BUB3 - BUB3
Mitotický kontrolní bod protein BUB3 je protein že u lidí je kódován BUB3 gen.[5][6]
Bub3 je protein podílející se na regulaci Kontrolní bod sestavy vřetena (SAC); ačkoli BUB3 není v kvasinkách esenciální, je nezbytný u vyšších eukaryot. Jako jeden z proteinů kontrolního bodu Bub3 oddaluje nevratný nástup anafáze přes směr kinetochore lokalizace během prometafáze[5] k dosažení biorientace. Při směrování interakce kinetochore-mikrotubuly to zajišťuje správné (a následně biologicky závislé) připojení chromozomů před anafázou. Bub3 a jeho příbuzné proteiny, které tvoří kontrolní bod vřetenového shromáždění (SAC), inhibují působení Anaphase Promoting Complex (APC), prevence předčasného vstupu anafáze a mitotického výstupu; to slouží jako mechanismus pro věrnost chromozomální segregace.[7]
Funkce
Bub3 je klíčovou složkou při tvorbě komplexu mitotického vřetenového komplexu, který tvoří komplex s dalšími důležitými proteiny.[8] Pro správnou segregaci buněk je nutné, aby se všechna mitotická vřetena správně připojila ke kinetochoru každého chromozomu. To je řízeno komplexem kontrolního bodu mitotického vřetena, který funguje jako zpětná vazba-odezva.[8] Pokud existuje signál o poškození vazby, bude mitóza zastavena, aby se zajistilo, že všechny chromozomy mají amfitelovou vazbu na vřetena. Po opravě chyby bude buňka pokračovat v anafázi. Komplex proteinů, které regulují buněčnou zástavu, jsou BUB1, BUB2, BUB3 (tento protein), Mad1, Mad2, Mad3 a MPS1.[8]
Role v kontrolním bodě sestavy vřetena
Na nepřipojených kinetochores, komplex skládající se z BubR1, Bub3 a CDC20 interagují s komplexem Mad2-Cdc20 a inhibují APC, čímž inhibují tvorbu aktivního APCCDC20.[9][10] Bub3 se váže konstitutivně na BubR1; v tomto uspořádání funguje Bub3 jako klíčová součást SAC při tvorbě inhibičního komplexu.[11] Securin a cyklin B jsou také stabilizovány před anafázovým přechodem nepřipojenými kinetochory.[12] Stabilizace cyklinu a sekurinu brání degradaci, která by vedla k nevratnému a rychlému oddělení sesterské chromatidy.
Tvorba těchto „inhibičních komplexů“ a kroků vede k signálu „čekání“ před aktivací separase; ve stádiu před anafází, secinin inhibuje aktivitu separázy a udržuje soudržnost komplex.[7]
Struktura
Krystalová struktura Bub3 indikuje protein beta-vrtulové struktury se sedmi lopatkami s přítomností WD40 se opakuje, přičemž každou čepel tvoří čtyři antiparalelní beta list prameny, které byly uspořádány kolem zúženého kanálu. Data mutace naznačují několik důležitých povrchů interakce pro tvorbu SAC, zejména konzervované tryptofany (v čepelích 1 a 3) a konzervované VAVE sekvence v čepeli 5.
Rae1 (faktor exportu mRNA), další člen WD40 rodina proteinů, vykazuje vysokou zachování sekvence se sekvencí Bub3. Oba se vážou na motivy Gle2p-vazebné sekvence (GLEBS); zatímco Bub3 specificky váže Mad3 a Bub1 „Rae1 má promiskuitnější vazbu, protože váže jak komplex jaderných pórů, tak Bub1. To naznačuje podobnost v interakci Bub3 a Rae1 s Bub1.[13]
Interakce
Ukázalo se, že BUB3 interaguje s BUB1B,[5][14][15] HDAC1[16] a Histon deacetyláza 2.[16]
Ukázalo se, že Bub3 tvoří komplexy s Mad1 -Bub1 a s CDC20 (jejichž interakce nevyžaduje intaktní kinetochory). Navíc se ukázalo, že se váže Mad2 a Mad3.[11][17]
Bub3 směruje lokalizaci Bub1 na kinetochore za účelem aktivace SAC.[5] V obou Saccharomyces cerevisiae a metazoans, bylo prokázáno, že Bub3 váže BubR1 a Bub1.[7]
Komponenty, které jsou nezbytné pro kontrolní bod vřetenové sestavy v kvasnicích, byly stanoveny jako Bub1, Bub3, Mad1, Mad2, Mad3 a stále důležitější Mps1 (protein kináza).
Nařízení
Když je aktivován SAC, aktivuje se produkce komplexu Bub3-Cdc20. Po dokončení připojení kinetochore dojde ke snížení koncentrace komplexů vřetenového kontrolního bodu (včetně BubR1-Bub3).[18][19]
Bub3 také působí jako regulátor v tom, že ovlivňuje vazbu Mad3 na Mad2.[11]
Strukturální a sekvenční analýza naznačila existenci tří konzervovaných oblastí, které se označují jako opakování WD40. Mutace jednoho z těchto motivů naznačila zhoršenou schopnost Bub3 interagovat s Mad2, Mad3 a Cdc20. Strukturální data naznačují, že Bub3 funguje jako platforma, která zprostředkovává interakci proteinových komplexů SAC.[11][13]
Klinický význam
BUB3 tvoří komplex s BUB1 (komplex BUB1 / BUB3), aby inhiboval anafázu podporující komplex nebo cyklosom (APC / C), jakmile je aktivován kontrolní bod sestavy vřetena. BUB3 také fosforyluje:
- CDC20 (aktivátor), a tím inhibuje aktivitu ubikvitin ligázy APC / C.
- MAD1L1, který obvykle interaguje s BUB1 a BUBR1, a naopak komplex BUB1 / BUB3 interaguje s MAD1L1.
Další funkcí BUB3 je podpora správného připojení kinetochore-mikrotubulů (K-MT), když je aktivní kontrolní bod sestavy vřetena. Hraje roli při lokalizaci kinetochore BUB1.
BUB3 slouží v meioze oocytů jako regulátor segregace chromozomů.
Poruchy BUB3 v buněčném cyklu mohou přispívat k následujícím onemocněním:[8]
- hepatocelulární karcinom
- rakovina žaludku
- rakovina prsu
- rakovina děložního hrdla
- adenomatózní polypóza
- osteosarkom familiární rakovina prsu
- glioblastom cervicitida
- karcinom plic
- Coli polypóza
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000154473 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000066979 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d Taylor SS, Ha E, McKeon F (červenec 1998). „Lidský homolog Bub3 je vyžadován pro kinetochoreovou lokalizaci Bub1 a proteinové kinázy související s Mad3 / Bub1“. The Journal of Cell Biology. 142 (1): 1–11. doi:10.1083 / jcb.142.1.1. PMC 2133037. PMID 9660858.
- ^ "Entrez Gene: BUB3 BUB3 začínající bez inhibice benzimidazoly 3 homolog (kvasinky)".
- ^ A b C Morgan, David O (2007). Buněčný cyklus: principy řízení. Londýn: Vydal New Science Press ve spolupráci s Oxford University Press. ISBN 978-0-87893-508-6.
- ^ A b C d Kalitsis P, Earle E, Fowler KJ, Choo KH (září 2000). „Narušení genu Bub3 u myší odhaluje základní funkci kontrolního bodu mitotického vřetene během rané embryogeneze“. Geny a vývoj. 14 (18): 2277–82. doi:10,1101 / gad.827500. PMC 316933. PMID 10995385.
- ^ * Eytan E, Braunstein I, Ganoth D, Teichner A, Hittle JC, Yen TJ, Hershko A (červenec 2008). „Dva různé inhibitory mitotického kontrolního bodu komplexu / cyklosomu podporujícího anafázu antagonizují působení aktivátoru Cdc20“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (27): 9181–5. Bibcode:2008PNAS..105,9181E. doi:10.1073 / pnas.0804069105. PMC 2453698. PMID 18591651.
- ^ * Fang G, Yu H, Kirschner MW (srpen 1998). „Přímá vazba členů rodiny proteinů CDC20 aktivuje komplex podporující anafázu v mitóze a G1“. Molekulární buňka. 2 (2): 163–71. doi:10.1016 / S1097-2765 (00) 80126-4. PMID 9734353.
- ^ A b C d * Fraschini R, Beretta A, Sironi L, Musacchio A, Lucchini G, Piatti S (prosinec 2001). „Interakce Bub3 s Mad2, Mad3 a Cdc20 je zprostředkována opakováním WD40 a nevyžaduje neporušené kinetochory“. Časopis EMBO. 20 (23): 6648–59. doi:10.1093 / emboj / 20.23.6648. PMC 125326. PMID 11726501.
- ^ * Li M, Li S, Yuan J, Wang ZB, Sun SC, Schatten H, Sun QY (listopad 2009). Jin D (ed.). „Bub3 je vřetenový kontrolní kontrolní protein, který reguluje segregaci chromozomů během meiózy myších oocytů“. PLOS ONE. 4 (11): e7701. Bibcode:2009PLoSO ... 4.7701L. doi:10.1371 / journal.pone.0007701. PMC 2765619. PMID 19888327.
- ^ A b * Larsen NA, Harrison SC (prosinec 2004). "Krystalová struktura proteinu kontrolního bodu sestavy vřetena Bub3". Journal of Molecular Biology. 344 (4): 885–92. doi:10.1016 / j.jmb.2004.09.094. PMID 15544799.
- ^ * Sudakin V, Chan GK, Yen TJ (září 2001). „Inhibice kontrolního bodu APC / C v buňkách HeLa je zprostředkována komplexem BUBR1, BUB3, CDC20 a MAD2“. The Journal of Cell Biology. 154 (5): 925–36. doi:10.1083 / jcb.200102093. PMC 2196190. PMID 11535616.
- ^ * Cayrol C, Cougoule C, Wright M (listopad 2002). „Adaptér klatrin beta2-adaptinu interaguje s kinázou mitotického kontrolního bodu BubR1“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 298 (5): 720–30. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02522-6. PMID 12419313.
- ^ A b * Yoon YM, Baek KH, Jeong SJ, Shin HJ, Ha GH, Jeon AH, Hwang SG, Chun JS, Lee CW (září 2004). „Proteiny mitotického kontrolního bodu obsahující opakování WD fungují během mezifáze jako transkripční represory“. FEBS Dopisy. 575 (1–3): 23–9. doi:10.1016 / j.febslet.2004.07.089. PMID 15388328. S2CID 21762011.
- ^ * Logarinho E, Bousbaa H (červen 2008). „Interakce Kinetochore-mikrotubuly" pod kontrolou "od Bub1, Bub3 a BubR1: Dvojitý úkol připojení a signalizace". Buněčný cyklus. 7 (12): 1763–8. doi:10,4161 / cc.7.12.6180. PMID 18594200.
- ^ * Yu H (prosinec 2002). "Regulace APC-Cdc20 kontrolním bodem vřetena". Současný názor na buněčnou biologii. 14 (6): 706–14. doi:10.1016 / S0955-0674 (02) 00382-4. PMID 12473343.
- ^ * Doncic A, Ben-Jacob E, Einav S, Barkai N (srpen 2009). Khanin R (ed.). "Zpětné inženýrství kontrolního bodu sestavy vřetena". PLOS ONE. 4 (8): e6495. Bibcode:2009PLoSO ... 4,6495D. doi:10,1371 / journal.pone.0006495. PMC 2714964. PMID 19652707.
Další čtení
- Cahill DP, da Costa LT, Carson-Walter EB, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C (červen 1999). Msgstr "Charakterizace genů MAD2B a dalších mitotických vřetenových kontrolních bodů". Genomika. 58 (2): 181–7. doi:10.1006 / geno.1999.5831. PMID 10366450.
- Kwon TK, Hawkins AL, Griffin CA, Gabrielson E (2000). "Přiřazení BUB3 k lidskému chromozomovému pásmu 10q26 hybridizací in situ". Cytogenetika a genetika buněk. 88 (3–4): 202–3. doi:10.1159/000015547. PMID 10828586. S2CID 8371224.
- Saffery R, Irvine DV, Griffiths B, Kalitsis P, Choo KH (říjen 2000). "Komponenty kontrolního mechanismu kontrolního bodu lidského vřetena se specificky lokalizují na aktivní centromeru na dicentrických chromozomech". Genetika člověka. 107 (4): 376–84. doi:10,1007 / s004390000386. PMID 11129339. S2CID 38578162.
- Kaplan KB, Burds AA, Swedlow JR, Bekir SS, Sorger PK, Näthke IS (duben 2001). „Role proteinu Adenomatous Polyposis Coli při segregaci chromozomů“. Přírodní buněčná biologie. 3 (4): 429–32. doi:10.1038/35070123. PMID 11283619. S2CID 12645435.
- Sudakin V, Chan GK, Yen TJ (září 2001). „Inhibice kontrolního bodu APC / C v buňkách HeLa je zprostředkována komplexem BUBR1, BUB3, CDC20 a MAD2“. The Journal of Cell Biology. 154 (5): 925–36. doi:10.1083 / jcb.200102093. PMC 2196190. PMID 11535616.
- Saxena A, Saffery R, Wong LH, Kalitsis P, Choo KH (červenec 2002). „Proteiny Centromere Cenpa, Cenpb a Bub3 interagují s proteinem poly (ADP-ribóza) polymerázy-1 a jsou poly (ADP-ribosyl) ated“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (30): 26921–6. doi:10,1074 / jbc.M200620200. PMID 12011073.
- Saxena A, Wong LH, Kalitsis P, Earle E, Shaffer LG, Choo KH (září 2002). „Poly (ADP-ribóza) polymeráza 2 se lokalizuje na savčí aktivní centromery a interaguje s PARP-1, Cenpa, Cenpb a Bub3, ale ne Cenpc“. Lidská molekulární genetika. 11 (19): 2319–29. doi:10,1093 / hmg / 11,19,2319. PMID 12217960.
- Baek WK, Park JW, Lim JH, Suh SI, Suh MH, Gabrielson E, Kwon TK (červenec 2002). "Molekulární klonování a charakterizace lidského pučení bez inhibice promotorem benomyl (BUB3)". Gen. 295 (1): 117–23. doi:10.1016 / S0378-1119 (02) 00827-2. PMID 12242018.
- Liu L, Amy V, Liu G, McKeehan WL (2003). „Nový komplex integrující mitochondrie a mikrotubulární cytoskeleton s remodelací chromozomů a supresorem nádoru RASSF1 odvozený z homologické analýzy silico, interakčního klonování v kvasinkách a kolokalizace v kultivovaných buňkách“. In Vitro buněčná a vývojová biologie. Zvíře. 38 (10): 582–94. doi:10.1290 / 1543-706X (2002) 38 <582: NCIMAT> 2.0.CO; 2. PMC 3225227. PMID 12762840.
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (srpen 2004). „Rozsáhlá charakterizace jaderných fosfoproteinů z buněk HeLa“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (33): 12130–5. Bibcode:2004PNAS..10112130B. doi:10.1073 / pnas.0404720101. PMC 514446. PMID 15302935.
- Yoon YM, Baek KH, Jeong SJ, Shin HJ, Ha GH, Jeon AH, Hwang SG, Chun JS, Lee CW (září 2004). „Proteiny mitotického kontrolního bodu obsahující opakování WD fungují během mezifáze jako transkripční represory“. FEBS Dopisy. 575 (1–3): 23–9. doi:10.1016 / j.febslet.2004.07.089. PMID 15388328. S2CID 21762011.
- Tang Z, Shu H, Oncel D, Chen S, Yu H (listopad 2004). „Fosforylace Cdc20 pomocí Bub1 poskytuje katalytický mechanismus pro inhibici APC / C kontrolním bodem vřetena“. Molekulární buňka. 16 (3): 387–97. doi:10.1016 / j.molcel.2004.09.031. PMID 15525512.
- Andersen JS, Lam YW, Leung AK, Ong SE, Lyon CE, Lamond AI, Mann M (leden 2005). "Dynamika nukleolárního proteomu". Příroda. 433 (7021): 77–83. Bibcode:2005 Natur.433 ... 77A. doi:10.1038 / nature03207. PMID 15635413. S2CID 4344740.
- Mendoza S, David H, Gaylord GM, Miller CW (duben 2005). "Alelická ztráta v 10q26 v osteosarkomu v oblasti genů BUB3 a FGFR2". Genetika a cytogenetika rakoviny. 158 (2): 142–7. doi:10.1016 / j.cancergencyto.2004.08.035. PMID 15796961.
- Lo KW, Kogoy JM, Pfister KK (duben 2007). „Lehký řetězec DYNLT3 přímo spojuje cytoplazmatický dynein s proteinem kontrolního bodu vřetena, Bub3“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (15): 11205–12. doi:10,1074 / jbc.M611279200. PMID 17289665.
externí odkazy
- Člověk BUB3 umístění genomu a BUB3 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.