Thomas Jenuwein - Thomas Jenuwein

Thomas Jenuwein
T. Jenuwein.jpg
Dubna 2019
narozený (1956-12-10) 10. prosince 1956 (věk 63)
Lohr am Main, Německo
NárodnostNěmec
Alma materEMBL, Heidelberg
Vědecká kariéra
PoleEpigenetika
InstituceUCSF,
Výzkumný ústav molekulární patologie,
Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics
webová stránkawww.ie-freiburg.mpg.de/ jenuwein

Thomas Jenuwein (narozen 1956) je a Němec vědec pracující v oblastech epigenetika, chromatin biologie, genová regulace a genom funkce.

Životopis

Thomas Jenuwein získal titul Ph.D. v molekulární biologii v roce 1987 z EMBL, pracuje na fos onkogeny v laboratoři Rolfa Müllera[1] a University of Heidelberg a provedli postdoktorské studie (1987-1993) na zesilovači imunoglobulinového těžkého řetězce (IgH) s Rudolfem Grosschedlem[2] na University of California San Francisco (UCSF). Jako nezávislý vedoucí skupiny (1993-2002) a poté jako vědecký pracovník (2002-2008) na Výzkumný ústav molekulární patologie (IMP) ve Vídni[3], zaměřil svůj výzkum na chromatin nařízení. Díky této práci objevil on a jeho tým první histon lysin methyltransferáza (KMT), která byla zveřejněna v roce 2000.[4] V současné době je ředitelem Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics ve Freiburgu v Německu, kde vede Oddělení epigenetiky.[5] V letech 2004 až 2009 koordinoval síť excelence financovanou EU „The Epigenome“[6] , která propojila více než 80 laboratoří v Evropě. Jenuwein je také spolueditorem první učebnice o epigenetice[7] kterou vydalo Cold Spring Harbor Laboratory Press v letech 2007 a 2015. Je vyslancem pro šíření vědy a aktivně se účastní veřejných přednášek.[8][9] a rozhlasové a televizní dokumenty[10][11] informovat laické publikum o „epigenetice“.

Kariéra a výzkum

Chromatin je fyziologická šablona naší genetická informace, DNA dvojitá šroubovice. Základní podjednotky chromatin, histon bílkoviny, funkce v obalu DNA dvojitá šroubovice a v ovládání genová exprese prostřednictvím různých histonových modifikací. Když Jenuwein zahájil svoji chromatin práce na konci roku 1993, nebyly známy žádné enzymy pro modifikace histonu. On a jeho tým klonovali a charakterizovali ortology savců jako dominantní Drosophila Modifikátor PEV faktory obsahující evolučně konzervované SET doména,[12][13] původně identifikován laboratoří Guntera Reutera.[14] The SET doména je přítomen v Su (var) 3–9, Posilovač zeste a Trithorax proteiny, z nichž všechny byly zahrnuty do epigenetická regulace bez důkazu enzymatické aktivity. Nadměrná exprese člověka SUV39H1 moduloval distribuci histon H3 fosforylace během buněčný cyklus v SET doména závislým způsobem.[15] Tento pohled společně s rafinovaným bioinformatickým vyšetřováním odhaluje vzdálený vztah SET doména s rostlinnými methyltransferázami navrhl kritický experiment: otestovat rekombinantní SUV39H1 pro aktivitu KMT dne histon substráty. Tento experiment odhalil silnou katalytickou aktivitu SET doména rekombinantní SUV39H1 methylovat histon H3 in vitro[4] a bylo prokázáno, že je selektivní pro polohu histonového H3 lysinu 9 (H3K9me3 ). Tento klíčový objev identifikoval první histon lysin methyltransferáza pro eukaryotické chromatin.[4][16][17] Důležitým následným objevem bylo ukázat, že methylace H3K9 zprostředkovaná SUV39H1 generuje vazebné místo pro chromodoména z heterochromatinový protein 1 (HP1).[18] Společně tato mezníková zjištění vytvořila biochemickou cestu pro definici heterochromatin a charakterizoval H3K9me3 závislý na Suv39h jako centrální epigenetickou modifikaci pro potlačení transkripční aktivity. In vivo funkce Suv39h KMT byla demonstrována analýzou Suv39h dvojitě nulových myší, které vykazovaly segregace chromozomů vady a rozvíjet leukémie.[19] Dohromady s Boehringer Ingelheim identifikoval první inhibitor malé molekuly pro KMT enzymy skríninkem chemické knihovny.[20] Během následujících let se Jenuwein poté zabýval funkcí heterochromatin vůči transkripční regulace a genomická organizace, se zvláštním zaměřením na analýzu nekódujícího genomu. Počáteční mapa myši epigenom byla stanovena klastrovou analýzou represivních modifikací histonu napříč opakujícími se sekvencemi[21] a poskytl důležitý rámec v dostatečném předstihu před pokroky v profilování epigenomy. Mapy pro celý genom pro Suv39h závislé H3K9me3 Značky a Hiseq RNA sekvenování odhalily novou roli pro Suv39h KMT v umlčení opakujících se prvků (např. LINE a ERV retrotranspozony ) v myši embryonální kmenové buňky.[22] Demonstrace, že pericentrický hlavní satelitní opakování mají vložené transkripční faktor (TF) vazebná místa, která jsou relevantní pro TF zprostředkovaný nábor enzymů Suv39h, poskytla obecný mechanismus cílení pro tvorbu heterochromatin.[23] Nejnovější práce zjistila, že opakované přepisy RNA z hlavní satelitní opakování do značné míry zůstávají chromatin spojené a tvoří RNA-nukleosom lešení podporované hybridy RNA: DNA.[24]

Důležitost a dopad

Dopad objevu první KMT a jejích souvisejících funkcí byl tak široký, že stimuloval nové linie výzkumu pokrývající téměř všechny aspekty chromatin biologie a epigenetický kontrola základních i aplikovaných otázek.[25] Definice heterochromatin systémem SUV39H1-H3K9me3-HP1 se osvědčilo téměř u všech modelových organismů.[26] Umožnilo to funkční disekci mezi histon a Methylace DNA a integroval Ztlumení RNAi cesta s methylací H3K9.[7] Methylace histon-lysinu otevřela molekulární pohledy na organizaci neaktivní X chromozom, telomery a klastr rDNA a je klíčovým mechanismem pro Polycomb- a Trithorax zprostředkovaná regulace genů.[7] Methylace histon-lysinu značky také definovány bivalentní chromatin v embryonální kmenové buňky a jsou poučné úpravy chromatinu, které se používají pro epigenomické profilování v normálních vs. nemocných buňkách.[7] Byly také zásadním předpokladem pro pozdější objevy histonové demetylázy (KDM).[27] Se všemi těmito mechanistickými pohledy, novými přístupy v biologii rakoviny, komplexními lidskými poruchami, stárnutí buněk a přeprogramování se staly možnými. Od té doby methylace histon-lysin značky (stejně jako ostatní histon modifikace) jsou reverzibilní, jejich enzymatické systémy představují ideální cíle pro nové programy objevování léčiv, které výrazně pokročily epigenetická terapie. Odpověď uživatele chromatin na signály prostředí a jeho možné epigenetické dědictví přes zárodečná linie je s největší pravděpodobností regulováno, alespoň zčásti, methylace histon-lysin.

Vyznamenání a ocenění

Jenuwein je členem několika učených společností, jako je Evropská organizace pro molekulární biologii, Academia Europaea, Rakouská akademie věd a Americká akademie umění a věd. Byl oceněn čestnou profesurou na VŠE Vídeňská univerzita (2003) a kooptující profesorem se jmenováním na Lékařské fakultě UK Univerzita ve Freiburgu (2010). V roce 2005 získal Medaile sira Hanse Krebse z FEBS Společnost a v roce 2007 Cena Erwina Schrödingera z Rakouská akademie věd.

Reference

  1. ^ Jenuwein T, Müller R (1987). „Strukturně-funkční analýza fos proteinu: jedna změna aminokyseliny aktivuje nesmrtelný potenciál v-fos“. Buňka. 48 (4): 647–657. doi:10.1016/0092-8674(87)90243-1. PMID  3028645.
  2. ^ Jenuwein T, Forrester WC, Qiu RG, Grosschedl R (1993). „Jádro zesilovače imunoglobulinu μ vytváří přístup faktorů v nukleárním chromatinu nezávisle na transkripční stimulaci“. Geny a vývoj. 7 (10): 2016–2031. doi:10.1101 / gad.7.10.2016. PMID  8406005.
  3. ^ https://www.imp.ac.at/achievements/research-milestones/thomas-jenuwein-methylation-epigenetics/
  4. ^ A b C Rea S, Eisenhaber F, O'Carroll D, Strahl B, Sun ZW, Schmid M, Opravil S, Mechtler M, Ponting CP, Allis CD, Jenuwein T (2000). "Regulace chromatinové struktury místně specifickými histonovými H3 methyltransferázami". Příroda. 406 (6796): 593–599. doi:10.1038/35020506. PMID  10949293.
  5. ^ "Domov". www.ie-freiburg.mpg.de.
  6. ^ „Epigenome NoE - Epigenome Network of Excellence“.
  7. ^ A b C d „Epigenetika, druhé vydání“. cshlpress.com.
  8. ^ [1]. HSTalks.
  9. ^ [2]. www.mpg.de.
  10. ^ "Knihovna médií". www.ie-freiburg.mpg.de.
  11. ^ „Wie die Zelle unsere Gene steuert“. WDR Nachrichten. 1. července 2016.
  12. ^ Laible G, Wolf A, Nislow L, Pillus L, Dorn R, Reuter G, Lebersorger A, Jenuwein T (1997). "Savčí homology genu Polycomb-group Enhancer of zeste zprostředkovávají umlčování genů v heterochromatinu Drosophila a v telomerách S. cerevisiae". Časopis EMBO. 16 (11): 3219–3232. doi:10.1093 / emboj / 16.11.3219. PMC  1169939. PMID  9214638.
  13. ^ Aagaard L, Laible G, Selenko P, Schmid M, Dorn R, Schotta G, Kuhfittig S, Wolf A, Lebersorger A, Singh PB, Reuter G, Jenuwein T (1999). „Funkční savčí homology modifikátoru Drosophila PEV Su (var) 3–9 kódují proteiny spojené s centromérou, které se komplexují s heterochromatinovou složkou M31“. Časopis EMBO. 18 (7): 1923–1938. doi:10.1093 / emboj / 18.7.1923. PMC  1171278. PMID  10202156.
  14. ^ Tschiersch B, Hofmann A, Krauss V, Dorn R, Korge G, Reuter G (1994). „Protein kódovaný supresorovým genem pro zpestření pestrosti Drosophila Su (var) 3–9 kombinuje domény antagonistických regulátorů homeotických genových komplexů“. Časopis EMBO. 13 (16): 3822–3831. doi:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06693.x. PMC  395295. PMID  7915232.
  15. ^ Melcher M, Schmid M, Aagaard L, Selenko P, Laible G, Jenuwein T (2000). „Analýza struktury a funkce SUV39H1 odhaluje dominantní roli v organizaci heterochromatinu, segregaci chromozomů a mitotickou progresi“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (10): 3728–3741. doi:10.1128 / mcb.20.10.3728-3741.2000. PMC  85674. PMID  10779362.
  16. ^ Jenuwein T (2006). „Epigenetická magie methylace histon-lysinem“. FEBS Journal. 273 (14): 3121–3135. doi:10.1111 / j.1742-4658.2006.05343.x. PMID  16857008.
  17. ^ Patologie, Výzkumný ústav molekulární. "Příběhy absolventů | Ohlasy | Výzkumný ústav molekulární patologie (IMP)". Výzkumný ústav molekulární patologie.
  18. ^ Lachner M, O'Carroll D, Rea S, Mechtler K, Jenuwein T (2001). „Methylace histonu H3 lysinu 9 vytváří vazebné místo pro proteiny HP1“. Příroda. 410 (6824): 116–120. doi:10.1038/35065132. PMID  11242053.
  19. ^ Peters AH, O'Caroll D, Scherthan H, Mechtler K, Sauer S, Schöfer C, Weipoltshammer C, Pagani M, Lachner M, Kohlmaier A, Opravil S, Doyle M, Sibilia M, Jenuwein T (2001). "Ztráta Suv39h histonmethyltrans-feras zhoršuje savčí heterochromatin a stabilitu genomu". Buňka. 107 (3): 323–337. doi:10.1016 / s0092-8674 (01) 00542-6. PMID  11701123.
  20. ^ Kubíček S, O'Sullivan RJ, srpen EM, Hickey ER, Zhang Q, Teodoro ML, Rea S, Mechtler K, Kowalski JR, Hamon CA, Kelly TA, Jenuwein T (2007). "Zvrat H3K9me2 inhibitorem malé molekuly pro G9a histonmethyltransferázu". Molekulární buňka. 25 (3): 473–481. doi:10.1016 / j.molcel.2007.01.017. PMID  17289593.
  21. ^ Martens JH, O'Sullivan R, Braunschweig U, Opravil S, Radolf M, Steinlein P, Jenuwein T (2005). „Profil stavů methylace histonu a lysinu asociovaných s opakováním v myším epigenomu“. Časopis EMBO. 24 (4): 800–812. doi:10.1038 / sj.emboj.7600545. PMC  549616. PMID  15678104.
  22. ^ Bulut-Karslioglu A, De La Rosa-Velázquez IA, Ramirez F, Barenboim M, Onishi-Seebacher M, Arand J, Galán C, Winter GE, Engist B, Gerle B, O'Sullivan RJ, Martens JH, Walter J, Manke T, Lachner M, Jenuwein T (2014). „H3K9me3 závislý na Suv39h označuje neporušené retrotranspozony a umlčuje LINE prvky v myších embryonálních kmenových buňkách“. Molekulární buňka. 55 (2): 277–290. doi:10.1016 / j.molcel.2014.05.029. PMID  24981170.
  23. ^ Bulut-Karslioglu A, Perrera V, Scaranaro M, de la Rosa-Velazquez IA, van de Nobelen S, Shukeir N, Popow J, Gerle B, Opravil S, Pagani M, Meidhof S, Brabletz T, Manke T, Lachner M, Jenuwein T (2012). "Mechanismus transkripčního faktoru pro tvorbu myšího heterochromatinu". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 19 (10): 1023–1030. doi:10.1038 / nsmb.2382. PMID  22983563.
  24. ^ Velazquez Camacho O, Galan C, Swist-Rosowska K, Ching R, Gamalinda M, Fethullah K, De la Rosa-Velazquez I, Engist B, Koschorz B, Shukeir N, Onishi-Seebacher M, van de Nobelen S, Jenuwein T ( 2017). „Hlavní satelitní repetice RNA stabilizují heterochromatinovou retenci enzymů Suv39h asociací RNA-nukleosom a tvorbou hybridů RNA: DNA“. eLife. 6. doi:10,7554 / eLife.25293. PMC  5538826. PMID  28760199.
  25. ^ Allis CD, Jenuwein T (2016). "Molekulární znaky epigenetické kontroly". Genetika hodnocení přírody. 17 (8): 487–500. doi:10.1038 / nrg.2016.59. hdl:11858 / 00-001M-0000-002C-A8B7-5. PMID  27346641.
  26. ^ Allshire RC, Madhani HD (2018). „Deset principů tvorby heterochromatinu“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 19 (4): 229–244. doi:10.1038 / nrm.2017.119. PMC  6822695. PMID  29235574.
  27. ^ Black JC, Van Rechem C, Whetstine JR (2012). „Dynamika methylace histonového lysinu: vznik, regulace a biologický dopad“. Molekulární buňka. 48 (4): 491–507. doi:10.1016 / j.molcel.2012.11.006. PMC  3861058. PMID  23200123.

externí odkazy