Varianta nejistého významu - Variant of uncertain significance

A varianta nejistoty (nebo neznámé) význam (VUS) je genetická varianta, která byla identifikována prostřednictvím genetické testování ale jejichž význam pro funkci nebo zdraví organismu není znám.[1] Dva související výrazy jsou „gen nejistého významu“ (GUS), který odkazuje na gen, který byl identifikován prostřednictvím sekvenování genomu ale jejichž souvislost s lidským onemocněním nebyla prokázána, a „nevýznamná mutace“, odkazující na genovou variantu, která nemá žádný dopad na zdraví nebo funkci organismu. Pojem „varianta“ je v klinické praxi upřednostňován před „mutace „protože ji lze použít k přesnějšímu popisu alely (tj. bez inherentně konotující patogenity). Když varianta nemá žádný dopad na zdraví, nazývá se„ benigní varianta “. Pokud je spojena s onemocněním, nazývá se „Patogenní varianta". „Farmakogenomická varianta" má účinek pouze tehdy, když jedinec užívá konkrétní lék, a proto není ani benigní, ani patogenní.[1]

S VUS se lidé nejčastěji setkávají, když získají výsledky laboratorního testu hledajícího mutace v konkrétním genu. Například mnoho lidí ví, že mutace v BRCA1 gen se podílejí na vývoji rakovina prsu kvůli publicitě kolem Angelina Jolie preventivní léčba.[2] Jen málo lidí si je vědomo obrovského počtu dalších genetických variant uvnitř a v okolí BRCA1 a další geny, které mohou predisponovat k dědičnému rakovině prsu a vaječníků. Nedávná studie genů bankomat, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2 a TP53 našel 15 311 variant sekvencí DNA pouze u 102 pacientů.[3] Mnoho z těchto 15 311 variant nemá žádné významné fenotypový účinek. To znamená, že je vidět rozdíl v sekvenci DNA, ale rozdíly nemají žádný vliv na růst nebo zdraví člověka.[3]

Identifikace variant, které jsou významné nebo pravděpodobně významné, je obtížný úkol, který může vyžadovat odborné lidské a in silico analýza, laboratorní experimenty a dokonce teorie informace.[3] Navzdory těmto snahám se mnoho lidí může obávat o svůj konkrétní VUS, i když nebyl stanoven jako významný nebo pravděpodobně významný. Většina objevených VUS nebude zkoumána v recenzovaném výzkumu, protože toto úsilí je obvykle vyhrazeno pro pravděpodobné patogenní varianty.

Dějiny

Tento krevní nátěr ukazuje bílé krvinky a několik "srp "buňky (jedna na špičce šipky) smíchané s mnoha normálními červené krvinky.

Srpkovitá anémie je obecně považována za první „molekulární nemoc“.[4] Z dřívější biochemie bílkovin bylo známo, že onemocnění bylo způsobeno mutací v β-globin gen. V roce 1977, ve třetím ze série 3 výzkumných prací publikovaných v The Journal of Biological Chemistrybyla tato mutace identifikována jako a single base transverze adenosinu na uridin.[5]

V roce 2001 byl zveřejněn první návrh lidského genomu Mezinárodní konsorcium pro sekvenování lidského genomu.[6] S rozvojem sekvenování nové generace, náklady na sekvenování klesly a počet lidí genomy a exomes každý rok se dramaticky zvyšuje.[7] Od roku 2017, náklady na kvalitní sekvenci celého genomu jsou 1 000 $ nebo méně.[8] Pokud je poměr přibližně 20 variant sekvence DNA na gen[3] drží nad celým genomem (s přibližně 20 000 geny), což znamená, že každému, kdo se rozhodne pro sekvenování svého genomu, bude poskytnuto téměř půl milionu Varianty neznámého významu. Abychom lidem pomohli pochopit význam všech těchto variant, je klasifikace prvním krokem.

Klasifikace

Protože Projekt lidského genomu první v pořadí lidský genom v roce 2001 náklady 100 milionů USD náklady strmě poklesly a dokonce překonaly Moorův zákon a v roce 2015 činily 1 000 USD. Širší dostupné sekvenování genomu vedlo k dostupnějším údajům o variantách nejistého významu.

V roce 2015 Americká vysoká škola lékařské genetiky a genomiky (ACMG) Sdružení pro molekulární patologii (AMP) a College of American Pathologists (CAP) v roce 2004 zveřejnily třetí revizi svých pokynů k výkladu variant Mendelovy poruchy.[1] Publikace doporučila následující kategorie: patogenní, pravděpodobně patogenní, nejistý význam, pravděpodobně benigní, a benigní. Tento pokyn je jedním z mnoha zdrojů publikovaných ACMG v naději na zlepšení standardizace výkladu variant a podávání zpráv.[1][9][10][11][12]

Od roku 2020, nadále existuje omezené zapojení federálních agentur k regulaci klinické platnosti (přesnosti) a užitečnosti (rizika a přínosy) genetického testování.[13][14][15] Interpretace a klasifikace variant je pozoruhodně subjektivní, protože laboratoře vytvořily svá vlastní kritéria před směrnicemi ACMG-AMP.[10][11][16] Tato subjektivita je dále problematická, pokud existují důkazy o tom, že se význam variant mění v průběhu času.[15] Kvůli nedostatečné konzistenci v oficiálních pokynech se komunita genomiky snaží bojovat s účinnou kategorizací genetických variant.[11][17][18]

Patogenní

Tato kategorie se týká variant, u nichž je dobře zdokumentováno, že způsobují onemocnění.

Pravděpodobně patogenní

Tato kategorie je určena pro varianty, u nichž jsou důkazy přesvědčivé, ale nikoli definitivní, způsobující onemocnění.

Nejistý význam

Tato kategorie je určena pro varianty, u nichž není znám klinický význam nebo jsou v rozporu. Je zapotřebí dalších důkazů, aby bylo možné určit, zda je varianta příčinná pro konkrétní onemocnění.

Pravděpodobně neškodné

Tato kategorie je určena pro varianty, které nejsou příčinou choroby.

Benigní

Tato kategorie je určena pro varianty, které nejsou příčinou choroby. Benigní varianty jsou obvykle vidět dříve ve vyšších frekvencích a in silico analýza předpovídá benigní účinek na kódovaný protein.

Omezení klasifikací

Méně než 5% lidského genomu kóduje proteiny a zbytek je spojen s nekódující RNA molekuly, regulační sekvence DNA, ŘÁDKY, SINE, introny a sekvence, pro které dosud bez funkce bylo stanoveno.[6] Pouze malý zlomek z téměř půl milionu VUS, u nichž se očekává, že budou identifikovány sekvenováním celého genomu, lze tedy kategorizovat do 5 výše uvedených kategorií, takže pacient bude o svých variantách téměř neinformovaný, jako by byl bez této informace.

Většina základních sekvencí reguluje genová exprese se nacházejí mimo sekvence kódující protein, a to buď v intronech, nebo mimo geny v intergenové oblasti. Změny v těchto regulačních oblastech mohou vést k dysfunkci genu (genů) a vyvolat fenotypové účinky, které mohou být relevantní pro zdraví a funkci.[19]

Příklad varianty v intergenním zesilovač je ten, který je spojován s blond barvou vlasů u severních Evropanů. Varianta v zesilovači KITLG Gen způsobuje pouze 20% změnu genové exprese, přesto způsobuje zesvětlení vlasů.[19][20]

Příkladem intronové VUS řídící genové exprese je SNP nalezen v intronu Gen FTO. Gen FTO kóduje tukovou hmotu a protein spojený s obezitou a SNP (nebo VUS) nalezený v jeho intronu byl prokázán genomové asociační studie být spojen se zvýšeným rizikem pro obezita a cukrovka. Počáteční předpoklad byl, že tato mutace nesprávně reguluje FTO, aby způsobila riziko onemocnění. Později se však ukázalo, že intronová varianta ve skutečnosti reguluje vzdálenou IRX3 gen a ne gen FTO.[21] To je jen jeden příklad toho, jak obtížné může být určit význam VUS, i když se na něj zaměřuje mnoho výzkumných laboratoří, a ukazuje, že kliničtí lékaři nemohou spolehlivě interpretovat genetické výsledky, které nebyly předchozím výzkumem zcela objasněny.

Aplikace

Počet zpráv VUS znemožňuje zmínit všechny takové zprávy. Abychom ochutnali některé aplikace v jedné oblasti, je asi nejdůležitější se zaměřit na rakovinu prsu. Pamatujte, že toto je jen zlomek celosvětově dostupných informací o zprávách VUS týkajících se rakoviny prsu a vaše výsledky se jako vždy mohou lišit.

Ve studii z roku 2009 v USA provedené na více než 200 ženách, které obdržely zprávy BRCA VUS a byly sledovány po dobu jednoho roku poté, potíže po celý rok přetrvávaly.[22]

Průzkum výsledků pacientů z roku 2012 v Nizozemsku zjistil, že po genetickém poradenství pro BRCA VUS pacienti vnímali, že mají různá rizika rakoviny, než jak jim vysvětlili genetičtí poradci, a že tato nesprávná představa ovlivnila rozhodnutí o radikálních lékařských postupech.[23]

Ve studii z roku 2015 ve Velké Británii, kde se BRCA VUS vyskytují v 10–20% testů, nevědělo 39% specialistů na rakovinu prsu účastnících se studie, jak vysvětlit zprávu VUS pacientovi bez rodinné anamnézy a 71 % si nebylo jistých ohledně klinických důsledků protokolů o zkoušce.[24]

Reference

  1. ^ A b C d Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J a kol. (Květen 2015). „Standardy a pokyny pro interpretaci variant sekvencí: společné doporučení konsensu American College of Medical Genetics and Genomics a Association for Molecular Pathology“. pokyn. Genetika v medicíně. 17 (5): 405–24. doi:10.1038 / gim.2015.30. PMC  4544753. PMID  25741868.
  2. ^ Reinberg S. „Vzestup mastektomie a genového testování Angeliny Jolie“. WebMD. WebMD. Citováno 20. ledna 2017.
  3. ^ A b C d Mucaki EJ, Caminsky NG, Perri AM, Lu R, Laederach A, Halvorsen M a kol. (Duben 2016). „Jednotný analytický rámec pro stanovení priorit nekódujících variant nejistého významu u dědičného karcinomu prsu a vaječníků“. hlavní. BMC Medical Genomics. 9: 19. doi:10.1186 / s12920-016-0178-5. PMC  4828881. PMID  27067391.
  4. ^ Serjeant GR (leden 2001). „Vznikající chápání srpkovité anémie“. British Journal of Hematology. 112 (1): 3–18. doi:10.1046 / j.1365-2141.2001.02557.x. PMID  11167776.
  5. ^ Marotta CA, Wilson JT, Forget BG, Weissman SM (červenec 1977). "Lidská beta-globinová poselská RNA. III. Nukleotidové sekvence odvozené z komplementární DNA". hlavní. The Journal of Biological Chemistry. 252 (14): 5040–53. PMID  68958.
  6. ^ A b Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J a kol. (Únor 2001). „Počáteční sekvenování a analýza lidského genomu“ (PDF). Příroda. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001 Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  7. ^ „Next Generation Sequencing Market Size, Share, Analysis Report“. Grand View Research, Inc.. Citováno 26. července 2015.
  8. ^ Kühnemund M, Wei Q, Darai E, Wang Y, Hernández-Neuta I, Yang Z a kol. (Leden 2017). „Cílené sekvenování DNA a analýza mutací in situ pomocí mikroskopie mobilních telefonů“. hlavní. Příroda komunikace. 8: 13913. Bibcode:2017NatCo ... 813913K. doi:10.1038 / ncomms13913. PMC  5247573. PMID  28094784.
  9. ^ „Zdroje pro praxi lékařské genetiky“. www.acmg.net. Citováno 23. listopadu 2020.
  10. ^ A b Kim YE, Ki CS, Jang MA (září 2019). „Výzvy a úvahy při interpretaci sekvenčních variant pro Mendelovy poruchy“. Annals of Laboratory Medicine. 39 (5): 421–429. doi:10,3343 / alm.2019.39.5.421. PMC  6502951. PMID  31037860.
  11. ^ A b C Amendola LM, Jarvik GP, Leo MC, McLaughlin HM, Akkari Y, Amaral MD a kol. (Červen 2016). „Výkon pokynů pro interpretaci variant ACMG-AMP mezi devíti laboratořemi v konsorciu průzkumného výzkumu v rámci klinického sekvenování“. American Journal of Human Genetics. 98 (6): 1067–1076. doi:10.1016 / j.ajhg.2016.03.024. PMC  4908185. PMID  27181684.
  12. ^ Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, Kantarci S, Kearney H, Patel A a kol. (Únor 2020). „Technické normy pro interpretaci a podávání zpráv o ústavních variantách počtu kopií: společné konsensuální doporučení American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a Clinical Genome Resource (ClinGen)“. Genetika v medicíně. 22 (2): 245–257. doi:10.1038 / s41436-019-0686-8. PMC  7313390. PMID  31690835.
  13. ^ „Regulace genetických testů“. NIH. Národní institut pro výzkum lidského genomu. Citováno 20. ledna 2017.
  14. ^ Burke W (duben 2014). „Genetické testy: klinická platnost a klinická užitečnost“. Současné protokoly v lidské genetice. 81: 9.15.1-8. doi:10.1002 / 0471142905.hg0915s81. PMC  4084965. PMID  24763995.
  15. ^ A b Evans BJ, Javitt G, Hall R, Robertson M, Ossorio P, Wolf SM a kol. (Březen 2020). „Jak může právo a politika posunout kvalitu v genomické analýze a interpretaci pro klinickou péči?“. The Journal of Law, Medicine & Ethics. 48 (1): 44–68. doi:10.1177/1073110520916995. PMC  7447152. PMID  32342785.
  16. ^ Hoskinson DC, Dubuc AM, Mason-Suares H (únor 2017). „Současný stav klinické interpretace sekvenčních variant“. Aktuální názor na genetiku a vývoj. 42: 33–39. doi:10.1016 / j.gde.2017.01.001. PMC  5446800. PMID  28157586.
  17. ^ Amendola LM, Dorschner MO, Robertson PD, Salama JS, Hart R, Shirts BH, et al. (Březen 2015). „Akční exomické náhodné nálezy u 6503 účastníků: výzvy variantní klasifikace“. Výzkum genomu. 25 (3): 305–15. doi:10,1101 / gr.183483.114. PMC  4352885. PMID  25637381.
  18. ^ Hoffman-Andrews L (prosinec 2017). „Známá neznámá: výzvy genetických variant nejistého významu v klinické praxi“. Journal of Law and the Biosciences. 4 (3): 648–657. doi:10.1093 / jlb / lsx038. PMID  29868193.
  19. ^ A b Khurana E, Fu Y, Chakravarty D, Demichelis F, Rubin MA, Gerstein M (únor 2016). „Role nekódujících sekvenčních variant u rakoviny“. Recenze přírody. Genetika. 17 (2): 93–108. doi:10.1038 / nrg.2015.17. PMID  26781813.
  20. ^ Guenther CA, Tasic B, Luo L, Bedell MA, Kingsley DM (červenec 2014). „Molekulární základ pro klasickou blond barvu vlasů u Evropanů“. Genetika přírody. 46 (7): 748–52. doi:10,1038 / ng.2991. PMC  4704868. PMID  24880339.
  21. ^ Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C a kol. (Březen 2014). „Varianty spojené s obezitou v rámci FTO tvoří funkční propojení s IRX3 na velké vzdálenosti“. Příroda. 507 (7492): 371–5. Bibcode:2014 Natur.507..371S. doi:10.1038 / příroda13138. PMC  4113484. PMID  24646999.
  22. ^ O'Neill SC, Rini C, Goldsmith RE, Valdimarsdottir H, Cohen LH, Schwartz MD (říjen 2009). „Strach mezi ženami, které dostaly neinformativní výsledky BRCA1 / 2: 12měsíční výsledky“. Psycho-onkologie. 18 (10): 1088–96. doi:10,1002 / pon. 1467. PMC  3503506. PMID  19214961.
  23. ^ Vos J, Gómez-García E, Oosterwijk JC, Menko FH, Stoel RD, van Asperen CJ, et al. (Leden 2012). „Otevření psychologické černé skříňky v genetickém poradenství. Psychologický dopad testování DNA je předpovídán vnímáním poradců, lékařský dopad patogenním nebo neinformativním výsledkem BRCA1 / 2“. hlavní. Psycho-onkologie. 21 (1): 29–42. doi:10,1002 / pon. 1864. PMID  21072753.
  24. ^ Eccles BK, Copson E, Maishman T, Abraham JE, Eccles DM (listopad 2015). „Porozumění genetickým výsledkům BRCA VUS odborníky na rakovinu prsu“. Rakovina BMC. 15: 936. doi:10.1186 / s12885-015-1934-1. PMC  4660681. PMID  26608569.

Další čtení

externí odkazy