Endoteliální buňka spojená s nádorem - Tumor-associated endothelial cell

Endoteliální buňky spojené s nádorem nebo nádorové endoteliální buňky (TEC) se týká buněk lemujících nádor cévy které řídí průchod živin do okolní nádorové tkáně.[1] Bylo zjištěno, že u různých typů rakoviny se krevní cévy spojené s nádorem významně liší od normálních krevních cév v morfologie, genová exprese a funkčnost způsoby, které podporují progresi rakoviny.[2][3] Existuje značný zájem o vývoj terapeutik proti rakovině, které vydělávají na těchto abnormalitách spojených s nádory endotel zničit nádory.[2]

Abnormální morfologie

Byly dokumentovány nádorové endoteliální buňky (TEC), aby prokázaly abnormální morfologické vlastnosti, jako jsou otrhané okraje a nepravidelné cytoplazmatické projekce.[1] V normálních krevních cévách je známo, že endotelové buňky tvoří pravidelné monovrstvy těsné spojení bez překrytí, ale TEC vytvářejí neuspořádané a volně spojené monovrstvy, často se rozvětvující a rozšiřující se přes lumen, aby se překrývaly se svými sousedy.[4] Endotel tumoru je často popisován jako mozaika díky své aberantní expresi tradičních markerů endotelových buněk (CD31 a CD105 ), podporující existenci nepravidelných mezer mezi endotelovými buňkami.[5] Na makroekonomičtější úrovni, kromě pozorování malých mezibuněčných otvorů mezi blízkými TEC, byly popsány větší mezery ve stěnách nádorových krevních cév.[1]

Příčiny abnormalit

Mnoho nádorů se vyznačuje vysokou expresí vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), což je silný vazodilatátor. Bylo indikováno, že VEGF stimuluje klíčení a rozvětvování špiček v endotelových buňkách, což vede k defektním endotelovým monovrstvám.[6] Výzkum podporuje, že komprese nádorových cév okolními nádorovými buňkami vede k mechanickému napětí a změnám průtoku krve.[7] Bylo navrženo, že tyto změny zprostředkované tokem způsobují abnormální expresi transkripčních faktorů, což podporuje aberantní endoteliální morfologii, velikost a diferenciaci.[8]

Menší kapiláry jsou často obklopeny podporou pericyty které pomáhají se stabilitou plavidla.[9] Ztráta růstového faktoru pericytu (PDGFB) a jeho receptoru na endotelových buňkách jsou změny na molekulární úrovni, které mohou vysvětlovat tuto abnormální ztrátu podpory pericytu.[10] Nižší množství pericytů obklopujících endotel související s nádorem bylo spojeno s nestabilitou a netěsností krevních cév.[11]

Abnormální funkce

Únik krevních cév

Tam, kde tyto rozvětvené nádorové endoteliální buňky tvoří malé mezery ve stěně cév, erytrocyty často se hromadí a tvoří krvavá jezera.[12] Tyto buněčné otvory přispívají k „úniku“ nádorových cév, což potenciálně umožňuje vstup a dodávání terapeutických činidel do nádorových míst.[13][4] U mnoha nádorů bylo objeveno, že přidružené endotelové buňky mají významně zvýšenou permeabilitu.[14][15]

Efekt zvýšené propustnosti a retence (EPR)

Ilustrace účinku makromolekulárních struktur Enhanced Permeation and Retention (EPR) jako systémů pro podávání léků v maligní tkáni.

Zvyšuje se permeabilita endoteliálních buněk asociovaných s nádorem makromolekuly opustit krevní systém a přímo vstoupit do intersticiálního prostoru nádoru. Existuje také retenční účinek, který těmto makromolekulám umožňuje zůstat na místech nádoru v důsledku potlačení lymfatický infiltrace.[16] Toto pozorování bylo nazváno efekt zvýšené propustnosti a retence (EPR) a byl využíván pro nano-terapeutika rakoviny.[17] Účinnost tohoto mechanismu pro nanonosiče léků bohužel zůstává nekonzistentní kvůli heterogenitě tohoto účinku EPR v různých nádorech a mezi nimi.[18] Typ, velikost a umístění nádoru ovlivňují povahu okolní vaskulatury a stromatu a přispívají k této heterogenitě účinku EPR.[18]

Role v progresi nádoru

Angiogeneze

Myšlenka podpory nádorů angiogeneze, nebo proces tvorby nových krevních cév, existuje od objevu VEGF v roce 1989.[19] Rozvětvování vzorů endoteliálních buněk asociovaných s nádorem bylo zahrnuto do zahájení angiogeneze.[20] Dr. Judah Folkman hrál důležitou roli při studiu role angiogeneze při podpoře růstu nádoru.[21][22] Identifikoval reakci nádoru na hypoxii jako hlavní přispěvatel k angiogenezi a růstu rakoviny.[21]

Angiogeneze byla původně zavedena jako a Charakteristickým znakem rakoviny na základě předpokladů, že základní procesy byly u různých typů nádorů podobné.[23] Nyní však existuje několik studií, které ilustrují složitost těchto předchozích jednoduchých koncepcí angiogeneze, což naznačuje, že způsob, jakým rakovinné buňky interagují a kooptují růst nových krevních cév, se u různých typů rakoviny liší a je třeba je studovat.[24] To je třeba studovat, aby se zlepšila strategie klinického designu a výběr pacientů s nádory, u nichž je větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z antiangiogenních léků.[24]

Inhibitory angiogeneze

Byly vyvinuty různé inhibitory angiogeneze, které interferují s různými kroky procesu.[25] Bevacizumab (Avastin ) je monoklonální protilátka, která se váže na VEGF a brání stimulaci receptoru VEGF.[26] Sorafenib a sutinib jsou další inhibitory angiogeneze, které se vážou a blokují receptory na endoteliálních buňkách, které mají důležitou roli v následných drahách přispívajících k progresi angiogeneze.[27] Velké množství dalších sloučenin zaměřených na zastavení angiogeneze je buď v současné době v preklinickém vývoji, prochází klinickými zkouškami, nebo je v procesu schvalování United States Food and Drug Administration.[25]

Potlačení imunity

Imunitní terapie do značné míry závisí na schopnostech efektorových lymfocytů infiltrovat se do nádorů a endotel nádoru je známým zásadním regulátorem obchodu s T-buňkami. Bylo zjištěno, že endotel spojený s nádorem je schopen fungovat jako imunitní bariéra T-buňky, inhibující účinnost imunitní terapie.[28] Bylo zjištěno, že tyto endoteliální buňky spojené s nádorem nadměrně exprimují receptor endotelinu B., který potlačuje adhezi T-buněk a cílení na nádory po aktivaci ET-1.[29]

Metastáza

Vaskulatura může podporovat metastáza zachycením rakovinných buněk v jejich primárních místech a zajištěním jejich dodání do sekundárních orgánů.[30] Tyto endotelové buňky spojené s nádorem mohou také uvolňovat faktory a dodávat živiny, které podporují růst primární hmoty nádoru a jeho agresivní šíření.[30] Angiogeneze je navíc úzce spojena s metastázami, protože je nutný přísun živin a kyslíku krevními cévami pro invazivní růst a šíření nádoru.[31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Dudley, Andrew C. (03.03.2012). „Nádorové endoteliální buňky“. Perspektivy Cold Spring Harbor v medicíně. 2 (3): a006536. doi:10.1101 / cshperspect.a006536. ISSN  2157-1422. PMC  3282494. PMID  22393533.
  2. ^ A b Hashizume, H; Baluk, P; Morikawa, S; et al. (Duben 2000). „Otvory mezi vadnými endotelovými buňkami vysvětlují únik nádorových cév“. Dopoledne. J. Pathol. 156 (4): 1363–80. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 65006-7. PMC  1876882. PMID  10751361.
  3. ^ Lu, Chunhua; Bonome, Tomáš; Li, Yang; Kamat, Aparna A .; Han, Liz Y .; Schmandt, Rosemarie; Coleman, Robert L .; Gershenson, David M .; Jaffe, Robert B. (2007-02-16). „Genové změny identifikované profilováním exprese v endoteliálních buňkách asociovaných s nádorem z invazivního karcinomu vaječníků“. Výzkum rakoviny. 67 (4): 1757–1768. doi:10.1158 / 0008-5472.can-06-3700. PMID  17308118.
  4. ^ A b Hashizume, Hiroya; Baluk, Peter; Morikawa, Shunichi; McLean, John W .; Thurston, Gavin; Roberge, Sylvie; Jain, Rakesh K .; McDonald, Donald M. (2017-04-21). „Otvory mezi vadnými endotelovými buňkami vysvětlují únik nádorových cév“. American Journal of Pathology. 156 (4): 1363–1380. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 65006-7. ISSN  0002-9440. PMC  1876882. PMID  10751361.
  5. ^ di Tomaso, Emmanuelle; Capen, Diane; Haskell, Amy; Hart, Janet; Logie, James J .; Jain, Rakesh K .; McDonald, Donald M .; Jones, Rosemary; Munn, Lance L. (01.07.2005). „Mozaikové nádorové cévy: buněčný základ a ultrastruktura ohniskových oblastí bez markerů endotelových buněk“. Výzkum rakoviny. 65 (13): 5740–5749. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4552. ISSN  0008-5472. PMID  15994949.
  6. ^ Nagy, Janice A .; Dvořák, Ann M .; Dvořák, Harold F. (01.01.2007). „VEGF-A a indukce patologické angiogeneze“. Výroční přehled patologie. 2: 251–275. doi:10.1146 / annurev.pathol.2.010506.134925. ISSN  1553-4006. PMID  18039100.
  7. ^ Padera, Timothy P .; Stoll, Brian R .; Tooredman, Jessica B .; Capen, Diane; di Tomaso, Emmanuelle; Jain, Rakesh K. (2004-02-19). "Patologie: rakovinné buňky komprimují vnitřní nádory". Příroda. 427 (6976): 695. doi:10.1038 / 427695a. ISSN  1476-4687. PMID  14973470.
  8. ^ De Val, Sarah; Black, Brian L. (01.02.2009). "Transkripční kontrola vývoje endoteliálních buněk". Vývojová buňka. 16 (2): 180–195. doi:10.1016 / j.devcel.2009.01.014. ISSN  1878-1551. PMC  2728550. PMID  19217421.
  9. ^ Hirschi, K. K .; D'Amore, P. A. (01.10.1996). "Pericyty v mikrovaskulatuře". Kardiovaskulární výzkum. 32 (4): 687–698. doi:10.1016/0008-6363(96)00063-6. ISSN  0008-6363. PMID  8915187.
  10. ^ Hellström, M .; Gerhardt, H .; Kalén, M .; Li, X .; Eriksson, U .; Wolburg, H .; Betsholtz, C. (2001-04-30). „Nedostatek pericytů vede k endoteliální hyperplazii a abnormální vaskulární morfogenezi.“. The Journal of Cell Biology. 153 (3): 543–553. doi:10.1083 / jcb.153.3.543. ISSN  0021-9525. PMC  2190573. PMID  11331305.
  11. ^ Baluk, Peter; Hashizume, Hiroya; McDonald, Donald M (01.02.2005). "Buněčné abnormality cév jako cíle při rakovině". Aktuální názor na genetiku a vývoj. Onkogeny a proliferace buněk. 15 (1): 102–111. doi:10.1016 / j.gde.2004.12.005. PMID  15661540.
  12. ^ Van den Brenk, H. A .; Crowe, M .; Kelly, H .; Stone, M. G. (01.04.1977). „Význam volné krve v kapalných a pevných nádorech“. British Journal of Experimental Pathology. 58 (2): 147–159. ISSN  0007-1021. PMC  2041288. PMID  861165.
  13. ^ Dvořák, H. F .; Nagy, J. A .; Dvořák, J. T .; Dvořák, A. M. (01.10.1988). „Identifikace a charakterizace krevních cév solidních nádorů, které propouštějí cirkulující makromolekuly“. American Journal of Pathology. 133 (1): 95–109. ISSN  0002-9440. PMC  1880651. PMID  2459969.
  14. ^ Jain, R. K. (01.01.1987). "Transport molekul přes vaskulaturu nádoru". Recenze metastázy rakoviny. 6 (4): 559–593. doi:10.1007 / bf00047468. ISSN  0167-7659. PMID  3327633.
  15. ^ Gerlowski, L. E .; Jain, R. K. (01.05.1986). "Mikrovaskulární permeabilita normálních a neoplastických tkání". Mikrovaskulární výzkum. 31 (3): 288–305. doi:10.1016 / 0026-2862 (86) 90018-x. ISSN  0026-2862. PMID  2423854.
  16. ^ Maeda, H; Wu, J; Sawa, T; Matsumura, Y; Hori, K (01.03.2000). „Vaskulární permeabilita tumoru a účinek EPR v makromolekulárních terapeutikách: přehled“. Journal of Controlled Release. 65 (1–2): 271–284. doi:10.1016 / S0168-3659 (99) 00248-5. PMID  10699287.
  17. ^ Iyer, Arun K .; Khaled, šedivý; Fang, červen; Maeda, Hiroshi (01.09.2006). "Využití zvýšené propustnosti a retenčního efektu pro cílení na nádor". Objev drog dnes. 11 (17–18): 812–818. doi:10.1016 / j.drudis.2006.07.005. PMID  16935749.
  18. ^ A b Prabhakar, Uma; Maeda, Hiroši; Jain, Rakesh K .; Sevick-Muraca, Eva M .; Zamboni, William; Farokhzad, Omid C .; Barry, Simon T .; Gabizon, Alberto; Grodzinski, Piotr (2013-04-15). „Výzvy a klíčové úvahy týkající se efektu zvýšené permeability a retence (EPR) při dodávce léčivých přípravků nanomedicíny v onkologii“. Výzkum rakoviny. 73 (8): 2412–2417. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4561. ISSN  0008-5472. PMC  3916009. PMID  23423979.
  19. ^ Hall, A. P. (01.03.2005). "Role angiogeneze u rakoviny". Srovnávací klinická patologie. 13 (3): 95–99. doi:10.1007 / s00580-004-0533-3. ISSN  1618-5641.
  20. ^ Gerhardt, Holger; Golding, Matthew; Fruttiger, Marcus; Ruhrberg, Christiana; Lundkvist, Andrea; Abramsson, Alexandra; Jeltsch, Michael; Mitchell, Christopher; Alitalo, Kari (2003-06-23). „VEGF řídí angiogenní klíčení s využitím filopodií endoteliálních špičkových buněk“. The Journal of Cell Biology. 161 (6): 1163–1177. doi:10.1083 / jcb.200302047. ISSN  0021-9525. PMC  2172999. PMID  12810700.
  21. ^ A b Zetter, Bruce R. (2008). „Vědecké příspěvky M. Judah Folkmana k výzkumu rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 8 (8): 647–654. doi:10.1038 / nrc2458. ISSN  1474-1768. PMID  18633354.
  22. ^ Folkman, J. (01.01.1990). „Jaký je důkaz, že nádory jsou závislé na angiogenezi?“. Journal of the National Cancer Institute. 82 (1): 4–6. CiteSeerX  10.1.1.599.5748. doi:10.1093 / jnci / 82.1.4. ISSN  0027-8874. PMID  1688381.
  23. ^ Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (04.03.2011). „Charakteristické znaky rakoviny: příští generace“. Buňka. 144 (5): 646–674. doi:10.1016 / j.cell.2011.02.013. ISSN  0092-8674. PMID  21376230.
  24. ^ A b Pezzella, F; Harris, AL; Tavassoli, M; Gatter, K C (2015-12-21). „Cévy a rakovina mnohem víc než jen angiogeneze“. Objev buněčné smrti. 1: 15064. doi:10.1038 / cddiscovery.2015.64. ISSN  2058-7716. PMC  4979496. PMID  27551488.
  25. ^ A b Cook, Kristina M .; Figg, William D. (01.07.2010). „Inhibitory angiogeneze: současné strategie a vyhlídky do budoucna“. CA: Časopis o rakovině pro klinické lékaře. 60 (4): 222–243. doi:10.3322 / caac.20075. ISSN  1542-4863. PMC  2919227. PMID  20554717.
  26. ^ Shih, Ted; Lindley, Celeste (01.11.2006). „Bevacizumab: inhibitor angiogeneze pro léčbu solidních malignit“. Klinická terapie. 28 (11): 1779–1802. doi:10.1016 / j.clinthera.2006.11.015. ISSN  0149-2918. PMID  17212999.
  27. ^ Gotink, Kristy J .; Verheul, Henk M. W. (01.03.2010). „Antiangiogenní inhibitory tyrosinkinázy: jaký je jejich mechanismus účinku?“. Angiogeneze. 13 (1): 1–14. doi:10.1007 / s10456-009-9160-6. ISSN  1573-7209. PMC  2845892. PMID  20012482.
  28. ^ Buckanovich, Ronald J .; Facciabene, Andrea; Kim, Sarah; Benencia, Fabian; Sasaroli, Dimitra; Balint, Klara; Katsaros, Dionysios; O'Brien-Jenkins, Anne; Gimotty, Phyllis A. (01.01.2008). „Receptor endotelinu B zprostředkovává endoteliální bariéru vůči T buňkám směřující k nádorům a znemožňuje imunoterapii“. Přírodní medicína. 14 (1): 28–36. doi:10,1038 / nm1699. ISSN  1078-8956. PMID  18157142.
  29. ^ Kandalaft, Lana E .; Facciabene, Andrea; Buckanovich, Ron J .; Coukos, George (15. 7. 2009). „Receptor endotelinu B, nový cíl v imunoterapii proti rakovině“. Klinický výzkum rakoviny. 15 (14): 4521–4528. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0543. ISSN  1078-0432. PMC  2896814. PMID  19567593.
  30. ^ A b Jahroudi, N .; Greenberger, J. S. (01.01.1995). "Role endotelových buněk při invazi a metastázování nádorů". Journal of Neuro-Oncology. 23 (2): 99–108. doi:10.1007 / bf01053415. ISSN  0167-594X. PMID  7543941.
  31. ^ Folkman, Judah (2002-12-16). "Role angiogeneze v růstu nádoru a metastázách". Semináře z onkologie. 29 (6): 15–18. doi:10.1016 / S0093-7754 (02) 70065-1. ISSN  0093-7754.