Karboanhydráza 9 - Carbonic anhydrase 9

CA9
Protein CA9 PDB 2HKF.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCA9, CAIX, MN, karboanhydráza 9
Externí IDOMIM: 603179 MGI: 2447188 HomoloGene: 20325 Genové karty: CA9
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomic location for CA9
Genomic location for CA9
Kapela9p13.3Start35,673,918 bp[1]
Konec35,681,159 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CA9 205199 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

768

230099

Ensembl

ENSG00000107159

ENSMUSG00000028463

UniProt

Q16790

Q8VHB5

RefSeq (mRNA)

NM_001216

NM_139305

RefSeq (protein)

NP_001207

NP_647466

Místo (UCSC)Chr 9: 35,67 - 35,68 MbChr 4: 43,51 - 43,51 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Karboanhydráza IX (CA9 / CA IX) je enzym že u lidí je kódován CA9 gen.[5][6][7] Je to jeden z 14 uhličitá anhydráza izoformy nalezené u lidí a je transmembránová dimerní metaloenzym s extracelulárním aktivním místem, které usnadňuje sekreci kyselin v gastrointestinálním traktu.[8] CA IX je nadměrně exprimován u mnoha typů rakoviny, včetně čirých buněk karcinom ledvin (RCC) a také karcinomy děložního čípku, prsu a plic, kde podporuje růst nádorů zesílením nádorové acidózy.[9][10]

Funkce

Uhličité anhydrázy (CA) jsou velká rodina metaloenzymů zinku, které katalyzují reverzibilní hydrataci oxidu uhličitého. Podílejí se na různých biologických procesech, včetně dýchání, kalcifikace, acidobazické rovnováhy, kostní resorpce a tvorby komorové vody, mozkomíšního moku, slin a žaludeční kyseliny. Vykazují rozsáhlou rozmanitost v distribuci tkání a v jejich subcelulární lokalizaci.[7]

CA IX je převážně exprimován v gastrointestinálním traktu, kde podporuje sekreci kyselin.[11] Enzym CA IX spolu s Enzym CA II, váže se na Anionový výměník 2 (AE2), který zvyšuje transport bikarbonátu a maximalizuje rychlost sekrece kyseliny žaludečními parietálními buňkami.[8]

Struktura

CA IX je transmembrána glykoprotein s extracelulárním aktivním místem.[9] Cytoplazmatický konec enzymu obsahuje tři zbytky, které mohou být fosforylované (Thr-443, Ser-448 a Tyr-449) a účastnit se signální transdukce.[9][12] Fosforylovaný tyrosin 449 může interagovat s PI3K který se aktivuje protein kináza B ovlivnit buněčný metabolismus glukózy.[13]

Za fyziologických podmínek existuje enzym jako dva téměř identické dimery.[14] Oba dimery jsou stabilizovány dvěma vodíkovými vazbami mezi Arg-137 a Ala-127 karbonylovým kyslíkem a mnoha dalšími Van der Waals interakce.[14] Jeden dimer má však další stabilizaci díky disulfidovému můstku tvořenému dvěma cysteinovými zbytky.[14]

Dvě vodíkové vazby mezi Arg-137 a karbonylovým kyslíkem Ala-127 stabilizují dimer CA IX.

Jedna strana dimeru obsahuje proteoglykanové (PG) domény - vlastnost, která je jedinečná od ostatních CA enzymů - a druhá strana obsahuje C-konce, které pomáhají enzymu připojit se k buněčné membráně.[15] CA IX obsahuje Nvázaná glykosylace místo nesoucí glykánové struktury typu manózy na Asn-309, stejně jako an Óvázaná glykosylace místo na Thr-78.[16]

Dimer CA IX se svými čtyřmi odlišnými páry domén značených: proteoglykanová doména (PG), katalytická doména (modrá), transmembránový segment (TM) a intracelulární ocas (IC).

Nařízení

Exprese CA IX je primárně regulována na transkripční úrovni.[17] The promotér oblast genu CA9 obsahuje HRE (prvek reagující na hypoxii), kde HIF-1 se může vázat, což umožňuje hypoxickým podmínkám zvýšit expresi CA IX.[17] Výraz lze také regulovat posttranslačně pomocí metaloproteinázy které způsobují vylučování enzymu ektodoména.[18] Na rozdíl od jiných isozymů CA není CA IX inhibován vysokými koncentracemi laktátu.[19] Je však inhibován bikarbonátem.[19]

Klinický význam

CA IX je transmembránový protein a je s nádorem asociovaný izoenzym karboanhydrázy. Je nadměrně vyjádřen v VHL zmutovaný jasný karcinom ledvinových buněk (ccRCC) a hypoxické solidní nádory, ale je málo exprimován v normální ledvině a ve většině ostatních normálních tkání. Může se podílet na proliferaci a transformaci buněk. Tento gen je mapován na 9p13-p12.[7]

CA IX je buněčný biomarker hypoxie. Kromě toho nedávné studie zkoumající souvislost mezi hladinami CA IX a různými klinicko-patologickými výsledky naznačují, že exprese CA IX může být také cenným prognostickým ukazatelem celkového přežití[20] ačkoli tato asociace byla zpochybněna.[21]

CA IX vykazuje vysokou expresi v karcinomech děložního čípku, ledvin, jícnu, plic, prsu, tlustého střeva, mozku a vulvy ve srovnání s expresí v několika nerakovinných tkáních.[22][11] Jeho nadměrná exprese v rakovinných tkáních ve srovnání s normálními je způsobena hypoxickými podmínkami v mikroprostředí nádoru způsobenými abnormální vaskulaturou a následnou transkripční aktivací vazbou HIF-1.[17] U renálních karcinomů s jasnými buňkami vykazuje CA IX vysokou expresi za normoxie v důsledku mutace v VHL gen, který normálně negativně reguluje HIF-1.[22] Vzhledem ke své nadměrné expresi u mnoha typů rakoviny a nízké expresi v normálních tkáních se CAIX stal užitečným cílem pro zobrazování RCC a buněčných nádorů prsu u myší.[23][24]

CA IX hraje velmi významnou roli v acidifikaci nádorů, protože má velmi vysokou katalytickou aktivitu s nejvyšší rychlostí přenosu protonů známých CA.[16] Enzym přeměňuje oxid uhličitý mimo nádor na hydrogenuhličitan a protony, přispívá k extracelulární acidóze a podporuje růst nádoru regulací pH cytosolu.[10]

Jako drogový cíl

Vzhledem ke své nízké expresi v normálních tkáních a nadměrné expresi v mnoha rakovinných tkáních se CA IX také stala žádoucím cílem léku. Girentuximab protilátka, která se váže na CA IX, nedokázala zlepšit klinické přežití bez onemocnění a celkové přežití pacientů s RCC s jasnými buňkami v klinických studiích fáze III.[25]

K inhibici CA IX však byla použita řada malých molekul. Hlavní třídy těchto inhibitorů jsou anorganické anionty, sulfonamidy, fenoly, a kumariny.[15] Anionty a sulfonamidy inhibují CA IX koordinací iontu zinku v CA IX, zatímco fenoly se vážou na molekulu vody koordinovanou zinkem.[15] Kumariny slouží jako inhibitory založené na mechanismu, které jsou hydrolyzovány enzymem za vzniku derivátu kyseliny cis-2-hydroxy-skořicové, který se poté váže na aktivní místo.[26]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107159 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028463 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Opavský R, Pastoreková S, Zelník V, Gibadulinová A, Stanbridge EJ, Závada J, Kettmann R, Pastorek J (květen 1996). "Lidský gen MN / CA9, nový člen rodiny karboanhydrázy: struktura a vztahy exon-proteinová doména". Genomika. 33 (3): 480–7. doi:10.1006 / geno.1996.0223. PMID  8661007.
  6. ^ Nakagawa Y, Uemura H, Hirao Y, Yoshida K, Saga S, Yoshikawa K (říjen 1998). "Radiační hybridní mapování lidského lokusu MN / CA9 na pás chromozomu 9p12-p13". Genomika. 53 (1): 118–9. doi:10.1006 / geno.1998.5483. PMID  9787087.
  7. ^ A b C „Entrez Gene: CA9 carbonic anhydrase IX“.
  8. ^ A b Morgan PE, Pastoreková S, Stuart-Tilley AK, Alper SL, Casey JR (srpen 2007). "Interakce transmembránové karboanhydrázy, CAIX, s transportéry bikarbonátu". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 293 (2): C738-48. doi:10.1152 / ajpcell.00157.2007. PMID  17652430.
  9. ^ A b C Frost, Susan C .; McKenna, Robert (říjen 2013). Karboanhydráza: mechanismus, regulace, vazby na nemoci a průmyslové aplikace. Springer Science & Business Media. ISBN  9789400773592.
  10. ^ A b Chiche J, Brahimi-Horn MC, Pouysségur J (duben 2010). „Nádorová hypoxie vyvolává metabolický posun způsobující acidózu: společný rys rakoviny“. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 14 (4): 771–94. doi:10.1111 / j.1582-4934.2009.00994.x. PMC  3823111. PMID  20015196.
  11. ^ A b "Tkáňová exprese CA9 - shrnutí - Atlas lidského proteinu". www.proteinatlas.org. Citováno 2019-03-14.
  12. ^ Ditte P, Dequiedt F, Svastova E, Hulíková A, Ohradanová-Řepic A, Zovišovská M, Csaderova L, Kopáček J, Supuran CT, Pastorekova S, Pastorek J (prosinec 2011). „Fosforylace karboanhydrázy IX řídí její schopnost zprostředkovat extracelulární acidifikaci u hypoxických nádorů“. Výzkum rakoviny. 71 (24): 7558–67. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2520. PMID  22037869.
  13. ^ Dorai T, Sawczuk IS, Pastorek J, Wiernik PH, Dutcher JP (prosinec 2005). „Úloha nadměrné exprese karboanhydrázy IX u rakoviny ledvin“. European Journal of Cancer. 41 (18): 2935–47. doi:10.1016 / j.ejca.2005.09.011. PMID  16310354.
  14. ^ A b C Alterio V, Hilvo M, Di Fiore A, Supuran CT, Pan P, Parkkila S, Scaloni A, Pastorek J, Pastorekova S, Pedone C, Scozzafava A, Monti SM, De Simone G (září 2009). „Krystalová struktura katalytické domény lidské karboanhydrázy IX spojené s nádorem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (38): 16233–8. doi:10.1073 / pnas.0908301106. PMC  2752527. PMID  19805286.
  15. ^ A b C De Simone G, Supuran CT (únor 2010). „Carbonic anhydrase IX: Biochemical and kryštalografická charakterizace nového protinádorového cíle“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1804 (2): 404–9. doi:10.1016 / j.bbapap.2009.07.027. PMID  19679200.
  16. ^ A b Hilvo M, Baranauskiene L, Salzano AM, Scaloni A, Matulis D, Innocenti A, Scozzafava A, Monti SM, Di Fiore A, De Simone G, Lindfors M, Jänis J, Valjakka J, Pastoreková S, Pastorek J, Kulomaa MS, Nordlund HR, Supuran CT, Parkkila S (říjen 2008). „Biochemická charakterizace CA IX, jednoho z nejaktivnějších izoenzymů karboanhydrázy“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (41): 27799–809. doi:10,1074 / jbc.M800938200. PMID  18703501.
  17. ^ A b C Tafreshi NK, Lloyd MC, Bui MM, Gillies RJ, Morse DL (2014). „Karboanhydráza IX jako zobrazovací a terapeutický cíl pro nádory a metastázy“. Subcelulární biochemie. Karboanhydráza: mechanismus, regulace, vazby na nemoci a průmyslové aplikace. Springer Nizozemsko. 75: 221–54. doi:10.1007/978-94-007-7359-2_12. ISBN  9789400773585. PMC  4282494. PMID  24146382.
  18. ^ Zaťovicová M, Sedláková O, Svastová E, Ohradanová A, Ciampor F, Arribas J, Pastorek J, Pastorekova S (listopad 2005). „Ektodoména vylučování hypoxií indukované karboanhydrázy IX je proces závislý na metaloproteáze regulovaný TACE / ADAM17“. British Journal of Cancer. 93 (11): 1267–76. doi:10.1038 / sj.bjc.6602861. PMC  2361518. PMID  16278664.
  19. ^ A b Innocenti A, Vullo D, Scozzafava A, Supuran CT (únor 2005). "Inhibitory karboanhydrázy. Inhibice isozymů I, II, IV, V a IX anionty isosterickými a izoelektronickými pomocí síranů, dusičnanů a uhličitanů." Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 15 (3): 567–71. doi:10.1016 / j.bmcl.2004.11.056. PMID  15664814.
  20. ^ Kirkpatrick JP, Rabbani ZN, Bentley RC, Hardee ME, Karol S, Meyer J, Oosterwijk E, Havrilesky L, Secord AA, Vujaskovic Z, Dewhirst MW, Jones EL (únor 2008). „Zvýšený výraz CAIX je spojen se zvýšeným rizikem vzdáleného selhání u rakoviny děložního čípku v rané fázi“. Biomarker Insights. 3: 45–55. doi:10,4137 / bmi.s570. PMC  2688355. PMID  19578493.
  21. ^ Li J, Zhang G, Wang X, Li XF (2015). „Je karboanhydráza IX validovaným cílem pro molekulární zobrazování rakoviny a hypoxie?“. Budoucí onkologie. 11 (10): 1531–41. doi:10,2217 / fon.15.11. PMC  4976829. PMID  25963430.
  22. ^ A b Pastorekova S, Ratcliffe PJ, Pastorek J (červen 2008). „Molekulární mechanismy regulace pH zprostředkované karboanhydrázou IX při hypoxii“. BJU International. 101 Suppl 4 (s4): 8–15. doi:10.1111 / j.1464-410X.2008.07642.x. PMID  18430116. S2CID  8780292.
  23. ^ Stillebroer AB, Franssen GM, Mulders PF, Oyen WJ, van Dongen GA, Laverman P, Oosterwijk E, Boerman OC (září 2013). „ImmunoPET zobrazování karcinomu ledvinových buněk s (124) I- a (89) Zr značenou anti-CAIX monoklonální protilátkou cG250 u myší“. Rakovinová bioterapie a radiofarmaka. 28 (7): 510–5. doi:10.1089 / cbr.2013.1487. PMC  3741422. PMID  23697926.
  24. ^ Kijanka MM, van Brussel AS, van der Wall E, Mali WP, van Diest PJ, van Bergen En Henegouwen PM, Oliveira S (prosinec 2016). „Optické zobrazování preinvazivního karcinomu prsu s kombinací VHH zaměřených na CAIX a HER2 zvyšuje kontrast a usnadňuje charakterizaci nádoru“ (PDF). Výzkum EJNMMI. 6 (1): 14. doi:10.1186 / s13550-016-0166-r. PMC  4747965. PMID  26860296.
  25. ^ Chamie K, Donin NM, Klöpfer P, Bevan P, Fall B, Wilhelm O, Störkel S, Said J, Gambla M, Hawkins RE, Jankilevich G, Kapoor A, Kopyltsov E, Staehler M, Taari K, Wainstein AJ, Pantuck AJ , Belldegrun AS (červenec 2017). „Adjuvantní týdenní girentuximab po nefrektomii pro vysoce rizikový karcinom ledvinových buněk: Randomizovaná klinická studie ARISER“. JAMA Onkologie. 3 (7): 913–920. doi:10.1001 / jamaoncol.2016.4419. PMC  5824229. PMID  27787547.
  26. ^ Maresca A, Temperini C, Vu H, Pham NB, Poulsen SA, Scozzafava A, Quinn RJ, Supuran CT (březen 2009). „Inhibice karboanhydrázy zprostředkovaná nezinkem: kumariny jsou novou třídou inhibitorů sebevraždy“. Journal of the American Chemical Society. 131 (8): 3057–62. doi:10.1021 / ja809683v. hdl:2158/594272. PMID  19206230.

Další čtení

  • Nishimori I, Onishi S (2001). "Izozymy karboanhydrázy v lidské slinivce břišní". Onemocnění trávicího ústrojí a jater. 33 (1): 68–74. doi:10.1016 / s1590-8658 (01) 80138-9. PMID  11303978.
  • Pastoreková S, Závadová Z, Kostál M, Babusíková O, Závada J (duben 1992). „Nové kvazivirové činidlo, MaTu, je dvousložkový systém.“ Virologie. 187 (2): 620–6. doi:10.1016 / 0042-6822 (92) 90464-Z. PMID  1312272.
  • Pastorek J, Pastoreková S, Callebaut I, Mornon JP, Zelník V, Opavský R, Zat'ovicová M, Liao S, Portetelle D, Stanbridge EJ (říjen 1994). „Klonování a charakterizace MN, lidského nádoru asociovaného proteinu s doménou homologní s karboanhydrázou a domnělým segmentem vázajícím DNA šroubovice-smyčka-šroubovice“. Onkogen. 9 (10): 2877–88. PMID  8084592.
  • Závada J, Závadová Z, Pastoreková S, Ciampor F, Pastorek J, Zelník V (květen 1993). "Exprese proteinu MaTu-MN v lidských nádorových kulturách a v klinických vzorcích". International Journal of Cancer. 54 (2): 268–74. doi:10.1002 / ijc.2910540218. PMID  8486430. S2CID  19669856.
  • Pastoreková S, Parkkila S, Parkkila AK, Opavský R, Zelník V, Saarnio J, Pastorek J (únor 1997). „Carbonic anhydrase IX, MN / CA IX: analysis of žalúdku komplementární sekvence DNA a exprese v zažívacím traktu člověka a potkana“. Gastroenterologie. 112 (2): 398–408. doi:10.1053 / gast.1997.v112.pm 9024293. PMID  9024293.
  • Saarnio J, Parkkila S, Parkkila AK, Waheed A, Casey MC, Zhou XY, Pastoreková S, Pastorek J, Karttunen T, Haukipuro K, Kairaluoma MI, Sly WS (duben 1998). „Imunohistochemie isozymu karboanhydrázy IX (MN / CA IX) v lidském střevě odhaluje polarizovanou expresi v epiteliálních buňkách s nejvyšší proliferační schopností“. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 46 (4): 497–504. doi:10.1177/002215549804600409. PMID  9524195.
  • Ivanov SV, Kuzmin I, Wei MH, Pack S, Geil L, Johnson BE, Stanbridge EJ, Lerman MI (říjen 1998). "Down-regulace transmembránových karboanhydráz v buněčných liniích karcinomu ledvinových buněk divokým typem von Hippel-Lindau transgenes". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (21): 12596–601. doi:10.1073 / pnas.95.21.12596. PMC  22876. PMID  9770531.
  • Grabmaier K, Vissers JL, De Weijert MC, Oosterwijk-Wakka JC, Van Bokhoven A, Brakenhoff RH, Noessner E, Mulders PA, Merkx G, Figdor CG, Adema GJ, Oosterwijk E (březen 2000). „Molekulární klonování a imunogenicita antigenu G250 spojeného s karcinomem ledvinových buněk“. International Journal of Cancer. 85 (6): 865–70. doi:10.1002 / (SICI) 1097-0215 ​​(20000315) 85: 6 <865 :: AID-IJC21> 3.0.CO; 2-Q. PMID  10709109.
  • Kivelä AJ, Parkkila S, Saarnio J, Karttunen TJ, Kivelä J, Parkkila AK, Pastoreková S, Pastorek J, Waheed A, Sly WS, Rajaniemi H (září 2000). „Exprese transmembránových izoenzymů karboanhydrázy IX a XII v normálním lidském pankreatu a pankreatických nádorech“. Histochemie a buněčná biologie. 114 (3): 197–204. doi:10,1007 / s004180000181. PMID  11083462. S2CID  22170460.
  • Wingo T, Tu C, Laipis PJ, Silverman DN (listopad 2001). "Katalytické vlastnosti lidské karboanhydrázy IX". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 288 (3): 666–9. doi:10.1006 / bbrc.2001.5824. PMID  11676494.
  • Kivela AJ, Saarnio J, Karttunen TJ, Kivelä J, Parkkila AK, Pastorekova S, Pastorek J, Waheed A, Sly WS, Parkkila TS, Rajaniemi H (říjen 2001). „Diferenciální exprese cytoplazmatických karboanhydráz, CA I a II a membránově asociovaných isozymů, CA IX a XII, v normální sliznici tlustého střeva a v kolorektálních nádorech“. Trávicí choroby a vědy. 46 (10): 2179–86. doi:10.1023 / A: 1011910931210. PMID  11680594. S2CID  40928937.
  • Koukourakis MI, Giatromanolaki A, Sivridis E, Simopoulos K, Pastorek J, Wykoff CC, Gatter KC, Harris AL (listopad 2001). „Hypoxií regulovaná karboanhydráza-9 (CA9) souvisí se špatnou vaskularizací a odolností spinocelulárního karcinomu hlavy a krku vůči chemoradioterapii“. Klinický výzkum rakoviny. 7 (11): 3399–403. PMID  11705854.
  • Grabmaier K, de Weijert M, Uemura H, Schalken J, Oosterwijk E (srpen 2002). „Methylace a exprese G250 spojená s karcinomem ledvinových buněk: studie in vivo a in vitro“. Urologie. 60 (2): 357–62. doi:10.1016 / S0090-4295 (02) 01711-9. PMID  12137853.
  • Kaluz S, Kaluzová M, Chrastina A, Olive PL, Pastoreková S, Pastorek J, Lerman MI, Stanbridge EJ (srpen 2002). „Snížené napětí kyslíku indukuje expresi markeru hypoxie MN / karboanhydrázy IX při absenci stabilizace faktoru 1 alfa indukované hypoxií: role fosfatidylinositol 3'-kinázy“. Výzkum rakoviny. 62 (15): 4469–77. PMID  12154057.
  • Swinson DE, Jones JL, Richardson D, Wykoff C, Turley H, Pastorek J, Taub N, Harris AL, O'Byrne KJ (únor 2003). „Exprese karboanhydrázy IX, nový náhradní marker hypoxie nádoru, je spojena se špatnou prognózou u nemalobuněčného karcinomu plic“. Journal of Clinical Oncology. 21 (3): 473–82. doi:10.1200 / JCO.2003.11.132. PMID  12560438.
  • Bui MH, Seligson D, Han KR, Pantuck AJ, Dorey FJ, Huang Y, Horvath S, Leibovich BC, Chopra S, Liao SY, Stanbridge E, Lerman MI, Palotie A, Figlin RA, Belldegrun AS (únor 2003). „Karboanhydráza IX je nezávislým prediktorem přežití v pokročilém renálním karcinomu z jasných buněk: důsledky pro prognózu a terapii“. Klinický výzkum rakoviny. 9 (2): 802–11. PMID  12576453.