Vývojová toxicita - Developmental toxicity - Wikipedia

Vývojová toxicita je jakákoli strukturální nebo funkční změna, reverzibilní nebo nevratná, která ruší homeostáza, normální růst, diferenciace, rozvoj nebo chování a které je způsobeno ekologickou urážkou (včetně léky, životní styl faktory jako alkohol, strava a životní prostředí toxický chemické látky nebo fyzikální faktory). Jedná se o studium nepříznivých účinků na vývoj organismu vyplývajících z expozice toxickým látkám před koncepcí (buď rodičem), během prenatálního vývoje nebo postnatálně do puberty.[1] Látka, která způsobuje vývojovou toxicitu od embryonálního stádia do narození, se nazývá teratogeny. Účinek vývojových toxických látek závisí na typu látky, dávce a době trvání a době expozice.

Prvních pár týdnů embryogeneze u lidí. Počínaje oplodněným vejcem, končícím uzavřením neurální trubice. Embryogeneze je nejdůležitější dobou působení jakýchkoli teratogenních látek, které vedou k vrozeným vadám.

Určitý Patogeny jsou také zahrnuty, protože je známo, že toxiny, které vylučují, mají nepříznivé účinky na vývoj organismu, když je infikována matka nebo plod. Vývojová toxikologie je věda, která studuje nepříznivé vývojové výsledky. Tento termín široce nahradil časný termín pro studium primárně strukturálních vrozené abnormality, teratologie umožnit zahrnutí rozmanitějšího spektra vrozené poruchy. Typické faktory způsobující vývojovou toxicitu jsou záření infekce (např. zarděnky ), metabolické nerovnováhy u matek (např. alkoholismus, cukrovka, kyselina listová nedostatek), léky (např. protinádorové léky, tetracykliny, mnoho hormony, thalidomid ) a chemikálie na ochranu životního prostředí (např. rtuť, Vést, dioxiny, PBDE, HBCD, tabákový kouř ). Expozice v prvním trimestru je považována za největší potenciál pro vývojovou toxicitu.

Jakmile dojde k oplodnění, toxické látky v prostředí mohou procházet matkou do vyvíjejícího se embrya nebo plodu přes placentární bariéru. Plod je nejvíce ohrožen během prvního 14. až 60. dne těhotenství, kdy se tvoří hlavní orgány. V závislosti na typu toxické látky a rozsahu expozice však může být plod toxické látce vystaven kdykoli během těhotenství. Například expozice konkrétní toxické látce najednou v těhotenství může vést k poškození orgánů a jindy v těhotenství může způsobit smrt plodu a potrat. Existuje celá řada chemikálií, biologických látek (například bakterií a virů) a fyzikálních látek (jako je záření) používaných na různých pracovištích, o nichž je známo, že způsobují vývojové poruchy.[2] Vývojové poruchy mohou zahrnovat širokou škálu fyzických abnormalit, jako jsou deformity kostí nebo orgánů, nebo problémy s chováním a učením, jako je mentální retardace.[3] Expozice některým chemickým látkám během těhotenství může vést k rozvoji rakoviny později v životě dítěte a nazývá se transgenerační karcinogeny. Vystavení toxickým látkám během druhého a třetího trimestru těhotenství může vést k pomalému růstu plodu a vést k nízké porodní hmotnosti.

Dějiny

Vědci dokázali s novým průlomem v oboru zjistit toxicitu spojenou s abnormálním vývojem vývojová biologie. Uznání vývojových toxických účinků různých molekul je nedávný vývoj.

Terato znamená v řečtině monstrum. Až do 18 preformismus byla přijata teorie, podle níž byl abnormální růst považován za deformace. V 19. století došlo k vývoji v deskriptivní embryologii, kde se abnormality nyní považovaly za malformace nebo chyby během vývojového procesu, který vedl k konceptu teratogeneze. Do 20. století byl vytvořen koncept epigeneze interakce mezi genetickým programem a prostředím a ve druhé polovině 20. století měli vědci důkazy o tom, že faktory prostředí mohou způsobit malformace nebo dokonce mezigenerační účinky.[4]

Ozařování matky a vrozené vady

Jedna z prvních environmentálně indukovaných vrozených vad u lidí byla rozpoznána jako výsledek ozáření matkou. Hirošima ('53) a Nagasaki ('55) tuto skutečnost zjistili poprvé na základě záznamů o porodech, ke kterým došlo před 31. květnem 1946, ale po atomovém bombardování (6. srpna 1945 v Hirošimě; 9. srpna 1945 v Nagasaki). U dětí s radiační expozicí in-utero během prvního trimestru těhotenství bylo pozorováno 20% zvýšení frekvence mikrocefalie (Miller 1956, 1968). Bylo zjištěno, že citlivost na tyto záření je převážně vysoká během 7-15. Týdne roku těhotenství.

Během této studie byly pozorovány dva důležité body:

  1. Závažnost a frekvence pozorovaných vrozených abnormalit se zvyšovala s dávkou záření, která závisela na blízkosti zdroje nebo výbuchu.
  2. Bylo zjištěno, že existují kritická období těhotenství, kdy tyto expozice mají maximální účinek na vývoj plodu.
Šedý zákal v očích dítěte způsobený vrozeným syndromem zarděnky (CRS).

Vrozený syndrom zarděnky (CRS)

Hlavní článek: Vrozený syndrom zarděnky

Zarděnky byla první uznávanou lidskou epidemií malformací. Po rozsáhlé epidemii infekce zarděnkami v roce 1940 oznámil australský oftalmolog Norman Gregg v roce 1941 výskyt vrozených kataraktů u 78 kojenců narozených po infekci zarděnkami v časném těhotenství. To naznačovalo, že virus musel procházet placentární bariérou, aby se dostal k plodu a způsobil malformace. Doba expozice viru měla také přímý dopad na výskyt vrozených vad při expozici během 4., 5. - 8. a 9. - 12. týdne těhotenství způsobila 61%, 26% a 8% vrozených vad. Jednalo se o první publikované uznání syndromu vrozené zarděnky (CRS). Potomci měli vrozené vady očí, srdce a uší a také mentální retardaci.[5]

Thalidomidová tragédie (1950)

Hlavní článek: Thalidomid

Thalidomid byl značně používán k léčbě nevolnosti u těhotných žen na konci 50. a na počátku 60. let, dokud v 60. letech nebylo zřejmé, že to má za následek závažné vrozené vady. U plodu, který byl v děloze vystaven thalidomidu, došlo k malformaci končetiny, při které se končetina nevyvinula nebo nevypadala jako pařezy. Mezi další účinky pozorované při expozici thalidomidu patřily deformované oči a srdce, deformované zažívací a močové cesty, slepota a hluchota.[6] Tragédie s thalidomidem znamenala zlom v testování toxicity, protože přiměla USA a mezinárodní regulační agentury k vypracování protokolu o systematickém testování toxicity. Účinky thalidomidu vedly k důležitým objevům v biochemických cestách vývoje končetin.[7]

Testování a hodnocení rizik

Testování vývojové toxické látky se provádí v různých fázích:

  • Hnojení až implantace - Hnojení následované zvýšením počtu buněk, štěpením a kavitací za vzniku blastocysty, která se implantuje. Expozice toxickým látkám v této fázi obvykle brání implantaci a vede k úmrtí. např. DDT, nikotin
  • Implantace do gastrulace - Vytvoří se tři zárodečné vrstvy a buňky začnou migrovat, aby zahájily organogenezi. Toto je nejcitlivější fáze pro toxicitu alkoholu.
  • Organogeneze - Jde o formování končetin, orgánů, nervového systému, močových a pohlavních systémů procesem buněčné diferenciace, migrace a buněčných interakcí od 3. do 8. týdne těhotenství. např. DES
  • Morfogeneze - Zahrnuje fáze růstu a fyziologického zrání od 8. týdne do narození. Teratogenní účinky vedou k deformacím a nikoli k malformacím plodu.
  • Post Natal do puberty - Expozice toxickým látkám pro životní prostředí.

Vzhledem ke složitosti embryo-fetálního vývoje, včetně interakcí mezi matkou a plodem během těhotenství, je důležité pochopit mechanismus toxicity a otestovat toxický účinek u více než dvou druhů, než se potvrdí, že látka je vývojovou toxickou látkou. Embrya mají různá kritická období pro tvorbu orgánů od 15. do 60. dne, a proto náchylnost k poškození toxickými látkami přímo souvisí s obdobím vývoje.

Účinky toxicity

Vývojová toxicita je spíše alterací vývojových procesů (organogeneze, morfogeneze) než funkčními změnami již vyvinutých orgánů. Účinky toxických látek závisí na dávce, prahové hodnotě a délce trvání. Účinky toxicity jsou:

  1. Drobné strukturální deformity - např. Antikonvulziva, warfarin, deriváty kyseliny retinové
  2. Hlavní strukturální deformity - např. DES (diethylstilbestrol), kouření cigaret
  3. Zpomalení růstu - např. Alkohol, polychlorované bifenyly
  4. Funkční změny - např. Deriváty kyseliny retinové, polychlorované bifenyly, fenobarbitol, olovo
  5. Smrt - např. Zarděnky, ACE inhibitory

Účinky na neurulaci

Neurulace je jednou z nejdůležitějších fází vývoje obratlovců. Jedná se o proces formování ploché nervové destičky, která se pak stočí a vytvoří dutou neurální trubici.[8] Považuje se za jeden z hlavních cílů vývojové toxicity a poruchy neurulace jsou běžným důsledkem expozice toxickým látkám a vedou k velkému podílu lidských poruch.[9]

Charakteristiky obličeje, které naznačují diagnózu FAS.

Syndrom fetálního alkoholu (FAS)

Hlavní článek: Porucha fetálního alkoholového spektra

Poruchy fetálního alkoholového spektra (FASD) je termín, který představuje soubor podmínek, které se mohou vyskytnout u osoby, jejíž matka během těhotenství pila alkohol. Tyto účinky mohou zahrnovat fyzické a kognitivní problémy. Pacient s FASD má obvykle kombinaci těchto problémů.[10] Rozsah účinku závisí na frekvenci expozice, dávce a rychlosti vylučování ethanolu z plodové vody. FAS narušuje normální vývoj plodu, což může způsobit zpoždění, přeskočení nebo nezralé vývojové fáze.[11] Vzhledem k tomu, že vylučování alkoholu je u plodu pomalé než u dospělých a skutečnost, že nemají vyvinutá játra k metabolizaci alkoholu, hladiny alkoholu mají tendenci zůstat vysoké a zůstat v plodu déle. Vrozené vady spojené s prenatálním vystavením alkoholu se mohou objevit v prvních třech až osmi týdnech těhotenství, než žena vůbec ví, že je těhotná.[12]

Diethylstilbestrol (DES) Cervix - kohoutí hřeben, límec a pseudopolyp děložního čípku. Cockscomb (kukly) jsou výrazně zvětšené záhyby cervikálního stromatu a epitelu. Nízké, široké záhyby jsou límce (ráfky). Pseudopoly je ta část děložního čípku, která je mediální k zúženému pásku (sulcus) a má při povrchním vyšetření vzhled polypu.

DES (diethylstilbestrol)

Hlavní článek: Diethylstilbestrol

DES (diethylstilbestrol) je lék, který napodobuje estrogen, ženský hormon. Od roku 1938 do roku 1971 lékaři předepisovali tento lék na pomoc některým těhotným ženám, které potratily nebo předčasně porodily, na základě teorie, že došlo k potratům a předčasným porodům, protože některé těhotné ženy neprodukovaly přirozeně dostatek estrogenu k udržení těhotenství po celé období. Odhaduje se, že DES bylo vystaveno 5–10 milionů těhotných žen a dětí narozených během tohoto období. V současné době je známo, že DES zvyšuje riziko rakoviny prsu a způsobuje řadu nepříznivých výsledků souvisejících s porodem vystavených ženských potomků, jako je spontánní potrat, ztráta těhotenství ve druhém trimestru, předčasný porod, mrtvé dítě, novorozenecká smrt, sub / neplodnost a rakovina reprodukčních tkání. DES je důležitý vývojový toxikant, který spojuje základ plodu pro dospělé choroby.[13]

Methylortuť

Hlavní článek: Methylortuť

Methylrtuť a anorganická rtuť se vylučují do lidského mateřského mléka a kojenci jsou kvůli této sloučenině obzvláště náchylní k toxicitě.[14] Plod a kojenec jsou obzvláště citliví na expozici rtuti se zvláštním zájmem o vývoj CNS, protože může snadno procházet přes placentární bariéru, hromadit se v placentě a plodu, protože plod nemůže rtuť eliminovat a mít negativní vliv na plod dokonce pokud matka nevykazuje příznaky.[15] Rtuť způsobuje poškození nervového systému v důsledku prenatální nebo časné postnatální expozice a je velmi pravděpodobné, že bude trvalé.[16]

Chlorpyrifos

Hlavní článek: Chlorpyrifos

Je to organofosfát insekticid který působí na nervový systém hmyzu inhibice acetylcholinesterázy ale jsou pro člověka mírně toxické. Ale je známo, že mají vývojový efekty se objeví v plody a děti i ve velmi malých dávkách. Ukázalo se, že způsobuje abnormální reflexy u novorozenců, horší duševní vývoj u dětí ve věku 2 a 3 let, horší slovní IQ u3 1⁄2 a 5letá a pervazivní vývojová porucha u 2, 3 a3 1⁄2 letých.[17]

Environmentální endokrinní disruptory

Endokrinní disruptory jsou molekuly, které mění strukturu nebo funkci endokrinního systému, jako je DDT, BPA atd. Prenatální expozice BPA je spojena s agresí a změnami neurobehaviour.[18]

Epigenetika

Hlavní článek: Epigenetika

Je známo, že většina toxických látek ovlivňuje pouze zlomek exponované populace. To je způsobeno rozdíly v genetickém složení organismů, které ovlivňují metabolismus toxických látek a vylučování z těla. Účinek vývojových toxických látek závisí na genetickém složení matky a plodu.[19]

Hlavní vývojové toxické látky

Některé ze známých vývojových toxických látek lze rozdělit do následujících kategorií:

Reprodukční toxiny:

Antikonvulziva:

Chemikálie:

Biologické látky

Životní styl:

Mateřská metabolická nerovnováha

Reference

  1. ^ Klaassen, Curtis; III, John B. Watkins (26.06.2003). Casarett & Doull's Essentials of Toxicology. Společnosti McGraw-Hill, Incorporated. ISBN  9780071389143.
  2. ^ Sharon L.B.S, Drozdowsky. „Nebezpečí pro reprodukci a vývoj na pracovišti: Zdroj pro pracovníky, zaměstnavatele, poskytovatele zdravotní péče a personál v oblasti bezpečnosti a ochrany zdraví při práci“ (PDF). Hodnocení bezpečnosti a zdraví a prevence (SHARP) Washingtonské ministerstvo práce a průmyslu. Citováno 14. dubna 2016.
  3. ^ Julvez, Jordi; Grandjean, Philippe (01.10.2009). „Rizika pro vývojovou toxicitu v důsledku pracovní expozice průmyslovým chemikáliím během těhotenství“. Průmyslové zdraví. 47 (5): 459–468. doi:10.2486 / indhealth.47.459. ISSN  1880-8026. PMID  19834254.
  4. ^ Sander, Klaus (1997). Památky ve vývojové biologii 1883–1924 - Springer. doi:10.1007/978-3-642-60492-8. ISBN  978-3-642-64428-3.
  5. ^ "Pinkbook | Zarděnky | Epidemiologie nemocí, kterým lze zabránit očkováním | CDC". www.cdc.gov. Citováno 2016-04-13.
  6. ^ „JSONpedia - Thalidomide“. jsonpedia.org. Citováno 2016-04-14.
  7. ^ Kim, James H .; Scialli, Anthony R. (01.07.2011). „Thalidomid: tragédie vrozených vad a účinná léčba nemocí“. Toxikologické vědy. 122 (1): 1–6. doi:10.1093 / toxsci / kfr088. ISSN  1096-0929. PMID  21507989.
  8. ^ Gilbert, Scott (2014). Vývojová biologie. Sunderland, MA: Sinauer Associates, Inc.
  9. ^ CaroleAKimmel (30.06.1994). Vývojová toxikologie. CRC Press. ISBN  9780781701372.
  10. ^ "Poruchy fetálního alkoholového spektra: MedlinePlus". www.nlm.nih.gov. Citováno 2016-04-14.
  11. ^ B., McCreight (1997). Rozpoznávání a správa dětí s fetálním alkoholovým syndromem / účinky na fetální alkohol: Průvodce.
  12. ^ "Domů | FASD | NCBDDD | CDC". www.cdc.gov. Citováno 2016-04-13.
  13. ^ Reed, Casey E .; Fenton, Suzanne E. (01.06.2013). „Expozice diethylstilbestrolu během fází citlivého života: dědictví dědičných účinků na zdraví“. Výzkum vrozených vad Část C: Embryo dnes: recenze. 99 (2): 134–46. doi:10.1002 / bdrc.21035. ISSN  1542-975X. PMC  3817964. PMID  23897597.
  14. ^ Yang, J .; Jiang, Z .; Wang, Y .; Qureshi, I. A .; Wu, X. D. (01.04.1997). "Matersko-fetální přenos kovové rtuti placentou a mlékem". Annals of Clinical and Laboratory Science. 27 (2): 135–141. ISSN  0091-7370. PMID  9098513.
  15. ^ Harada, M. (01.01.1995). „Minamata nemoc: otrava metylortutí v Japonsku způsobená znečištěním životního prostředí“. Kritické recenze v toxikologii. 25 (1): 1–24. doi:10.3109/10408449509089885. ISSN  1040-8444. PMID  7734058.
  16. ^ Rice, D .; Barone, S. (2000-06-01). „Kritická období zranitelnosti vyvíjejícího se nervového systému: důkazy z lidských a zvířecích modelů“. Perspektivy zdraví a životního prostředí. 108 Suppl 3: 511–533. doi:10.2307/3454543. ISSN  0091-6765. JSTOR  3454543. PMC  1637807. PMID  10852851.
  17. ^ „Archivy EPA“. archive.epa.gov. Citováno 2016-04-14.
  18. ^ Braun, Joe M .; Yolton, Kimberly; Dietrich, Kim N .; Hornung, Richard; Ye, Xiaoyun; Calafat, Antonia M .; Lanphear, Bruce P. (01.12.2009). „Prenatální expozice bisfenolu A a chování v raném dětství“. Perspektivy zdraví a životního prostředí. 117 (12): 1945–1952. doi:10,1289 / ehp.0900979. ISSN  0091-6765. PMC  2799471. PMID  20049216.
  19. ^ Watson, Rebecca E .; Goodman, Jay I. (2002-05-01). „Epigenetika a methylace DNA pocházejí z věku v toxikologii“. Toxikologické vědy. 67 (1): 11–16. doi:10.1093 / toxsci / 67.1.11. ISSN  1096-6080. PMID  11961211.

Zdroje