HLA-B27 - HLA-B27

HLA-B * 2705-peptid (řetězec A zobrazený zeleně, řetězec B zobrazen žlutě) se komplexoval s fragmentem chřipkového nukleoproteinu NP383-391 (oranžový, tyčinky). PDB ID 2BST
B * 2705-p2MG s navázaným peptidem 2bst​
hlavní histokompatibilní komplex (člověk), třída I, B27
AlelyB * 2701, 2702, 2703,. . .
Struktura (Vidět HLA-B )Dostupný
3D struktury
EBI-HLAB * 2701
B * 2702
B * 2703
B * 2704
B * 2705 2 libry​, 2bss​,
2bst​, 2a83​,
1w0v​, 1uxy​,
1ogt​, 1hsa​,
1jgd​, 1jge​
B * 2706
B * 27091w0w​, 1uxw​,
1 z 2​, 1k5n​

Lidský leukocytový antigen (HLA) B27 (podtypy B * 2701-2759)[1] je povrch I. třídy antigen kódovaný lokusem B v hlavní komplex histokompatibility (MHC) zapnuto chromozom 6 a představuje antigenní peptidy (odvozeno od vlastních a ne-vlastních antigenů) do T buňky. HLA-B27 je silně spojen s ankylozující spondylitidou (AS) a dalšími souvisejícími zánětlivými chorobami označovanými jako „spondyloartropatie ". Nemoci spojené s podtypem HLA-B27 si lze pamatovat pomocí mnemotechnické pomůcky PÁRa zahrnout Psoriasis, Ankylozující spondylitida, Jánzánětlivé onemocnění střev, a Raktivní artritida.

Prevalence HLA-B27 se v obecné populaci výrazně liší. Například asi 8% Běloši, 4% z Severoafričané, 2-9% z čínština, a 0,1-0,5% osob z japonský potomci mají gen, který kóduje tento antigen.[1] Na severu Skandinávie (Laponsko ), 24% lidí je pozitivních na HLA-B27, zatímco 1,8% má asociovanou ankylozující spondylitidu.

Malá skupina (<0,5%) lidí infikovaných HIV je schopna zůstat bez příznaků po mnoho let bez léčby. Tyto dlouhodobé neprogresory zdá se být výrazně běžné u lidí, kteří jsou pozitivní na HLA-B27.[2]

Sdružení nemocí

Vztah mezi HLA-B27 a mnoha chorobami nebyl dosud zcela objasněn. Ačkoli to je spojeno s širokou škálou patologie, zejména seronegativní spondyloartropatie, se nejeví jako jediný prostředník ve vývoji choroba. Například zatímco 90% lidí s ankylozující spondylitida (AS) jsou pozitivní na HLA-B27, AS se vyvine jen u malé části lidí s HLA-B27. Lidé, kteří jsou pozitivní na HLA-B27, mají vyšší pravděpodobnost výskytu AS s časným nástupem než u jedinců negativních na HLA-B27.[3] Objevují se další geny, které také predisponují k AS a souvisejícím chorobám.[4] Kromě toho existují potenciální faktory prostředí (spouštěče), které mohou také hrát roli u vnímavých jedinců.[1]

Patologický mechanismus

Díky své silné asociaci s spondyloartropatiemi je HLA-B27 nejstudovanější alelou HLA-B. Není zcela jasné, jak HLA-B27 ovlivňuje onemocnění, nicméně existují některé převládající teorie o mechanismu. Teorie lze rozdělit mezi kategorie závislé na antigenu a na antigenu nezávislé.[5]

Teorie závislé na antigenu

Tyto teorie uvažují o specifické kombinaci sekvence peptidu antigenu a vazebné drážky (kapsy B) HLA-B27 (která bude mít odlišné vlastnosti od ostatních alel HLA-B). The artritogenní peptidová hypotéza naznačuje, že HLA-B27 má jedinečnou schopnost vázat antigeny z mikroorganismu, který spouští a CD8 T-buňka reakce, která potom zkříženě reaguje s párem HLA-B27 / vlastní peptid. Dále se ukázalo, že HLA-B27 může vázat peptidy na buněčný povrch.[6] The hypotéza molekulární mimikry je podobný, nicméně naznačuje, že zkřížená reaktivita mezi některými bakteriálními antigeny a vlastním peptidem může narušit toleranci a vést k autoimunitě.[5]

Teorie nezávislé na antigenu

Tyto teorie odkazují na neobvyklé biochemické vlastnosti, které má HLA-B27. The chybně skládající hypotéza naznačuje, že pomalé skládání během skládání terciární struktury HLA-B27 a asociace s β2 mikroglobulin způsobí, že je protein špatně poskládán, a proto iniciuje rozvinutá proteinová odpověď (UPR) - prozánětlivý endoplazmatické retikulum (ER) stresová reakce. Ačkoli byl tento mechanismus prokázán obojí in vitro a u zvířat existuje jen málo důkazů o jejím výskytu u lidské spondylartritidy.[6] Také Hypotéza tvorby homodimeru těžkého řetězce HLA-B27 naznačuje, že těžké řetězce B27 mají tendenci dimerizovat a akumulovat se v ER, opět iniciaci UPR.[5] Alternativně se těžké řetězce a dimery buněčného povrchu B27 mohou vázat na regulační imunitní receptory, jako jsou členové rodiny receptorů podobných imunoglobulinům zabíječských buněk, což podporuje přežití a diferenciaci prozánětlivých leukocytů při onemocnění.

Ještě jedna teorie chybného skládání, publikovaná v roce 2004,[7] navrhuje to β2 mikroglobulin - volné těžké řetězce HLA-B27 procházejí snadnou konformační změnou, při které C-koncový konec domény 2 (skládající se z dlouhé šroubovice) podléhá přechodu šroubovice-cívka zahrnující zbytky 169-181 těžkého řetězce, v důsledku konformační svoboda nově zažívaná doménou 3 těžkého řetězce, když již není vázaný lehký řetězec (tj. β2 mikroglobulin) a díky následné rotaci kolem páteřních dihedrálních úhlů zbytků 167/168. Předpokládá se, že navrhovaný konformační přechod umožňuje nově vytvořené stočené oblasti (zahrnující zbytky RRYLENGKETLQR, u nichž bylo také zjištěno, že jsou přirozeně vázány na HLA-B27 jako 9-merní peptid), aby se navázaly na štěpinu vázající stejný polypeptidový řetězec (při projevu sebe sama) nebo na rozštěp jiného polypeptidového řetězce (při projevu křížového zobrazení). Navrhuje se, aby křížový displej vedl k tvorbě velkých, rozpustných, vysokomolekulárních (HMW), degradačně odolných, dlouho přežívajících agregátů těžkého řetězce HLA-B27. Spolu s jakýmikoli homodimery vytvořenými buď křížovým zobrazením, nebo disodem vázaným homodimerizačním mechanismem se navrhuje, aby takové agregáty HMW přežily na buněčném povrchu bez rychlé degradace a stimulovaly imunitní odpověď. Hypotézu tvoří tři dříve uvedené vlastnosti HLA-B27, které jej odlišují od jiných těžkých řetězců: (1) Bylo zjištěno, že HLA-B27 je vázán na peptidy delší než 9-mer, což naznačuje, že rozštěp pojme delší polypeptid řetěz; (2) Bylo zjištěno, že HLA-B27 sama o sobě obsahuje sekvenci, u které bylo také skutečně zjištěno, že je vázána na HLA-B27, jako nezávislý peptid; a (3) chybí těžké řetězce HLA-B27 β2 mikroglobulin byly vidět na buněčných površích.[Citace je zapotřebí ]

Přidružená patologie

Kromě asociace s ankylozující spondylitida, HLA-B27 je zapojen do jiných typů seronegativní spondyloartropatie[8] stejně jako např reaktivní artritida, některé oční poruchy, jako je akutní přední uveitida a iritida, psoriatická artritida a ulcerózní kolitida související spondylartritida. Sdílená asociace s HLA-B27 vede ke zvýšené shlukování těchto onemocnění.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C M. A. Khan (2010). "HLA a spondyloartropatie". V Narinder K. Mehra (ed.). Komplex HLA v biologii a medicíně. Nové Dillí, Indie: Jayppee Brothers Medical Publishers. 259–275. ISBN  978-81-8448-870-8.
  2. ^ Deeks, Steven G .; Walker, Bruce D. (září 2007). "Řadiči virů lidské imunodeficience: Mechanismy trvalé kontroly virů při absenci antiretrovirové terapie". Imunita. 27 (3): 406–416. doi:10.1016 / j.immuni.2007.08.010. PMID  17892849.
  3. ^ Feldtkeller, Ernst; Khan, Muhammad; van der Heijde, Désirée; van der Linden, Sjef; Braun, Jürgen (březen 2003). „Věk na počátku nemoci a zpoždění diagnózy u pacientů s HLA-B27 negativních vs. pozitivních s ankylozující spondylitidou“. Revmatologie International. 23 (2): 61–66. doi:10.1007 / s00296-002-0237-4. PMID  12634937.
  4. ^ Thomas, Gethin P .; Brown, Matthew A. (leden 2010). "Genetika a genomika ankylozující spondylitidy". Imunologické recenze. 233 (1): 162–180. doi:10.1111 / j.0105-2896.2009.00852.x. PMID  20192999.
  5. ^ A b C Hacquard-Bouder, Cécile; Ittah, Marc; Breban, Maxime (březen 2006). „Živočišné modely chorob souvisejících s HLA-B27: nové výsledky“. Kloubní páteř. 73 (2): 132–138. doi:10.1016 / j.jbspin.2005.03.016. PMID  16377230.
  6. ^ A b Bowness, Paul (21. března 2015). „HLA-B27“. Výroční přehled imunologie. 33 (1): 29–48. doi:10,1146 / annurev-imunol-032414-112110. PMID  25861975.
  7. ^ Luthra-Guptasarma, Manni; Singh, Balvinder (24. září 2004). „HLA-B27 postrádající asociovaný β2-mikroglobulin se přeskupuje na zbytky pro automatické zobrazení nebo křížové zobrazení 169-181: nový molekulární mechanismus pro spondyloartropatie“. FEBS Dopisy. 575 (1–3): 1–8. doi:10.1016 / j.febslet.2004.08.037. PMID  15388324.
  8. ^ Elizabeth D Agabegi; Agabegi, Steven S. (2008). Step-Up to Medicine (Step-Up Series). Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN  978-0-7817-7153-5.
  9. ^ Kataria, RK; Brent LH (červen 2004). „Spondyloarthropathies“. Americký rodinný lékař. 69 (12): 2853–2860. PMID  15222650.

externí odkazy