Indoxylsulfát - Indoxyl sulfate

Indoxylsulfát
Indoxylsulfát.svg
Jména
Název IUPAC
1H-Indol-3-yl hydrogensulfát
Ostatní jména
3-indoxylsulfát; Kyselina 3-indoxylsulfurová; Indol-3-ylsulfát
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
Vlastnosti
C8H7NÓ4S
Molární hmotnost213.21 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Indoxylsulfát, také známý jako 3-indoxylsulfát a Kyselina 3-indoxylsírová, je metabolit dietní L-tryptofan který funguje jako kardiotoxin a uremický toxin.[1][2][3] Vysoké koncentrace indoxylsulfátu v krevní plazma je známo, že jsou spojeny s vývojem a progresí chronické onemocnění ledvin a cévní onemocnění u lidí.[1][2][3] Jako uremický toxin stimuluje glomerulární skleróza a renální intersticiální fibróza.[1][2]

Biosyntéza

Indoxyl sulfát je metabolit ve stravě L-tryptofan který je syntetizován následující metabolickou cestou:[3][4][5]

L-tryptofan → indol → indoxyl → indoxylsulfát

Indol se vyrábí z L-tryptofan v lidské střevo přes tryptofanáza - vyjadřující gastrointestinální bakterie.[3] Indoxyl se vyrábí z indolu prostřednictvím enzym -zprostředkovaný hydroxylace v játra;[3][4] in vitro pokusy s potkanem a člověkem jaterní mikrosomy naznačují, že CYP450 enzym CYP2E1 hydroxyláty indolu na indoxyl.[4] Následně se indoxyl převede na indoxylsulfát enzymy sulfotransferázy v játrech;[4][5] na základě in vitro experimenty s rekombinantní lidské sulfotransferázy, SULT1A1 se zdá být primárním enzymem sulfotransferázy zapojeným do přeměny indoxyl na indoxyl sulfát.[5]

Metabolismus tryptofanu do lidská gastrointestinální mikrobiota ()
Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
Tento diagram ukazuje biosyntézu bioaktivní sloučeniny (indol a některé další deriváty) z tryptofan bakteriemi ve střevě.[3] Indol je produkován z tryptofanu bakteriemi, které exprimují tryptofanáza.[3] Clostridium sporogenes metabolizuje tryptofan na indol a následně 3-indolepropionový kyselina (IPA),[6] velmi silný neuroprotektivní antioxidant to uklízí hydroxylové radikály.[3][7][8] IPA se váže na Pregnan X receptor (PXR) ve střevních buňkách, čímž usnadňuje slizniční homeostázu a bariérová funkce.[3] Následující vstřebávání ze střeva a rozdělení mozku, IPA poskytuje neuroprotektivní účinek proti mozková ischemie a Alzheimerova choroba.[3] Lactobacillus druhy metabolizují tryptofan na indol-3-aldehyd (I3A), který působí na aryl uhlovodíkový receptor (AhR) ve střevních imunitních buňkách se zase zvyšuje interleukin-22 (IL-22) produkce.[3] Samotný indol spouští sekreci z glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) v střevní L buňky a funguje jako ligand pro AhR.[3] Indol může být také metabolizován v játrech na indoxylsulfát, sloučeninu, která je ve vysokých koncentracích toxická a spojená s cévní onemocnění a renální dysfunkce.[3] AST-120 (aktivní uhlí ), střevní sorbent to je užívá se ústy, adsorbce indol zase snižuje koncentraci indoxylsulfátu v krevní plazmě.[3]

Klinický význam

Občas v infekce močového ústrojí produkují bakterie indoxylfosfatáza který štěpí tvorbu indoxylsulfátu indigo a indirubin vytváření dramatické fialové moči.[9] Indoxylsulfát je také produktem indol metabolismus, který se vyrábí z tryptofan střevní flórou, jako je Escherichia coli.[10]

Reference

  1. ^ A b C "Indoxyl sulfát". Lidská databáze metabolomu - verze 4.0. 23. října 2017. Citováno 15. listopadu 2017.
  2. ^ A b C "Indoxyl sulfát". PubChem Compound. United States National Library of Medicine - National Center for Biotechnology Information. 11. listopadu 2017. Citováno 15. listopadu 2017.
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Zhang LS, Davies SS (duben 2016). „Mikrobiální metabolismus složek stravy na bioaktivní metabolity: příležitosti pro nové terapeutické intervence“. Genome Med. 8 (1): 46. doi:10.1186 / s13073-016-0296-x. PMC  4840492. PMID  27102537. Lactobacillus spp. převést tryptofan na indol-3-aldehyd (I3A) prostřednictvím neidentifikovaných enzymů [125]. Clostridium sporogenes převést tryptofan na IPA [6], pravděpodobně prostřednictvím tryptofan deaminázy. ... IPA také účinně zachycuje hydroxylové radikály
    Tabulka 2: Mikrobiální metabolity: jejich syntéza, mechanismy působení a účinky na zdraví a nemoci
    Obrázek 1: Molekulární mechanismy působení indolu a jeho metabolitů na fyziologii a nemoc hostitele
  4. ^ A b C d Banoglu E, Jha GG, King RS (2001). „Jaterní mikrozomální metabolismus indolu na indoxyl, prekurzor indoxylsulfátu“. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 26 (4): 235–40. doi:10.1007 / bf03226377. PMC  2254176. PMID  11808865.
  5. ^ A b C Banoglu E, King RS (2002). „Sulfatace indoxylů lidskými a potkaními aryl (fenol) sulfotransferázami za vzniku indoxyl sulfátu“. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 27 (2): 135–40. doi:10.1007 / bf03190428. PMC  2254172. PMID  12064372.
  6. ^ Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters EC, Siuzdak G. (Březen 2009). „Metabolomická analýza odhaluje velké účinky střevní mikroflóry na krevní metabolity savců“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106 (10): 3698–3703. doi:10.1073 / pnas.0812874106. PMC  2656143. PMID  19234110. Ukázalo se, že produkce IPA zcela závisí na přítomnosti střevní mikroflóry a mohla by být stanovena kolonizací bakterií Clostridium sporogenes.
    Diagram metabolismu IPA
  7. ^ "Kyselina 3-indolepropionová". Lidská databáze metabolomu. University of Alberta. Citováno 12. června 2018. Indol-3-propionát (IPA), deaminační produkt tryptofanu tvořený symbiotickými bakteriemi v gastrointestinálním traktu savců a ptáků. Bylo prokázáno, že kyselina 3-indolepropionová zabraňuje oxidačnímu stresu a smrti primárních neuronů a buněk neuroblastomu vystavených amyloidnímu beta-proteinu ve formě amyloidních fibril, což je jeden z nejvýznamnějších neuropatologických rysů Alzheimerovy choroby. Kyselina 3-indolepropionová také vykazuje silnou úroveň neuroprotekce ve dvou dalších paradigmatech oxidačního stresu. (PMID  10419516 ) ... V poslední době bylo zjištěno, že vyšší hladiny kyseliny indol-3-propionové v séru / plazmě jsou spojeny se sníženou pravděpodobností cukrovky typu 2 a s vyšší úrovní konzumace potravin bohatých na vlákninu (PMID  28397877 )
    Původ: • Endogenní • Mikrobiální
  8. ^ Chyan YJ, Poeggeler B, Omar RA, Chain DG, Frangione B, Ghiso J, Pappolla MA (červenec 1999). „Silné neuroprotektivní vlastnosti proti Alzheimerově beta-amyloidu endogenní strukturou indolu souvisejícího s melatoninem, kyselinou indol-3-propionovou“. J. Biol. Chem. 274 (31): 21937–21942. doi:10.1074 / jbc.274.31.21937. PMID  10419516. [Kyselina indol-3-propionová (IPA)] byla dříve identifikována v plazmě a mozkomíšním moku člověka, ale její funkce nejsou známy. ... V experimentech s kinetickou konkurencí za použití činidel zachycujících volné radikály kapacita IPA zachycovat hydroxylové radikály převyšovala schopnost melatoninu, indoleaminu považovaného za nejúčinnější přirozeně se vyskytující zachycovač volných radikálů. Na rozdíl od jiných antioxidantů nebyl IPA převeden na reaktivní meziprodukty s prooxidační aktivitou.
  9. ^ Tan, CK; Wu YP; Wu HY; Lai CC (srpen 2008). "Syndrom fialového vaku na moč". Canadian Medical Association Journal. 179 (5): 491. doi:10,1503 / cmaj.071604. PMC  2518199. PMID  18725621.
  10. ^ Evenepoel, P; Meijers, BK; Bammens, BR; Verbeke, K (prosinec 2009). „Uremické toxiny pocházející z mikrobiálního metabolismu tlustého střeva“. Ledvinové mezinárodní doplňky (114): S12-9. doi:10.1038 / ki.2009.402. PMID  19946322.