CDC20 - CDC20 - Wikipedia

CDC20
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCDC20, CDC20A, bA276H19.3, p55CDC, cyklus buněčného dělení 20
Externí IDOMIM: 603618 MGI: 1859866 HomoloGene: 37459 Genové karty: CDC20
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for CDC20
Genomic location for CDC20
Kapela1p34.2Start43,358,981 bp[1]
Konec43,363,203 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CDC20 202870 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

991

107995

Ensembl

ENSG00000117399

ENSMUSG00000006398

UniProt

Q12834

Q9JJ66

RefSeq (mRNA)

NM_001255

NM_023223

RefSeq (protein)

NP_001246

NP_075712

Místo (UCSC)Chr 1: 43,36 - 43,36 MbChr 4: 118,43 - 118,44 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The buněčné dělení cyklus protein 20 homolog je základní regulátor buněčného dělení, který je kódován CDC20 gen[5][6] u lidí. Podle nejlepších současných znalostí je jeho nejdůležitější funkcí aktivovat komplex podporující anafázi (APC / C), velký komplex podjednotek 11-13, který iniciuje separaci chromatidů a vstup do anafáze. APC / CCDC20 proteinový komplex má dva hlavní navazující cíle. Nejprve se zaměřuje Securin pro destrukci, umožňující eventuální destrukci kohezinu a tím i oddělení sesterských chromatid. Zaměřuje se také na S a M fázi (S / M) cykliny za zničení, což inaktivuje S / M cyklin-dependentní kinázy (Cdks) a umožňuje buňce opustit mitóza. Blízce příbuzný protein, Cdc20homologue-1 (Cdh1) hraje doplňkovou roli v buněčném cyklu.

Zdá se, že CDC20 působí jako regulační protein interagující s mnoha dalšími proteiny ve více bodech buněčného cyklu. Vyžaduje se pro dva procesy závislé na mikrotubulích: jaderný pohyb před anafází a separace chromozomů.[7]

Objev

CDC20, spolu s hrstkou dalších proteinů Cdc, byl objeven na začátku 70. let, kdy Hartwell a kolegové vytvořili mutanty cyklu buněčného dělení, které nedokázaly dokončit hlavní události v buněčném cyklu v kvasinkovém kmeni S. cerevisiae.[8] Hartwell našel mutanty, které nevstoupily do anafáze a nemohly tak dokončit mitózu; tento fenotyp lze vysledovat zpět do genu CDC20.[9] Avšak i poté, co byla biochemie proteinu nakonec objasněna, zůstala molekulární role CDC20 nepolapitelná až do objevu APC / C v roce 1995.[10][11]

Struktura

CDC20 je protein související s beta podjednotkou heterotrimerické G proteiny. V blízkosti svého C-konce obsahuje sedm WD40 se opakuje, což je několik krátkých strukturních motivů přibližně 40 aminokyselin, které často hrají roli ve vazbě na větší proteinové komplexy. V případě CDC20 se zařadí do beta lopatky se sedmi lopatkami. Lidský CDC20 je dlouhý asi 499 aminokyselin a obsahuje alespoň čtyři fosforylační místa poblíž N-konce. Mezi těmito fosforylačními místy, která hrají regulační role, jsou C-box, KEN-box, motiv interakce Mad2 a Cry box. KEN-box, stejně jako Cry box, jsou důležité rozpoznávací a degradační sekvence pro APC / CCdh1 komplex (viz níže).

Interakce

Bylo prokázáno, že CDC20 komunikovat s:

Nejdůležitější interakce CDC20 je však s komplexem podporujícím anafázi. APC / C je velká ubikvitinová ligáza E3, která spouští přechod metafáze na anafázu značením vybraných proteinů pro degradaci. Dva hlavní cíle APC / C jsou S / M cykliny a protein Securin. S / M cykliny aktivují cyklin-dependentní kinázy (Cdks), které mají širokou škálu následných účinků, které vedou buňku mitózou. Musí být degradovány, aby buňky opustily mitózu. Securin je protein, který inhibuje separase, což zase inhibuje cohesin, protein, který drží sesterské chromatidy pohromadě. Proto, aby mohla anafáze postupovat, musí být zabraňován sekurin, aby bylo možné štěpit kohezin separázou. Tyto procesy jsou závislé jak na APC / C, tak na CDC20: Když Cdks fosforylují APC / C, může se CDC20 vázat a aktivovat, což umožňuje jak degradaci Cdks, tak štěpení kohezinu. Aktivita APC / C závisí na CDC20 (a Cdh1), protože CDC20 se často váže přímo na substráty APC / C.[32] Ve skutečnosti se předpokládá, že CDC20 a Cdh1 (viz níže) jsou receptory pro motivy KEN-box a D-box na substrátech.[33] Tyto sekvence však obvykle nejsou dostatečné pro ubikvitinaci a degradaci; zbývá ještě mnoho naučit se o tom, jak CDC20 váže svůj substrát.

Nařízení

APC / CCDC20 komplex se reguluje tak, aby byl přítomen během příslušných časů buněčného cyklu. Aby se CDC20 mohl vázat na APC / C, musí být specifické podjednotky APC / C fosforylovány pomocí Cdk1 (mimo jiné Cdks). Proto, když je aktivita cdk vysoká v mitóze, a buňka se musí připravit na vstup do anafáze a ukončení mitózy, APC / CCDC20 komplex je aktivován. Jakmile je aktivní, APC / CCDC20 podporuje degradaci Cdks deaktivací S / M cyklinů. Degradace Cdk vede k nižším rychlostem fosforylace APC / C, a tím k nižším rychlostem vazby CDC20. Tímto způsobem APC / CCDC20 komplex se deaktivuje na konci mitózy.[34] Protože však buňka nevstoupí okamžitě do buněčného cyklu, nelze Cdks okamžitě znovu aktivovat. Mnoho různých mechanismů inhibuje Cdks v G1: Proteiny inhibitoru Cdk jsou exprimovány a exprese genu pro cyklin je snížena. Důležité je, že akumulaci cyklinu také brání Cdh1.[34]

Cdh1

CDC20-homolog 1 (Cdh1) hraje doplňkovou roli s CDC20 v progresi buněčného cyklu. Během doby APC / CCDC20 Cdh1 je fosforylován a nemůže se vázat na APC / C. Po metafázi jsou však S / M-Cdks deaktivovány APC / CCDC20a Cdh1 mohou existovat v nefosforylovaném stavu a vázat se na APC / C. To umožňuje APC / C pokračovat v degradaci S / M cyklinů (a tedy S / M Cdks), dokud nebudou znovu potřebné v další S-fázi. Jak se mohou cykliny S / M znovu objevit, aby se buňka dostala do mitózy? APC / CCDC20 nerozpozná cykliny G1 / S. Jejich koncentrace stoupá během G1 a aktivuje G1 / S Cdks, které zase fosforylují Cdh1 a postupně uvolňují inhibici na S / M cyklinech.[34]

Kontrolní bod sestavy vřetena

CDC20 je také součástí a regulováno kontrolní bod sestavy vřetena (VAK). Tento kontrolní bod zajišťuje, že anafáze pokračuje pouze tehdy, když jsou centromery všech sesterských chromatid seřazených na metafázové desce správně připojeny k mikrotubulům. Kontrolní bod je udržován aktivní jakýmkoli nepřipojeným centromérou; teprve když jsou připojena všechna centromery, začne anafáze. APC / CCDC20 je důležitým cílem SAC, který se skládá z několika různých proteinů, včetně Mad2, Mad3 (BubR1) a Bub3. Ve skutečnosti tyto tři proteiny spolu s CDC20 pravděpodobně tvoří komplex mitotického kontrolního bodu (MCC), který inhibuje APC / CCDC20 takže anafáze nemůže začít předčasně. Bub1 navíc fosforyluje, a tak přímo v kvasinkách inhibuje CDC20 Mad2 a Mad3, když je vázán na CDC20, spouští jeho autoubiquitiniaci.[35]

Rakovina

CDC20 je často zvýšen v rakovinných tkáních pro více druhů rakoviny. Souvisí to s agresivitou rakoviny prsu: vyšší hladiny jsou spojeny s horšími výsledky. Nadměrná exprese CDC20 byla také hlášena u rakoviny plic, žaludku a pankreatu. U rakoviny žaludku a slinivky břišní korelovaly vyšší hladiny nádor velikost, histologický stupeň (abnormalita buněk) a metastázy do lymfatické uzliny. U kolorektálního karcinomu a nemalobuněčný karcinom plic, je spojen s stádium rakoviny, a proto byl navržen jako a biomarker pomoci předpovědět prognóza pro lidi s rakovinou.[36]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000117399 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000006398 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Weinstein J, Jacobsen FW, Hsu-Chen J, Wu T, Baum LG (květen 1994). „Nový savčí protein, p55CDC, přítomný v dělících se buňkách je spojen s aktivitou proteinkinázy a má homologii s proteiny cyklu buněčného dělení Saccharomyces cerevisiae Cdc20 a Cdc4.“. Mol Cell Biol. 14 (5): 3350–63. doi:10.1128 / MCB.14.5.3350. PMC  358701. PMID  7513050.
  6. ^ Weinstein J (prosinec 1997). "Exprese, fosforylace a degradace p55Cdc regulovaná buněčným cyklem. Savčí homolog CDC20 / Fizzy / slp1". J Biol Chem. 272 (45): 28501–11. doi:10.1074 / jbc.272.45.28501. PMID  9353311.
  7. ^ "Entrez Gene: CDC20 cyklus buněčného dělení 20 homolog (S. cerevisiae)".
  8. ^ Hartwell LH, Culotti J, Reid B (červen 1970). "Genetická kontrola cyklu buněčného dělení v kvasnicích, I. detekce mutantů". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 66 (2): 352–9. Bibcode:1970PNAS ... 66..352H. doi:10.1073 / pnas.66.2.352. PMC  283051. PMID  5271168.
  9. ^ Hartwell LH, Mortimer RK, Culotti J, Culotti M (červen 1973). „Genetická kontrola cyklu buněčného dělení v kvasnicích: V. Genetická analýza cdc mutantů“. Genetika. 74 (2): 267–286. PMC  1212945. PMID  17248617.
  10. ^ King RW, Peters JM, Tugendreich S, Rolfe M, Hieter P, Kirschner MW (duben 1995). „Komplex 20S obsahující CDC27 a CDC16 katalyzuje mitózově specifickou konjugaci ubikvitinu na cyklin B“. Buňka. 81 (2): 279–88. doi:10.1016/0092-8674(95)90338-0. PMID  7736580. S2CID  16958690.
  11. ^ Sudakin V, Ganoth D, Dahan A, Heller H, Hershko J, Luca FC, Ruderman JV, Hershko A (únor 1995). „Cyklosom, velký komplex obsahující aktivitu cyklin-selektivní ubikvitin ligázy, je zaměřen na ničení cyklinů na konci mitózy“. Mol. Biol. Buňka. 6 (2): 185–97. doi:10,1091 / mbc.6.2.185. PMC  275828. PMID  7787245.
  12. ^ A b C Vodermaier HC, Gieffers C, Maurer-Stroh S, Eisenhaber F, Peters JM (září 2003). „TPR podjednotky komplexu podporujícího anafázu zprostředkovávají vazbu na aktivační protein CDH1“. Curr. Biol. 13 (17): 1459–68. doi:10.1016 / S0960-9822 (03) 00581-5. ISSN  0960-9822. PMID  12956947. S2CID  5942532.
  13. ^ A b C d E Nilsson J, Yekezare M, Minshull J, Pines J (prosinec 2008). „APC / C udržuje kontrolní bod sestavy vřetena tím, že zacílí na zničení Cdc20“. Nat. Cell Biol. 10 (12): 1411–20. doi:10.1038 / ncb1799. PMC  2635557. PMID  18997788.
  14. ^ Fang G (březen 2002). „Kontrolní bod proteinu BubR1 působí synergicky s Mad2 a inhibuje komplex podporující anafázu“. Mol. Biol. Buňka. 13 (3): 755–66. doi:10.1091 / mbc.01-09-0437. ISSN  1059-1524. PMC  99596. PMID  11907259.
  15. ^ Wu H, Lan Z, Li W, Wu S, Weinstein J, Sakamoto KM, Dai W (září 2000). „p55CDC / hCDC20 je spojen s BUBR1 a může být následným cílem kinázy vřetenového kontrolního bodu“. Onkogen. 19 (40): 4557–62. doi:10.1038 / sj.onc.1203803. ISSN  0950-9232. PMID  11030144.
  16. ^ A b C d Kallio MJ, Beardmore VA, Weinstein J, Gorbsky GJ (září 2002). „Rychlá dynamika Cdc20 nezávislá na mikrotubulích v kinetochorech a centrosomech v savčích buňkách“. J. Cell Biol. 158 (5): 841–7. doi:10.1083 / jcb.200201135. ISSN  0021-9525. PMC  2173153. PMID  12196507.
  17. ^ Sudakin V, Chan GK, Yen TJ (září 2001). „Inhibice kontrolního bodu APC / C v buňkách HeLa je zprostředkována komplexem BUBR1, BUB3, CDC20 a MAD2“. J. Cell Biol. 154 (5): 925–36. doi:10.1083 / jcb.200102093. ISSN  0021-9525. PMC  2196190. PMID  11535616.
  18. ^ A b Skoufias DA, Andreassen PR, Lacroix FB, Wilson L, Margolis RL (duben 2001). „Savčí mad2 a bub1 / bubR1 rozpoznávají odlišné kontrolní body pro připojení vřetena a napětí v kinetochore“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (8): 4492–7. Bibcode:2001PNAS ... 98.4492S. doi:10.1073 / pnas.081076898. PMC  31862. PMID  11274370.
  19. ^ A b C Kallio M, Weinstein J, Daum JR, Burke DJ, Gorbsky GJ (červen 1998). „Savčí p55CDC zprostředkovává asociaci proteinu Mad2 vřetenového kontrolního bodu s komplexem podporujícím cyklosom / anafázu a podílí se na regulaci nástupu anafáze a pozdních mitotických událostí“. J. Cell Biol. 141 (6): 1393–406. doi:10.1083 / jcb.141.6.1393. ISSN  0021-9525. PMC  2132789. PMID  9628895.
  20. ^ A b D'Angiolella V, Mari C, Nocera D, Rametti L, Grieco D (říjen 2003). „Kontrolní bod vřetena vyžaduje aktivitu kinázy závislou na cyklinu“. Genes Dev. 17 (20): 2520–5. doi:10,1101 / gad.267603. ISSN  0890-9369. PMC  218146. PMID  14561775.
  21. ^ A b Wassmann K, Benezra R (září 1998). „Mad2 se během mitózy přechodně asociuje s komplexem APC / p55Cdc“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (19): 11193–8. Bibcode:1998PNAS ... 9511193W. doi:10.1073 / pnas.95.19.11193. ISSN  0027-8424. PMC  21618. PMID  9736712.
  22. ^ Kramer ER, Gieffers C, Hölzl G, Hengstschläger M, Peters JM (listopad 1998). „Aktivace komplexu podporujícího lidskou anafázu proteiny rodiny CDC20 / Fizzy“. Curr. Biol. 8 (22): 1207–10. doi:10.1016 / S0960-9822 (07) 00510-6. ISSN  0960-9822. PMID  9811605. S2CID  17181162.
  23. ^ Ohtoshi A, Maeda T, Higashi H, Ashizawa S, Hatakeyama M (únor 2000). "Lidský p55 (CDC) / Cdc20 se asociuje s cyklinem A a je fosforylován komplexem cyklin A-Cdk2". Biochem. Biophys. Res. Commun. 268 (2): 530–4. doi:10,1006 / bbrc.2000.2167. ISSN  0006-291X. PMID  10679238.
  24. ^ Hsu JY, Reimann JD, Sørensen CS, Lukas J, Jackson PK (květen 2002). "E2F-závislá akumulace hEmi1 reguluje vstup S fáze tím, že inhibuje APC / C (Cdh1)". Nat. Cell Biol. 4 (5): 358–66. doi:10.1038 / ncb785. ISSN  1465-7392. PMID  11988738. S2CID  25403043.
  25. ^ A b Yoon YM, Baek KH, Jeong SJ, Shin HJ, Ha GH, Jeon AH, Hwang SG, Chun JS, Lee CW (září 2004). "Proteiny mitotického kontrolního bodu obsahující opakování WD fungují během mezifáze jako transkripční represory". FEBS Lett. 575 (1–3): 23–9. doi:10.1016 / j.febslet.2004.07.089. ISSN  0014-5793. PMID  15388328.
  26. ^ Zhang Y, Lees E (srpen 2001). „Identifikace překrývající se vazebné domény na Cdc20 pro komplex Mad2 a Anaphase Promoting: Model pro regulaci vřetenového kontrolního bodu“. Mol. Buňka. Biol. 21 (15): 5190–9. doi:10.1128 / MCB.21.15.5190-5199.2001. ISSN  0270-7306. PMC  87243. PMID  11438673.
  27. ^ Sihn CR, Suh EJ, Lee KH, Kim TY, Kim SH (listopad 2003). „Mutant p55CDC / hCDC20 indukuje mitotickou katastrofu inhibicí aktivity kontrolního bodu vřetena závislé na MAD2 v nádorových buňkách“. Cancer Lett. 201 (2): 203–10. doi:10.1016 / S0304-3835 (03) 00465-8. ISSN  0304-3835. PMID  14607335.
  28. ^ Luo X, Fang G, Coldiron M, Lin Y, Yu H, Kirschner MW, Wagner G (březen 2000). "Struktura proteinu kontrolního bodu sestavy vřetena Mad2 a jeho interakce s Cdc20". Nat. Struct. Biol. 7 (3): 224–9. doi:10.1038/73338. ISSN  1072-8368. PMID  10700282. S2CID  1721494.
  29. ^ Sironi L, Melixetian M, Faretta M, Prosperini E, Helin K, Musacchio A (listopad 2001). „Pro kontrolní bod vřetena je vyžadována vazba Mad2 na Mad1 a Cdc20, nikoli oligomerizace“. EMBO J.. 20 (22): 6371–82. doi:10.1093 / emboj / 20.22.6371. ISSN  0261-4189. PMC  125308. PMID  11707408.
  30. ^ Fang G, Yu H, Kirschner MW (červen 1998). „Protein kontrolního bodu MAD2 a mitotický regulátor CDC20 tvoří ternární komplex s komplexem podporujícím anafázu, který kontroluje iniciaci anafáze“. Genes Dev. 12 (12): 1871–83. doi:10.1101 / gad.12.12.1871. ISSN  0890-9369. PMC  316912. PMID  9637688.
  31. ^ Privette LM, Weier JF, Nguyen HN, Yu X, Petty EM (červenec 2008). „Ztráta CHFR v lidských prsních epiteliálních buňkách způsobuje genomickou nestabilitu narušením kontrolního bodu sestavy mitotického vřetena“. Neoplazie. 10 (7): 643–52. doi:10.1593 / neo.08176. PMC  2435002. PMID  18592005.
  32. ^ Vodermaier HC (říjen 2001). "Buněčný cyklus: Číšníci obsluhující Destruction machinery". Curr. Biol. 11 (20): R834–7. doi:10.1016 / S0960-9822 (01) 00498-5. PMID  11676939. S2CID  11277828.
  33. ^ Kraft C, Vodermaier HC, Maurer-Stroh S, Eisenhaber F, Peters JM (květen 2005). "Doména vrtule WD40 Cdh1 funguje jako receptor destrukčního boxu pro APC / C substráty". Mol. Buňka. 18 (5): 543–53. doi:10.1016 / j.molcel.2005.04.023. PMID  15916961.
  34. ^ A b C Morgan DL (2007). Buněčný cyklus: principy řízení. Londýn: Vydal New Science Press ve spolupráci s Oxford University Press. ISBN  978-0-87893-508-6.
  35. ^ Yu H (červenec 2007). "Cdc20: aktivátor WD40 pro stroj pro degradaci buněčného cyklu". Mol. Buňka. 27 (1): 3–16. doi:10.1016 / j.molcel.2007.06.009. PMID  17612486.
  36. ^ Curtis, Natalie L .; Ruda, Gian Filippo; Brennan, Paul; Bolanos-Garcia, Victor M. (2020). „Deregulace segregace a rakoviny chromozomu“. Každoroční přehled biologie rakoviny. 4: 257–278. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033541.

Další čtení

externí odkazy