Metronomická terapie - Metronomic therapy

Metronomická terapie je nový typ chemoterapie ve kterém jsou protinádorová léčiva podávána v nižší dávce, než je maximální tolerovaná dávka, opakovaně po dlouhou dobu k léčbě rakoviny s méně vedlejšími účinky. Ukázalo se, že metronomická terapie ovlivňuje obojí mikroprostředí nádoru a nádorové buňky k dosažení jeho terapeutických účinků.[1] Metronomická terapie je také nákladově efektivní, protože se ve srovnání s konvenční chemoterapií používá nižší dávka.[2] Využití metronomické terapie bylo rozsáhle prozkoumáno a může být výhodné u vybrané skupiny pacientů.[3] Pro zobecnění metody je však zapotřebí více klinických studií.[4]


Srovnání s konvenční chemoterapií

Konvenční chemoterapie

U konvenční chemoterapie se k dosažení dávky podává dávka blízká maximální tolerované dávce cytotoxický účinky na nádorové buňky.[5] Nežádoucí účinky jsou však často významné, protože cytotoxické látky zabíjejí také rychle se dělící buňky, které se v těle běžně vyskytují, jako jsou buňky kostní dřeně a epitelové buňky z gastrointestinální trakt.[6] Přerušení léčby je tedy nutné, aby se umožnilo zotavení v těchto normálních tkáních.

Metronomická terapie

V metronomické terapii se často podává nižší dávka, která se obvykle pohybuje od jedné desetiny do jedné třetiny maximální tolerované dávky, aby se udržela nízká koncentrace léčiv v plazmě.[3] Obvykle se podává v orální formě, což je pro pacienty pohodlnější a má nižší cenu ve srovnání s intravenózní formou používanou v konvenční chemoterapii.[5] Při nízké koncentraci působí léky primárně na mikroprostředí nádoru, včetně nádorové endoteliální buňky a imunitní buňky. Při použití nižší dávky hrozí riziko závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie, je nižší.[3][7]

Srovnání charakteristik mezi konvenční a metronomickou terapií
Konvenční chemoterapieMetronomická terapie
DávkováníTéměř maximální tolerovaná dávkaMnohem nižší než maximální tolerovaná dávka
Interval dávkováníMéně frekventovanýČastější
Cesta podáníRůzné např. intravenózně, orálněÚstní
Mechanismy působeníCytotoxicitaRůzné např. antiangiogeneze, imunomodulace
Vedlejší efektyVýznamnějšíMéně závažné

Mechanismy působení

V preklinickém i klinickém prostředí bylo studováno více mechanismů účinku. Místo přímého zabíjení nádorových buněk potlačují léky v metronomické terapii růst nádoru hlavně inhibicí nádoru angiogeneze a modulovat imunitní odpověď proti nádorům.[1] Objevují se také důkazy o tom, že metronomická terapie může také působit na nádorové buňky indukcí klidu nádoru a stárnutí.[8]

Antiangiogeneze

Angiogeneze se vyskytuje u rakoviny.

Angiogeneze podporuje růst nádorů zajištěním dostatečného přísunu kyslíku a živin do rychle se množících nádorových buněk.[9] Metronomická terapie může inhibovat angiogenezi tumoru mnoha mechanismy. Selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptóza endoteliálních buněk nádoru, aniž by došlo k narušení endoteliálních buněk normálních krevních cév.[8] To je pravděpodobně zprostředkováno zvýšením výrazu trombospondin-1 (TSP-1), který inhibuje angiogenezi.[5] Dalším cílem metronomické terapie je cirkulující kostní dřeň endotelové progenitorové buňky (CEP), které se podílejí na nádorové angiogenezi. Bylo zjištěno, že metronomická terapie snižuje hladinu CEP.[1]

Imunomodulace

Regulační T buňky, cíl metronomické terapie, mohou potlačovat další imunitní buňky.

Vyvíjejí se nádorové buňky různými prostředky vyhnout se imunitnímu dohledu hostitele.[9] Počet CD4 + CD25 + FOXP3 + regulační T buňky Bylo zjištěno, že (Tregs) rostou u různých typů nádorů a potlačují jak specifické, tak vrozené imunitní odpovědi.[5] Metronomická terapie může selektivně inhibovat Tregs, a proto aktivovat CD8 + cytotoxické T buňky a CD4 + pomocné T buňky zodpovědný za imunitu specifickou pro nádor a také přirozené zabijácké buňky (NK buňky) zapojené do imunita.[10][11] Tato selektivní inhibice není pozorována u konvenční chemoterapie, což snižuje počet všech podmnožiny lymfocytů. Kromě toho některá chemoterapeutická činidla včetně cyklofosfamid, methotrexát, vinblastin, paclitaxel a etoposid může podporovat zrání a prezentující antigen schopnost dendritické buňky, které zase usnadňují T-buňkami zprostředkovanou imunitní reakci proti nádorům.[12]

Vyšetřovaná použití

Rakoviny u dospělých

Rakovina prsu

V rakovina prsu prostředí, několik léků, které se běžně používají při konvenční chemoterapii, jako je methotrexát, cyklofosfamid, vinorelbin a fluoropyrimidiny byly testovány buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými terapiemi včetně hormonální terapie, cílená terapie a vakcíny.[13]

Ačkoli existuje mnoho případů, že metronomická terapie nevytvořila synergii s jinými terapiemi, řada studií prokázala účinnost metronomické terapie při léčbě neřešitelného karcinomu prsu.[14] Nedávná studie prezentovaná na Americká asociace pro výzkum rakoviny Kongres (AACR) v roce 2017 oznámil účinek metronomických režimů.[15] Studie také podporuje další studie o nalezení vhodného režimu a jeho optimálního dávkování.

Rakovina prostaty

Zatímco rakovina prostaty je obvykle léčena chirurgickým zákrokem, metronomická terapie může být užitečná u kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC), což je stádium karcinomu prostaty, které již nereaguje na lékařské ošetření.[16] Ačkoli docetaxel Bylo v roce 2004 zjištěno, že lék používaný jako režim je účinný při léčbě CRPC,[17] užívání docetaxelu způsobilo závažné nežádoucí účinky, jako je neuropatie a únava.[18] To je nežádoucí, zvláště když je většina pacientů s rakovinou prostaty ve stáří. Reakce na novější léky, jako je enzalutamid a abirateron, je také variabilní.[1] Nedávné studie však zjistily, že metronomická chemoterapie s použitím cyklofosfamidu byla výhodnější s menšími vedlejšími účinky, protože léčba používá menší množství režimů, které způsobují závažné vedlejší účinky. Protože se ukázalo, že metronomická chemoterapie je účinnou alternativou, je třeba prozkoumat studie, které by nalezly nejpřínosnější kombinaci režimů s nejmenším počtem vedlejších účinků.[19]

Rakovina plic

Bylo zjištěno, že metronomická terapie je účinná při léčbě rakovina plic stejně, zejména u metastatických nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).[20] K léčbě rakoviny se používá celá řada léků. Vinorelbin je jedním z léků, které se používají k léčbě rakoviny. Ukázalo se, že použití vinorelbinu jako režimu je možné u velmi starších pacientů, kteří mají tendenci mít více komorbidity což je stav, kdy má pacient více než dvě nemoci najednou a vyžaduje více léků[20] ale účinek metronomické terapie se neomezuje pouze na staré pacienty. Etoposid může být také účinný u těchto křehkých pacientů. Přestože je těžké vyléčit metastatický nebo recidivující karcinom plic pomocí moderní lékařské technologie, je metronomická terapie proveditelná jako paliativní terapie snížením nádorové zátěže a zlepšením kvality života pacientů. Očekává se, že budoucím výzkumem budou experimentální účinky kombinací s vinorelbinem a jinými způsoby léčby.[21]

Rakovina vaječníků

Metronomická terapie byla zkoumána pro léčbu metastatických onemocnění rakovina vaječníků protože je méně nákladný a zlepšuje kvalitu života pacientů ve srovnání s konvenční terapií.[22] Může to být také užitečné u pacientů, kteří mají Platina rezistentní rakovina vaječníků.[1]

V letech 2012 až 2016 bylo šest pacientek s rakovinou vaječníků, které nemohly být léčeny konvenční terapií, léčeno metronomickou metodou cyklofosfamid.[23] Přestože klinické výsledky nezávisí pouze na metronomické terapii, ale také na předchozí léčbě, kterou podstoupili, léčba poskytla progresi rakoviny vaječníků a u jednoho případu byla téměř úplná klinická remise. Navzdory povzbudivým výsledkům není mnoho klinických studií využívajících metronomickou léčbu rakoviny vaječníků. Většina nálezů pochází z kazuistik a předklinických studií. Vzhledem k několika klinickým zkouškám a nedostatku informací o aplikacích je stále riskantní a diskutabilní nahradit konvenční terapii používanou při léčbě rakoviny vaječníků.[24]

Dětské rakoviny

Dětská rakovina byla výzvou kvůli nákladům na léčbu. Ve skutečnosti je míra vyléčení v zemích s vysokými příjmy 80% a v zemích s nízkými příjmy 10%.[25][26] Proto je snížení výdajů na dětskou rakovinu klíčem ke zlepšení kvality života na celém světě.[2] Metronomická terapie může být dobrým způsobem, jak snížit náklady na léčbu rakoviny. Pokud jde o použití metronomické terapie pro dětské rakoviny, bylo to velmi účinné, protože děti mají silnější imunitu a mají tendenci mít méně komorbidit ve srovnání se staršími pacienty s rakovinou.[27] I přes několik klinických studií některé studie stále zdůrazňovaly účinnost metronomické terapie i nákladovou efektivitu.[28][29]

Omezení

Použití metronomické terapie má stále omezené použití a vyžaduje další hodnocení. V současné době je většina klinických studií fáze I a II zkoušky.[28] Existuje pouze asi deset studií, které postoupily do fáze III.[4]

Heterogenita studií

Studie jsou heterogenní, pokud jde o výběr pacientů, chemoterapeutická činidla, dávkování a dávkovací interval.[3] Odpovídajícím způsobem jsou klinické výsledky proměnlivé. Několik recenzí poukázalo na to, že je třeba provést další studie k určení nejúčinnějších léků, dávkování a intervalu dávkování podle charakteristik nádoru a pacienta.[3][28][29]

Nedostatek slibných biomarkerů

Odlišný biomarkery pro sledování odpovědi pacientů na metronomickou terapii byly testovány, ale výsledky ukázaly, že biomarkery nekorelují dobře s reakcí na léčbu.[29] Bez správných biomarkerů je obtížné určit optimální metronomickou dávku pro pacienty.

Krevní biomarkery související s angiogenezí, jako je např VEGF, TSP-1, cirkulující endoteliální buňky (CEC) a CEP byly testovány. Bylo přezkoumáno, že většina studií neprokázala významnou korelaci mezi úrovní těchto biomarkerů a odpovědí na léčbu, pokud jde o klinické výsledky, jako je celkové přežití a přežití bez progrese.[30] To je pravděpodobně způsobeno složitou souhrou faktorů v angiogenezi.[30]

Kromě krevních biomarkerů volalo zobrazení dynamické MRI se zvýšeným kontrastem Rovněž byla použita (DCE-MRI). Posuzuje vaskularitu tumoru měřením průtoku krve, frakčního intravaskulárního objemu a dalších souvisejících parametrů. Jelikož však pro měření vybírá pouze jednu nebo dvě části nádoru, nemusí představovat celkovou vaskularitu a předpovídat odpověď.[31]

Vyšetřovány jsou také biomarkery související s imunomodulačními účinky metronomické terapie. Nejčastěji studovaným je Tregs. S pokrokem v technologiích lze studovat nejen počet Tregs, ale také další vlastnosti, jako je profil receptoru a fungování Tregs, což může v budoucnu pomoci při hledání vhodnějších biomarkerů.[31]

Dějiny

Pojem „metronomická terapie“ poprvé použil Douglas Hanahan v roce 2000.[32] Ve svém komentáři ke dvěma studiím na zvířatech testujícím účinky metronomického dávkování chemoterapeutik na růst nádoru naznačil, že metronomická terapie je potenciální novou modalitou chemoterapie s klinickou hodnotou.[32][33][34]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E Simsek C, Esin E, Yalcin S (2019-03-20). „Metronomická chemoterapie: Systematický přehled literatury a klinické zkušenosti“. Journal of Oncology. 2019: 5483791. doi:10.1155/2019/5483791. PMC  6446118. PMID  31015835.
  2. ^ A b Magrath I, Steliarova-Foucher E, Epelman S, Ribeiro RC, Harif M, Li CK a kol. (Březen 2013). „Dětská rakovina v zemích s nízkými a středními příjmy“. Lancet. Onkologie. 14 (3): e104-16. doi:10.1016 / S1470-2045 (13) 70008-1. PMID  23434340.
  3. ^ A b C d E Lien K, Georgsdottir S, Sivanathan L, Chan K, Emmenegger U (listopad 2013). „Metronomická chemoterapie s nízkými dávkami: systematická analýza literatury“. European Journal of Cancer. 49 (16): 3387–95. doi:10.1016 / j.ejca.2013.06.038. PMID  23880474.
  4. ^ A b „US National Library of Medicine ClinicalTrials.gov“.
  5. ^ A b C d Maiti R (červenec 2014). „Metronomická chemoterapie“. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 5 (3): 186–92. doi:10.4103 / 0976-500x.136098. PMC  4156829. PMID  25210398.
  6. ^ Priestman T (2012). Rakovinová chemoterapie v klinické praxi. Springer. ISBN  978-0-85729-727-3. OCLC  802047267.
  7. ^ Montagna E, Cancello G, Dellapasqua S, Munzone E, Colleoni M (září 2014). „Metronomická terapie a rakovina prsu: systematický přehled“. Recenze léčby rakoviny. 40 (8): 942–50. doi:10.1016 / j.ctrv.2014.06.002. PMID  24998489.
  8. ^ A b Pasquier E, Kavallaris M, André N (srpen 2010). „Metronomická chemoterapie: nové zdůvodnění nových směrů“. Recenze přírody. Klinická onkologie. 7 (8): 455–65. doi:10.1038 / nrclinonc.2010.82. PMID  20531380. S2CID  3349305.
  9. ^ A b Fior R (2019), „Rakovina - když buňky poruší pravidla a unesou svou vlastní planetu“, Molekulární a buněčná biologie rakoviny„Učební materiály v biologických vědách, Springer International Publishing, s. 1–20, doi:10.1007/978-3-030-11812-9_1, ISBN  978-3-030-11811-2
  10. ^ Scharovsky OG, Mainetti LE, Rozados VR (březen 2009). „Metronomická chemoterapie: změna paradigmatu, že více je lepší“. Aktuální onkologie. 16 (2): 7–15. doi:10,3747 / co.v16i2.420. PMC  2669231. PMID  19370174.
  11. ^ Kareva I, Waxman DJ, Lakka Klement G (březen 2015). „Metronomická chemoterapie: atraktivní alternativa k terapii maximální tolerovanou dávkou, která může aktivovat protinádorovou imunitu a minimalizovat terapeutickou rezistenci“. Dopisy o rakovině. 358 (2): 100–106. doi:10.1016 / j.canlet.2014.12.039. PMC  4666022. PMID  25541061.
  12. ^ Hao YB, Yi SY, Ruan J, Zhao L, Nan KJ (listopad 2014). „Nové poznatky o imunoregulaci vyvolané metronomickou chemoterapií“. Dopisy o rakovině. 354 (2): 220–6. doi:10.1016 / j.canlet.2014.08.028. PMID  25168479.
  13. ^ Foor F, Janssen KA, Magasanik B (prosinec 1975). "Regulace syntézy glutamin syntetázy pomocí adenylylované glutamin syntetázy". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 72 (12): 4844–8. Bibcode:1975PNAS ... 72,4844F. doi:10.1073 / pnas.72.12.4844. PMC  388828. PMID  1744.
  14. ^ Banys-Paluchowski M, Schütz F, Ruckhäberle E, Krawczyk N, Fehm T (květen 2016). „Metronomická chemoterapie pro metastazující rakovinu prsu - systematický přehled literatury“. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 76 (5): 525–534. doi:10.1055 / s-0042-105871. PMC  4873299. PMID  27239061.
  15. ^ Orecchioni S, Talarico G, Labanca V, Mancuso P, Bertolini F (01.07.2017). „Abstrakt 2620: Výběr správného chemoterapeutického partnera pro inhibitory kontrolního bodu: srovnání in vivo různých léků a dávek“. Výzkum rakoviny. 77 (13 dodatek): 2620. doi:10.1158 / 1538-7445.AM2017-2620. ISSN  0008-5472.
  16. ^ Damber JE, Aus G (květen 2008). "Rakovina prostaty". Lanceta. 371 (9625): 1710–21. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 60729-1. PMID  18486743. S2CID  25673260.
  17. ^ Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED (říjen 2004). „Docetaxel a estramustin ve srovnání s mitoxantronem a prednisonem pro pokročilý refrakterní karcinom prostaty“. The New England Journal of Medicine. 351 (15): 1513–20. doi:10.1056 / NEJMoa041318. PMID  15470214.
  18. ^ Manni R, Terzaghi M, Zambrelli E (únor 2007). "S30.C REM parasomnie a epilepsie". Sleep Medicine. 8: S35 – S36. doi:10.1016 / s1389-9457 (07) 70135-1. ISSN  1389-9457.
  19. ^ Shelley M, Harrison C, Coles B, Staffurth J, Wilt TJ, Mason MD (květen 2007). „Chemotherapie bij hormonoonrefractair prostaatcarcinoom“. Huisarts en Wetenschap. 50 (5): 361–362. doi:10.1007 / bf03085169. ISSN  0018-7070. S2CID  189770369.
  20. ^ A b Vora N, Reckamp KL (prosinec 2008). „Nemalobuněčný karcinom plic u starších osob: definování možností léčby“. Semináře z onkologie. 35 (6): 590–6. doi:10.1053 / j.seminoncol.2008.08.009. PMC  2701401. PMID  19027463.
  21. ^ Orecchioni S, Talarico G, Labanca V, Calleri A, Mancuso P, Bertolini F (květen 2018). „Účinky vinorelbinu, cyklofosfamidu a 5-FU na cirkulující a intratumorální prostředí imunitních buněk zlepšují účinnost anti-PD-L1 v preklinických modelech rakoviny prsu a lymfomu“. British Journal of Cancer. 118 (10): 1329–1336. doi:10.1038 / s41416-018-0076-z. PMC  5959935. PMID  29695766.
  22. ^ Perroud HA, Alasino CM, Rico MJ, Queralt F, Pezzotto SM, Rozados VR, Scharovsky OG (květen 2016). „Kvalita života pacientů s metastatickým karcinomem prsu léčených metronomickou chemoterapií“. Budoucí onkologie. 12 (10): 1233–42. doi:10.2217 / fon-2016-0075. PMC  4976839. PMID  26948919.
  23. ^ Perroud HA, Scharovsky OG, Rozados VR, Alasino CM (2017-02-28). „Klinická odpověď u pacientů s rakovinou vaječníků léčených metronomickou chemoterapií“. ecancermedicalscience. 11: 723. doi:10,3332 / ecancer.2017.723. PMC  5336390. PMID  28275392.
  24. ^ Samaritani R, Corrado G, Vizza E, Sbiroli C (duben 2007). "Metronomická" chemoterapie "cyklofosfamidem" pro paliativní léčbu mladé pacientky s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníků ". Rakovina BMC. 7 (1): 65. doi:10.1186/1471-2407-7-65. PMC  1863429. PMID  17433113.
  25. ^ Steliarova-Foucher E, Colombet M, Ries LA, Moreno F, Dolya A, Bray F a kol. (Červen 2017). „Mezinárodní výskyt dětské rakoviny, 2001–10: populační studie registru“. Lancet. Onkologie. 18 (6): 719–731. doi:10.1016 / S1470-2045 (17) 30186-9. PMC  5461370. PMID  28410997.
  26. ^ Allemani C, Weir HK, Carreira H, Harewood R, Spika D, Wang XS a kol. (Březen 2015). „Globální dohled nad přežitím rakoviny v letech 1995–2009: analýza individuálních údajů pro 25 676 887 pacientů z 279 populačních registrů v 67 zemích (CONCORD-2)“. Lanceta. 385 (9972): 977–1010. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 62038-9. PMC  4588097. PMID  25467588.
  27. ^ Andre N, Cointe S, Barlogis V, Arnaud L, Lacroix R, Pasquier E a kol. (Září 2015). „Udržovací chemoterapie u dětí se VŠECHNY má anti-endoteliální účinek asociovaný s metronomicky podobným trombospondinem-1“. Cílový cíl. 6 (26): 23008–14. doi:10,18632 / oncotarget.3984. PMC  4673217. PMID  26284583.
  28. ^ A b C Revon-Rivière G, Banavali S, Heississen L, Gomez Garcia W, Abdolkarimi B, Vaithilingum M a kol. (Červenec 2019). „Metronomická chemoterapie pro děti v zemích s nízkými a středními příjmy: Průzkum současných postupů a názorů dětských onkologů“. Journal of Global Oncology. 5 (5): 1–8. doi:10.1200 / JGO.18.00244. PMC  6613668. PMID  31260397.
  29. ^ A b C Lassaletta A, Scheinemann K, Zelcer SM, Hukin J, Wilson BA, Jabado N a kol. (Říjen 2016). „Fáze II týdně vinblastin pro děti dosud neléčené chemoterapií s progresivním nízkým stupněm gliomu: kanadská studie konsorcia mozkových nádorů u dětí“. Journal of Clinical Oncology. 34 (29): 3537–3543. doi:10.1200 / JCO.2016.68.1585. PMID  27573663.
  30. ^ A b Cramarossa G, Lee EK, Sivanathan L, Georgsdottir S, Lien K, Santos KD a kol. (Červenec 2014). „Systematická literární analýza korelačních studií ve studiích s nízkou dávkou metronomické chemoterapie“. Biomarkery v medicíně. 8 (6): 893–911. doi:10,2217 / bmm. 14,14. PMID  25224945.
  31. ^ A b Rajasekaran T, Ng QS, Tan DS, Lim WT, Ang MK, Toh CK a kol. (Březen 2017). „Metronomická chemoterapie: pohled na její základ a zdůvodnění“. Dopisy o rakovině. 388: 328–333. doi:10.1016 / j.canlet.2016.12.013. PMID  28003122.
  32. ^ A b Hanahan D, Bergers G, Bergsland E (duben 2000). „Méně je více, pravidelně: metronomické dávkování cytotoxických léků může cílit na angiogenezi tumoru u myší“. The Journal of Clinical Investigation. 105 (8): 1045–7. doi:10.1172 / jci9872. PMC  300842. PMID  10772648.
  33. ^ Klement G, Baruchel S, Rak J, Man S, Clark K, Hicklin DJ a kol. (Duben 2000). „Kontinuální léčba nízkými dávkami vinblastinu a protilátky proti receptoru VEGF-2 indukuje trvalou regresi nádoru bez zjevné toxicity“. The Journal of Clinical Investigation. Americká společnost pro klinické vyšetřování. 105 (8): R15-24. doi:10,1172 / JCI8829. OCLC  679853775. PMC  517491. PMID  10772661.
  34. ^ Browder T, Butterfield CE, Kräling BM, Shi B, Marshall B, O'Reilly MS, Folkman J (duben 2000). „Antiangiogenní rozvrhování chemoterapie zvyšuje účinnost proti experimentální rakovině rezistentní na léky“. Výzkum rakoviny. 60 (7): 1878–86. PMID  10766175.