší významně narušila synaptickou funkci, ale nezměnila synaptickou strukturu. To je přičítáno narušení specifických napěťově řízených iontových kanálů. Zatímco neuroligin a neurexin nejsou vyžadovány pro synaptickou tvorbu, jsou nezbytnými složkami pro správnou funkci.[11]
Klinický význam a aplikace
Nedávné studie spojují mutace v genech kódujících neurexin a neuroligin se spektrem kognitivních poruch, jako je poruchy autistického spektra (ASD), schizofrenie, a mentální retardace.[4] Kognitivní nemoci zůstávají obtížně pochopitelné, protože jsou charakterizovány jemnými změnami v podskupině synapse v obvodu spíše než narušení všech systémů ve všech obvodech. V závislosti na obvodu mohou tyto jemné změny synapsí způsobovat různé neurologické příznaky, což vede ke klasifikaci různých onemocnění. Existují protiargumenty vztahu mezi kognitivními poruchami a těmito mutacemi, což vede k dalšímu zkoumání základních mechanismů produkujících tyto kognitivní poruchy.
Autismus
Autismus je neurodevelopmentální porucha charakterizované kvalitativními deficity v sociálním chování a komunikaci, často zahrnující omezené, opakující se vzorce chování.[13] Zahrnuje podmnožinu tří poruch: dětská dezintegrační porucha (CDD), Aspergerův syndrom (AS) a pervazivní vývojová porucha - není blíže specifikována (PDD-NOS). Malé procento pacientů s ASD má jediné mutace v genech kódujících adhezní molekuly neuroligin-neurexinových buněk. Neurexin je zásadní pro synaptickou funkci a konektivitu, jak je zdůrazněno v širokém spektru neurodevelopmentálních fenotypů u jedinců s delecemi neurexinu. To poskytuje silné důkazy o tom, že delece neurexinu vedou ke zvýšenému riziku ASD a indikují dysfunkci synapsí jako možné místo vzniku autismu.[14] Experimenty KO na myších s a-neurexinem II (Nrxn2α) Dr. Stevena Clapcote et al. Prokazují kauzální roli ztráty Nrxn2α při vzniku autistického chování u myší.[15]
Schizofrenie
Schizofrenie je oslabující neuropsychiatrické onemocnění s mnoha geny a expozicemi prostředí, které se na jeho vzniku podílejí.[16] Další výzkum naznačuje, že delece genu NRXN1 zvyšuje riziko schizofrenie.[17] Genomické duplikace a delece na mikroúrovni - známé jako varianty počtu kopií (CNV) - často jsou základem neurodevelopmentálních syndromů. Genomické skenování naznačuje, že jedinci se schizofrenií mají vzácné strukturní varianty, které odstranily nebo duplikovaly jeden nebo více genů.[16] Protože tyto studie naznačují pouze zvýšené riziko, je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění základních mechanismů vzniku kognitivních onemocnění.[18]
Mentální postižení a Tourettův syndrom
Podobně jako u schizofrenie studie ukázaly, že s tím souvisí také mentální postižení a Tourettův syndrom NRXN1 vypuštění.[4][16] Nedávná studie ukazuje, že geny 1-3 NRXN jsou nezbytné pro přežití a hrají mezi sebou klíčovou a překrývající se roli v neurovývoji. Tyto geny byly přímo narušeny u Tourettova syndromu nezávislými genomickými přesmyky.[19] Další studie naznačuje, že mutace NLGN4 mohou být spojeny se širokým spektrem neuropsychiatrických stavů a že nositelé mohou být ovlivněni mírnějšími příznaky.[20]
Viz také
Reference
- ^ Li X, Zhang J, Cao Z, Wu J, Shi Y (září 2006). "Struktura řešení domény GOPC PDZ a její interakce s C-koncovým motivem neuroliginu". Protein Sci. 15 (9): 2149–58. doi:10.1110 / ps.062087506. PMC 2242614. PMID 16882988.
- ^ A b C Chen F, Venugopal V, Murray B, Rudenko G (červen 2011). „Struktura neurexinu 1α odhaluje vlastnosti podporující roli synaptického organizátoru“. Struktura. 19 (6): 779–89. doi:10.1016 / j.str.2011.03.012. PMC 3134934. PMID 21620716.
- ^ Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (červen 2000). „Neuroligin exprimovaný v neuronálních buňkách spouští presynaptický vývoj v kontaktu s axony“. Buňka. 101 (6): 657–69. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80877-6. PMID 10892652. S2CID 16095623.
- ^ A b C d Südhof TC (říjen 2008). „Neuroliginy a neurexiny spojují synaptickou funkci s kognitivním onemocněním“. Příroda. 455 (7215): 903–11. Bibcode:2008 Natur.455..903S. doi:10.1038 / nature07456. PMC 2673233. PMID 18923512.
- ^ A b Baudouin S, Scheiffele P (květen 2010). „SnapShot: komplexy neuroligin-neurexin“. Buňka. 141 (5): 908–908.e1. doi:10.1016 / j.cell.2010.05.024. PMID 20510934.
- ^ A b C Binder MD (2009). Encyclopedia of Neuroscience: Neurexins. Springer Berlin Heidelberg. str. 2607. ISBN 978-3-540-29678-2.
- ^ A b C d Dean C, Dresbach T (leden 2006). "Neuroliginy a neurexiny: spojování buněčné adheze, tvorba synapsí a kognitivní funkce". Trendy Neurosci. 29 (1): 21–9. doi:10.1016 / j.tins.2005.11.003. PMID 16337696. S2CID 11664697.
- ^ Bottos A, Destro E, Rissone A, Graziano S, Cordara G, Assenzio B, Cera MR, Mascia L, Bussolino F, Arese M (prosinec 2009). „Synaptické proteiny neurexiny a neuroliginy jsou široce exprimovány v cévním systému a přispívají k jeho funkcím“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106 (49): 20782–7. Bibcode:2009PNAS..10620782B. doi:10.1073 / pnas.0809510106. PMC 2791601. PMID 19926856.
- ^ A b C d E Craig AM, Kang Y (únor 2007). „Neurexin-neuroliginová signalizace ve vývoji synapsí“. Curr. Opin. Neurobiol. 17 (1): 43–52. doi:10.1016 / j.conb.2007.01.011. PMC 2820508. PMID 17275284.
- ^ Reissner C, Klose M, Fairless R, Missler M (září 2008). „Mutační analýza komplexu neurexin / neuroligin odhaluje základní a regulační složky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (39): 15124–9. Bibcode:2008PNAS..10515124R. doi:10.1073 / pnas.0801639105. PMC 2551626. PMID 18812509.
- ^ A b C d Knight D, Xie W, Boulianne GL (prosinec 2011). „Neurexiny a neuroliginy: nejnovější poznatky z bezobratlých“. Mol. Neurobiol. 44 (3): 426–40. doi:10.1007 / s12035-011-8213-1. PMC 3229692. PMID 22037798.
- ^ Biswas S, Russell RJ, Jackson CJ, Vidovic M, Ganeshina O, Oakeshott JG, Claudianos C (2008). „Překlenutí synaptické mezery: neuroliginy a neurexin I v Apis mellifera“. PLOS ONE. 3 (10): e3542. Bibcode:2008PLoSO ... 3.3542B. doi:10.1371 / journal.pone.0003542. PMC 2570956. PMID 18974885.
- ^ Lord C, Cook EH, Leventhal BL, Amaral DG (listopad 2000). "Poruchy autistického spektra". Neuron. 28 (2): 355–63. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 00115-X. PMID 11144346. S2CID 7100507.
- ^ Pizzarelli R, Cherubini E (2011). „Změny GABAergické signalizace u poruch autistického spektra“. Neural Plast. 2011: 297153. doi:10.1155/2011/297153. PMC 3134996. PMID 21766041.
- ^ J Dachtler; J Glaspe (2014). „Odstranění α-neurexinu II má za následek autistické chování u myší“. Translační psychiatrie. 4 (11): e484. doi:10.1038 / tp.2014.123. PMC 4259993. PMID 25423136.
- ^ A b C Walsh T, McClellan JM, McCarthy SE, Addington AM, Pierce SB, Cooper GM, Nord AS, Kusenda M, Malhotra D, Bhandari A, Stray SM, Rippey CF, Roccanova P, Makarov V, Lakshmi B, Findling RL, Sikich L , Stromberg T, Merriman B, Gogtay N, Butler P, Eckstrand K, Noory L, Gochman P, Long R, Chen Z, Davis S, Baker C, Eichler EE, Meltzer PS, Nelson SF, Singleton AB, Lee MK, Rapoport JL, King MC, Sebat J (duben 2008). „Vzácné strukturní varianty narušují více genů v neurovývojových cestách u schizofrenie“. Věda. 320 (5875): 539–43. Bibcode:2008Sci ... 320..539W. doi:10.1126 / science.1155174. PMID 18369103. S2CID 14385126.
- ^ Kirov G, Rujescu D, Ingason A, Collier DA, O'Donovan MC, Owen MJ (září 2009). „Delece neurexinu 1 (NRXN1) u schizofrenie“. Schizophr Bull. 35 (5): 851–4. doi:10.1093 / schbul / sbp079. PMC 2728827. PMID 19675094.
- ^ Kirov G, Gumus D, Chen W, Norton N, Georgieva L, Sari M, O'Donovan MC, Erdogan F, Owen MJ, Ropers HH, Ullmann R (únor 2008). „Srovnávací hybridizace genomu naznačuje roli NRXN1 a APBA2 při schizofrenii“. Hučení. Mol. Genet. 17 (3): 458–65. doi:10,1093 / hmg / ddm323. PMID 17989066.
- ^ Boschero AC, Negreiros de Paiva CE (1977). "Transplantace Langerhansových ostrůvků u diabetických krys". Acta Physiol Lat Am. 27 (1): 1–6. PMID 356520.
- ^ Kuttig P (září 1970). "[Sociální služba pro paraplegiky a dětské paralytiky]". Dtsch Schwesternztg (v němčině). 23 (9): 450–2. PMID 5202006.