Endotelová progenitorová buňka - Endothelial progenitor cell
Endotelová progenitorová buňka (nebo EPC) je termín, který byl aplikován na několik různých typů buněk, které hrají roli při regeneraci buněk endoteliální podšívka z cévy. Výrůstkové endotelové buňky jsou podtypem EPC zavázaným k tvorbě endotelových buněk.[1] Přes historii a kontroverze zůstává EPC ve všech svých formách slibným cílem regenerativní medicína výzkum.
Historie a diskuse
Vývojově vzniká endotel v těsném kontaktu s hematopoetický systém. Toto a existence hemogenní endotel, vedlo k víře a hledání dospělých hemangioblast - nebo angioblast -jako buňky; buňky, které by mohly vést k funkční vaskulatuře u dospělých.[2] Existence endotelových progenitorových buněk se předpokládá od poloviny dvacátého století, avšak jejich existence byla potvrzena až v 90. letech, kdy Asahara et al. zveřejnil objev prvního domnělého EPC.[3]
V poslední době se vyvinuly spory ohledně definice skutečných předků endotelu.[4] Ačkoli se zdá, že buňky odvozené z kostní dřeně se lokalizují do poškozených cév a podporují angiogenní přepínání, jiné studie naznačují, že tyto buňky nepřispívají přímo k funkčnímu endotelu, místo toho působí parakrinními metodami a poskytují podporu rezidentním endoteliálním buňkám.[5][6] Zatímco někteří další autoři proti nim protestovali a tvrdili, že se jedná o skutečné EPC,[7] mnoho vyšetřovatelů začalo místo těchto buněk označovat kolonie tvořící unit-Hill buňky (CFU-Hill) nebo cirkulující angiogenní buňky (CAC) (v závislosti na metodě izolace), zdůrazňujíce jejich úlohu jako hematopoetických myeloidní buňky podílející se na podpoře růstu nových cév.[8][9]
Molekulárně genetická analýza domnělých populací EPC k časnému růstu naznačuje, že skutečně existují monocyt podobné vzory exprese a podporují existenci samostatné populace progenitorů, pozdního růstu nebo buňky tvořící endoteliální kolonie (ECFC).[10] Kromě toho si buňky pro časný růst udržují další funkce monocytů, jako je vysoký Dil-Ac-LDL a Indický inkoust absorpce a nízká eNOS výraz. Rovněž se ukazuje, že tyto původní, časné výrůstky, CFU-Hill nebo CAC vyjadřují CD14, a lipopolysacharid receptor exprimovaný monocyty, ale ne endotelovými buňkami.[11]
Buňky tvořící endoteliální kolonie představují odlišnou populaci, u které bylo zjištěno, že má potenciál rozlišovat a podporovat opravy plavidel. ECFC jsou nyní známé jako tkáňové rezidentní progenitorové buňky u dospělých, které si zachovávají určitou vaskulogenní schopnost.[12]
Klasifikace
Metodou izolace a funkcí buněk byly popsány tři hlavní populace domnělých dospělých EPC. Chování buněk najdete v následující tabulce.[9][13]
Chování .. .. Populace | Jednotka tvořící kolonie - Hill | Cirkulující angiogenní buňka | Buňka tvořící endoteliální kolonii |
---|---|---|---|
Klonální proliferativní status | - | - | + |
Replační schopnost | - | - | + |
Tvorba zkumavek in vitro | +/- | +/- | + |
In vivo tvorba cév de novo | - | - | + |
Navádění na ischemická místa in vivo | + | + | + |
Parakrinní podpora angiogeneze | + | + | + |
EPC mají také variabilní fenotypové markery používané pro identifikaci. Bohužel neexistují žádné jedinečné markery pro endotelové progenitory, které by nebyly sdíleny s jinými endotelovými nebo hematopoetickými buňkami, což přispělo k historické polemice obklopující toto pole. Podrobný přehled aktuálních značek najdete v následující tabulce.[2][13]
Značka .. .. Populace | Jednotka tvořící kolonie - Hill | Cirkulující angiogenní buňka | Buňka tvořící endoteliální kolonii |
---|---|---|---|
CD34 výraz | +/- | +/- | +/- |
CD133 výraz | + | + | - |
CD45 výraz | +/- | +/- | - |
CD146 výraz | +/- | +/- | + |
VE-kadherin výraz | +/- | +/- | ++ |
CD115 výraz | + | + | - |
CD31 (PECAM) výraz | + | + | + |
CD14 výraz | + | + | - |
CD105 výraz | + | + | + |
CD117 (ckit) výraz | + | + | +/- |
VEGFR1 výraz | + | + | + |
VEGFR2 (KDR / Flk1) výraz | + | + | ++ |
TIE-2 výraz | + | + | + |
CXCR4 výraz | + | + | +/- |
von Willebrandův faktor výraz | +/- | +/- | + |
ALDH | Jasný | Jasný | Jasný |
acLDL absorpce | + | + | + |
Jednotka tvořící kolonie - Hill
Jak původně izolovali Asahara a kol., Populace CFU-Hill je časný výrůstek, vytvořený nanesením mononukleárních buněk periferní krve na misky potažené fibronektinem, umožňující adhezi a vyčerpání neadherentních buněk a izolací samostatných kolonií.[8][9]
Cirkulující angiogenní buňka
Podobnou metodou je kultivace mononukleární frakce periferní krve v doplněném endoteliálním růstovém médiu, odstranění neadherentních buněk a izolace zbývajících. I když tyto buňky vykazují některé endoteliální vlastnosti, netvoří kolonie.[8][9]
Buňka tvořící endoteliální kolonii
Buňky tvořící endoteliální kolonie jsou typem buněk s pozdním růstem; to znamená, že jsou izolovány až po výrazně delší kultivaci než buňky CFU-Hill. ECFC se izolují nanesením mononukleární frakce periferní krve na destičky potažené kolagenem, odstraněním nepřilnavých buněk a kultivací po dobu několika týdnů, dokud se neobjeví kolonie s výraznou morfologií dlážděného kamene. Tyto buňky jsou fenotypicky podobné endotelovým buňkám a bylo prokázáno, že vytvářejí struktury podobné nádobám in vitro a in vivo.[8][9]
Rozvoj
Určité vývojové buňky mohou být podobné nebo stejné jako jiné endotelové progenitory, i když se obvykle neoznačují jako EPC. Hemangioblasty (nebo jejich protějškem in vitro, buňkami tvořícími vysoké kolonie) jsou buňky, o nichž se předpokládá, že během časného vývoje způsobí vznik jak endoteliálního, tak hematopoetického systému. Angioblasty jsou považovány za formu časného progenitoru nebo kmenové buňky, která vede k samotnému endotelu. Poslední dobou, mezoangioblasty byly teoretizovány jako buňka, která vedla k násobení mezodermální papírové kapesníky.[14][15][16]
Funkce
Role v růstu nádoru
Endoteliální progenitorové buňky jsou pravděpodobně důležité pro růst nádoru a jsou považovány za kritické pro metastázy a angiogenezi.[17][18] Bylo provedeno velké množství výzkumu na domnělých EPC odvozených z kostní dřeně CFU-Hill. Ablace endotelových progenitorových buněk v kostní dřeni vedla k významnému snížení růstu nádoru a rozvoje vaskulatury. To naznačuje, že endotelové progenitorové buňky představují nové terapeutické cíle.[19] Inhibitor vazby DNA 1 (ID1 ) byl použit jako marker pro tyto buňky;[20] to umožňuje sledovat EPC z kostní dřeně do krve do nádorového stromatu a dokonce začlenit do vaskulatury nádoru.
Nedávno bylo zjištěno, že miRNA regulují biologii EPC a angiogenezi tumoru. Tato práce Plummer et al. zjistili, že zejména cílení miRNA miR-10b a miR-196b vedlo k významným defektům v růstu nádoru zprostředkovaném angiogenezí snížením mobilizace proangiogenních EPC do nádoru. Tato zjištění ukazují, že cílené cílení na tyto miRNA v EPC může vést k nové strategii pro inhibici angiogeneze nádoru.[21]
Studie prokázaly ECFC a lidské endoteliální buňky z pupečníkové žíly (HUVECs) mít kapacitu pro migraci nádorů a neoangiogenezi ještě větší než u jiných hematopoetických buněk CD34 +, když jsou implantovány do imunodeficientních myší, což naznačuje, že klíčovou roli hrají endoteliální progenitory, ale dále podporuje význam obou buněčných typů jako cílů pro farmakologickou terapii .[22]
Role při kardiovaskulárních onemocněních
Vyšší hladiny cirkulujících „endotelových progenitorových buněk“ byly detekovány v krevním řečišti pacientů, předpovídaly lepší výsledky a pacienti zaznamenali méně opakovaných infarktů,[23] ačkoli statistický korelace mezi těmito výsledky a cirkulujícími počty endotelových progenitorových buněk bylo v původním výzkumu nedostatečné. Endoteliální progenitorové buňky jsou mobilizovány po infarktu myokardu a fungují tak, že obnovují výstelku krevních cév, které jsou poškozeny během infarktu.
Řada klinických studií s malou fází začala poukazovat na EPC jako na potenciální léčbu různých kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Například celoroční „Transplantace progenitorových buněk a vylepšení regenerace při akutním infarktu myokardu“ (TOPCARE-AMI) studoval terapeutický účinek infuze ex vivo rozšířených EPC kostní dřeně a EPC obohacených kulturou z 20 pacientů trpících akutní infarkt myokardu (MI). Po čtyřech měsících byla nalezena významná vylepšení ejekční frakce komor, geometrie srdce, rezervy koronárního průtoku krve a životaschopnosti myokardu (Shantsila, Watson a Lip). Podobná studie zkoumala terapeutické účinky EPC na ischemii dolních končetin způsobenou závažným onemocněním periferních tepen. Studie injikovala vzorek krve bohaté na EPC do svalů gastrocnemius 25 pacientů. Po 24 týdnech byl pozorován zvýšený počet vedlejších cév a zlepšené zotavení při prokrvení. Bylo také zaznamenáno zlepšení bolesti v klidu a chůze bez bolesti [24]
Role v hojení ran
Role endotelových progenitorových buněk v hojení ran zůstává nejasný. Byly pozorovány krevní cévy vstupující do ischemické tkáně v procesu poháněném mechanicky vynuceným vniknutím existujících kapilár do avaskulární oblasti, a co je důležitější, místo průchodu klíčení angiogeneze. Tato pozorování jsou v rozporu s klíčící angiogenezí vyvolanou EPC. Spolu s neschopností najít endotel pocházející z kostní dřeně v nové vaskulatuře existuje nyní jen malá materiální podpora pro postnatální vaskulogenezi. Místo toho je angiogeneze pravděpodobně poháněna procesem fyzické síly.[25]
Role v endometrióze
v endometrióza, se zdá, že až 37% mikrovaskulárních endotel ektopické endometriální tkáně pochází z endotelových progenitorových buněk.[26]
Viz také
Reference
- ^ Medina RJ, O'Neill CL, Humphreys MW, Gardiner TA, Stitt AW (2010). „Růst endoteliálních buněk: charakterizace a jejich potenciál pro zvrácení ischemické retinopatie“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 51 (11): 5906–13. doi:10,1167 / iovs.09-4951. PMID 20554606.
- ^ A b Pelosi E, Castelli G, Testa U (2014). "Endoteliální předci". Blood Cells Mol. Dis. 52 (4): 186–94. doi:10.1016 / j.bcmd.2013.11.004. PMID 24332583.
- ^ Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T, Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM (1997). "Izolace domnělých progenitorových endoteliálních buněk pro angiogenezi". Věda. 275 (5302): 964–67. doi:10.1126 / science.275.5302.964. PMID 9020076.
- ^ Yoder MC, Ingram DA (2009). „Endotelová progenitorová buňka: pokračující diskuse o definování těchto buněk a jejich roli v neoangiogenezi v myším systému“. Curr. Opin. Hematol. 16 (4): 269–73. doi:10.1097 / MOH.0b013e32832bbcab. PMID 19417649.
- ^ Purhonen S, Palm J, Rossi D, Kaskenpää N, Rajantie I, Ylä-Herttuala S, Alitalo K, Weissman IL, Salven P (2008). „Cirkulující prekurzory endotelu pocházející z kostní dřeně nepřispívají k vaskulárnímu endotelu a nejsou potřebné pro růst nádoru.“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (18): 6620–25. Bibcode:2008PNAS..105,6620P. doi:10.1073 / pnas.0710516105. PMC 2365563. PMID 18443294.
- ^ Salven, P .; Purhonen, S .; Rossi, D .; Yla-Herttuala, S .; Alitalo, K .; Weissman, I.L. (2008). „Odpověď Kerbel a kol .: EPC se opět tvrdí, že jsou zásadní v ještě dalších modelech, a to navzdory nereprodukovatelnosti původních experimentů, které je zavádějí“. Sborník Národní akademie věd. 105 (34): E55. Bibcode:2008PNAS..105E..55S. doi:10.1073 / pnas.0805971105. ISSN 0027-8424. PMC 2527967.
- ^ Kerbel RS, Benezra R, Lyden DC, Hattori K, Heissig B, Nolan DJ, Mittal V, Shaked Y, Dias S, Bertolini F, Rafii S (2008). „Endotelové progenitorové buňky jsou buněčné uzly nezbytné pro neoangiogenezi určitých agresivních adenokarcinomů a metastatického přechodu, ale ne adenomů“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (34): E54, odpověď autora E55. Bibcode:2008PNAS..105E..54K. doi:10.1073 / pnas.0804876105. PMC 2527966. PMID 18715995.
- ^ A b C d Prater DN, případ J, Ingram DA, Yoder MC (2007). „Pracovní hypotéza k předefinování endotelových progenitorových buněk“. Leukémie. 21 (6): 1141–49. doi:10.1038 / sj.leu.2404676. PMID 17392816.
- ^ A b C d E Basile DP, Yoder MC (2014). "Cirkulační a tkáňové rezidentní endoteliální progenitorové buňky". J. Cell. Physiol. 229 (1): 10–16. doi:10,1002 / jcp.24423. PMC 3908443. PMID 23794280.
- ^ Medina RJ, O'Neill CL, Sweeney M, Guduric-Fuchs J, Gardiner TA, Simpson DA, Stitt AW (2010). „Molekulární analýza podtypů endotelových progenitorových buněk (EPC) odhaluje dvě odlišné buněčné populace s odlišnou identitou“. BMC Med. Genom. 3: 18. doi:10.1186/1755-8794-3-18. PMC 2881111. PMID 20465783.
- ^ Zhang SJ, Zhang H, Wei YJ, Su WJ, Liao ZK, Hou M, Zhou JY, Hu SS (2006). „Dospělé endotelové progenitorové buňky z lidské periferní krve si udržují funkci monocytů / makrofágů během kultivace in vitro“. Cell Res. 16 (6): 577–84. doi:10.1038 / sj.cr.7310075. PMID 16775629.
- ^ Ingram DA, Mead LE, Tanaka H, Meade V, Fenoglio A, Mortell K, Pollok K, Ferkowicz MJ, Gilley D, Yoder MC (2004). „Identifikace nové hierarchie endotelových progenitorových buněk pomocí lidské periferní a pupečníkové krve“. Krev. 104 (9): 2752–60. doi:10.1182 / krev-2004-04-1396. PMID 15226175.
- ^ A b Parham, Kate A .; Pitson, Stuart M .; Bonder, Claudine S. (2014). „Regulace EPC: brána ke tvorbě krevních cév“. New Journal of Science. 2014: 1–16. doi:10.1155/2014/972043. ISSN 2356-7740.
- ^ Kovacic JC, Moore J, Herbert A, Ma D, Boehm M, Graham RM (2008). „Endoteliální progenitorové buňky, angioblasty a angiogeneze - staré pojmy přehodnoceny ze současné perspektivy“. Trendy Cardiovasc. Med. 18 (2): 45–51. doi:10.1016 / j.tcm.2007.12.002. PMID 18308194.
- ^ Timmermans F, Plum J, Yöder MC, Ingram DA, Vandekerckhove B, případ J (2009). „Endotelové progenitorové buňky: identita definována?“. J. Cell. Mol. Med. 13 (1): 87–102. doi:10.1111 / j.1582-4934.2008.00598.x. PMC 3823038. PMID 19067770.
- ^ Cossu G, Bianco P (2003). "Mesoangioblasty - vaskulární předci pro extravaskulární mezodermální tkáně". Curr. Opin. Genet. Dev. 13 (5): 537–42. doi:10.1016 / j.gde.2003.08.001. PMID 14550421.
- ^ Gao D; et al. (2008). "Endoteliální progenitorové buňky kontrolují angiogenní přepínač v metastáze myší plic". Věda. 319 (5860): 195–98. Bibcode:2008Sci ... 319..195G. doi:10.1126 / science.1150224. PMID 18187653.
- ^ Nolan DJ; et al. (2007). „Endoteliální progenitorové buňky odvozené z kostní dřeně jsou hlavním determinantem neovaskularizace rodícího se nádoru“. Geny a vývoj. 21 (12): 1546–58. doi:10,1101 / gad.436307. PMC 1891431. PMID 17575055.
- ^ Mellick As; Plummer PN; et al. (2010). „Použití inhibitoru transkripčního faktoru vazby DNA 1 k selektivnímu zacílení na endoteliální progenitorové buňky nabízí nové strategie k inhibici angiogeneze a růstu nádoru“. Výzkum rakoviny. 70 (18): 7273–82. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1142. PMC 3058751. PMID 20807818.
- ^ Lyden, D .; Hattori, K .; Dias, S .; Costa, C .; Blaikie, P .; Butros, L .; Chadburn, A .; Heissig, B .; Marks, W .; Witte, L .; Wu, Y .; Hicklin, D .; Zhu, Z .; Hackett, N. R .; Crystal, R. G .; Moore, M. A. S .; Hajjar, K. A .; Manova, K .; Benezra, R .; Rafii, S. (2001). „Porucha náboru endoteliálních a hematopoetických prekurzorových buněk odvozených z kostní dřeně blokuje angiogenezi a růst tumoru“. Přírodní medicína. 7 (11): 1194–201. doi:10,1038 / nm1101-1194. PMID 11689883.
- ^ Plummer PN; et al. (2012). „MicroRNA regulují angiogenezi nádoru modulovanou endotelovými progenitorovými buňkami“. Výzkum rakoviny. 73 (1): 341–52. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-0271. PMID 22836757.
- ^ Bieback K, Vinci M, Elvers-Hornung S, Bartol A, Gloe T, Czabanka M, Klüter H, Augustin H, Vajkoczy P (2013). „Nábor buněk z endoteliálních kolonií pocházejících z lidské pupečníkové krve do míst nádorové angiogeneze“. Cytoterapie. 15 (6): 726–39. doi:10.1016 / j.jcyt.2013.01.215. PMID 23491253.
- ^ Werner N; et al. (2005). "Cirkulující endoteliální progenitorové buňky a kardiovaskulární výsledky". New England Journal of Medicine. 353 (10): 999–1007. doi:10.1056 / NEJMoa043814. PMID 16148285.
- ^ Shantsila E; et al. (2007). "Endoteliální progenitorové buňky při kardiovaskulárních poruchách". Journal of the American College of Cardiology. 49 (7): 741–52. doi:10.1016 / j.jacc.2006.09.050. PMID 17306702.
- ^ Kilarski WW; et al. (2009). "Biomechanická regulace růstu krevních cév během vaskularizace tkání". Přírodní medicína. 15 (6): 657–64. doi:10,1038 / nm. 1985. PMID 19483693.
- ^ Laschke, M. W .; Giebels, C .; Menger, M. D. (2011). „Vaskulogeneze: nový kousek skládačky endometriózy“. Aktualizace lidské reprodukce. 17 (5): 628–36. doi:10.1093 / humupd / dmr023. PMID 21586449.
Další čtení
- Aird, William C. "Krevní endoteliální buňky" v Endoteliální buňky ve zdraví a nemoci. Boca Raton: Taylor & Francis, 2005.