RAPGEF3 - RAPGEF3
Faktor výměny guaninového nukleotidu 3 také známý jako směnný faktor přímo aktivovaný cAMP 1 (EPAC1) nebo cAMP regulovaný faktor výměny guaninového nukleotidu I. (cAMP-GEFI) je a protein že u lidí je kódován RAPGEF3 gen.[5][6][7]
Jak název napovídá, proteiny EPAC (EPAC1 a EPAC2 ) jsou rodinou intracelulárních senzorů pro tábor a fungují jako nukleotidové výměnné faktory pro Rap podčeleď RAS -jako malý GTPasy.
Historie a objevy
Od mezníkového objevu prototypu druhého posla tábor v roce 1957 byly identifikovány tři rodiny eukaryotických receptorů cAMP, které zprostředkovávají intracelulární funkce cAMP. Zatímco protein kináza A (PKA) nebo cAMP-dependentní protein kináza a iontový kanál regulovaný cyklickými nukleotidy (CNG a HCN ) byly původně představeny v letech 1968 a 1985; Geny EPAC byly objeveny v roce 1998 nezávisle dvěma výzkumnými skupinami. Kawasaki a kol. identifikoval cAMP-GEFI a cAMP-GEFII jako nové geny obohacené v mozku pomocí protokolu diferenciálního displeje a skríningu klonů s motivem vázajícím cAMP.[7] De Rooij a kolegové provedli databázové vyhledávání proteinů se sekvenční homologií k oběma GEF pro Ras a Rap1 a k vazebným místům cAMP, což vedlo k identifikaci a následnému klonování RAPGEF3 gen.[6] Objev senzorů cAMP rodiny EPAC naznačuje, že složitost a možné výsledky signalizace cAMP jsou mnohem komplikovanější, než se dříve předpokládalo. To je způsobeno skutečností, že čisté fyziologické účinky cAMP mají za následek integraci drah závislých na EPAC a PKA, které mohou působit nezávisle, synergicky konvergovat nebo si navzájem odporovat při regulaci specifické buněčné funkce.[8][9][10]
Gen
Člověk RAPGEF3 gen je přítomen na chromozomu 12 (12q13.11: 47,734,367-47,771,041).[11] Z mnoha předpovězených varianty přepisu, tři, které jsou validovány v NCBI databáze obsahuje přepis varianty 1 (6 239 bp), 2 (5 773 bp) a 3 (6 003 bp). Zatímco varianta 1 kóduje EPAC1a (923 aminokyselin), jak varianta 2, tak 3 kódují EPAC1b (881 aminokyselin).[5]
Rodina proteinů
U savců obsahuje rodina proteinů EPAC dva členy: EPAC1 (tento protein) a EPAC2 (RAPGEF4 ). Dále patří do rozšířenější rodiny proteinů GEF specifických pro Rap / Ras, které také zahrnují C3G (RAPGEF1 ), PDZ-GEF1 (RAPGEF2 ), PDZ-GEF2 (RAPGEF6 ), Repac (RAPGEF5 ), CalDAG-GEF1 (ARHGEF1 ), CalDAG-GEF3 (ARHGEF3 ), PLCε1 (PLCE1 ) a RasGEF1A, B, C.
Struktura bílkovin a mechanismus aktivace
Proteiny EPAC se skládají ze dvou strukturních laloků / polovin spojených takzvanou centrální oblastí „rozvaděče“.[12] N-terminální regulační lalok je odpovědný za vazbu cAMP, zatímco C-terminální lalok obsahuje aktivitu nukleotidového výměnného faktoru. V bazálním stavu bez cAMP je EPAC udržován v autoinhibiční konformaci, ve které se N-koncový lalok ohýbá na vrcholu C-koncového laloku a blokuje aktivní místo.[13][14] Vazba cAMP na EPAC indukuje kloubový pohyb mezi regulační a katalytickou polovinou. V důsledku toho se regulační lalok vzdaluje od katalytického laloku a uvolňuje aktivní místo.[15][16] Kromě toho cAMP také vyvolává konformační změny v regulačním laloku, které vedou k expozici motivu vázajícího lipidy, což umožňuje správné zacílení EPAC1 na plazmatickou membránu.[17][18] Entropicky příznivé změny v dynamice proteinů byly také zahrnuty v aktivaci EPAC zprostředkované cAMP.[19][20]
Distribuce tkání a lokalizace buněk
Exprese mRNA člověka a myší EPAC1 je poměrně všudypřítomná. Podle dokumentace Atlas lidského proteinu je mRNA EPAC1 detekovatelná ve všech normálních lidských tkáních. Střední a vysoké hladiny odpovídajícího proteinu jsou dále měřitelné ve více než 50% z 80 analyzovaných vzorků tkáně.[21] U myší jsou vysoké hladiny mRNA EPAC1 detekovány v ledvinách, vaječnících, kosterním svalu, štítné žláze a určitých oblastech mozku.[7]
EPAC1 je multifunkční protein, jehož buněčné funkce jsou pevně regulovány prostorovým a časovým chováním. EPAC1 je lokalizován do různých subcelulárních poloh během různých fází buněčného cyklu.[22] Interakcemi s řadou buněčných partnerů bylo prokázáno, že EPAC1 vytváří diskrétní signalomy na plazmatické membráně,[18][23][24][25] jaderný obal,[26][27][28] a cytoskelet,[29][30][31] kde EPAC1 reguluje četné buněčné funkce.
Klinický význam
Studie založené na geneticky upravených myších modelech EPAC1 poskytly cenné poznatky o porozumění in vivo funkcí EPAC1 za fyziologických i patofyziologických podmínek. Celkově se myši s deficitem EPAC1 nebo EPAC1 a EPAC2 zdají relativně normální bez větších fenotypových defektů. Tato pozorování jsou v souladu se skutečností, že cAMP je hlavní signál reakce na stres, který není nezbytný pro přežití. Díky tomu je EPAC1 atraktivním cílem pro terapeutickou intervenci jako on-target toxicita terapeutik na bázi EPAC bude pravděpodobně nízká. Doposud genetické a farmakologické analýzy EPAC1 u myší odhalily, že EPAC1 hraje důležitou roli při srdečních stresech a srdeční selhání,[32][33] leptinová rezistence a energie homeostáza,[34][35][36] chronická bolest,[37][38] infekce,[39][40] metastázy rakoviny,[41] metabolismus[42] a sekundární hemostáza.[43] Je zajímavé, že myši s deficitem EPAC1 se prodloužily doba srážení a méně, mladší, větší a agonističtější krve krevní destičky. EPAC1 není přítomen ve zralých krevních destičkách, ale je vyžadován pro normální megakaryopoézu a následnou expresi několika důležitých proteinů podílejících se na klíčových funkcích krevních destiček.[43]
Farmakologické agonisty a antagonisty
Existovaly významné zájmy při objevování a vývoji malých modulátorů specifických pro proteiny EPAC pro lepší pochopení funkcí signalizace cAMP zprostředkovanou EPAC, jakož i pro prozkoumání terapeutického potenciálu cílení proteinů EPAC. Strukturovaný design zaměřený na klíčový rozdíl mezi vazebnými místy cAMP EPAC a PKA vedl k identifikaci analogu cAMP, 8-pCPT-2’-O-Me-cAMP, který je schopen selektivně aktivovat EPAC1.[44][45] Další modifikace umožnily vývoj více membránově propustných a metabolicky stabilních specifických pro EPAC agonisté.[46][47][48][49]
A vysoce propustný screening úsilí vyústilo v objevení několika nových specifických inhibitorů EPAC (ESI),[50][51][52] z nichž dva ESI působí jako selektivní antagonisté EPAC2 se zanedbatelnou aktivitou vůči EPAC1.[51] Rovněž byl popsán další ESI, CE3F4, se slabou selektivitou pro EPAC1 nad EPAC2.[53] Objev antagonistů specifických pro EPAC představuje mezník ve výzkumu, který umožňuje farmakologickou manipulaci s aktivitou EPAC. Zejména jeden EPAC antagonista ESI-09 s vynikající aktivitou a minimální toxicitou in vivo se ukázal jako užitečný farmakologický nástroj pro zkoumání fyziologických funkcí proteinů EPAC a pro testování terapeutického potenciálu cílení na EPAC na modelech zvířecích chorob.[39][41][54]
Poznámky
Verze tohoto článku z roku 2015 byla aktualizována externím odborníkem na základě modelu dvojího publikace. Korespondence akademický recenzent článek byl publikován v Gen a lze jej citovat jako: Upasana Banerjee; Xiaodong Cheng (10. října 2015), „Výměnný protein přímo aktivovaný cAMP kódovaný savčím genem rapgef3: struktura, funkce a terapeutika“, Gen, 570 (2): 157–67, doi:10.1016 / J.GENE.2015.06.063, ISSN 0378-1119, PMC 4556420, PMID 26119090, Wikidata Q28608179 |
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000079337 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000022469 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b "Entrez". Gen Entrez. Citováno 19. června 2015.
- ^ A b de Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, Cool RH, Nijman SM, Wittinghofer A, Bos JL (prosinec 1998). „Epac je Rap1 guanin-nukleotidový výměnný faktor přímo aktivovaný cyklickým AMP“. Příroda. 396 (6710): 474–7. doi:10.1038/24884. PMID 9853756. S2CID 204996248.
- ^ A b C Kawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, Toki S, Nakaya M, Matsuda M a kol. (Prosinec 1998). „Rodina proteinů vázajících cAMP, které přímo aktivují Rap1“. Věda. 282 (5397): 2275–9. doi:10.1126 / science.282.5397.2275. PMID 9856955.
- ^ Mei FC, Qiao J, Tsygankova OM, Meinkoth JL, Quilliam LA, Cheng X (březen 2002). „Diferenciální signalizace cyklického AMP: protichůdné účinky výměnného proteinu přímo aktivovaného cyklickým AMP a cAMP-dependentní proteinovou kinázou na aktivaci proteinové kinázy B“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (13): 11497–504. doi:10,1074 / jbc.M110856200. PMID 11801596.
- ^ Cheng X, Ji Z, Tsalkova T, Mei F (červenec 2008). „Epac a PKA: příběh dvou intracelulárních cAMP receptorů“. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 40 (7): 651–62. doi:10.1111 / j.1745-7270.2008.00438.x. PMC 2630796. PMID 18604457.
- ^ Huston E, Lynch MJ, Mohamed A, Collins DM, Hill EV, MacLeod R a kol. (Září 2008). „EPAC a PKA umožňují cAMP duální kontrolu nad nukleární translokací DNA-PK“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (35): 12791–6. doi:10.1073 / pnas.0805167105. PMC 2529053. PMID 18728186.
- ^ "Soubor". H. Lidský gen RAPGEF3. Citováno 19. června 2015.
- ^ Rehmann H, Das J, Knipscheer P, Wittinghofer A, Bos JL (únor 2006). "Struktura cyklického AMP reagujícího výměnného faktoru Epac2 v jeho autoinhibovaném stavu". Příroda. 439 (7076): 625–8. doi:10.1038 / nature04468. PMID 16452984. S2CID 4423485.
- ^ de Rooij J, Rehmann H, van Triest M, Cool RH, Wittinghofer A, Bos JL (červenec 2000). „Mechanismus regulace rodiny Epac RapGEF závislých na cAMP“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20829–36. doi:10,1074 / jbc.M001113200. PMID 10777494.
- ^ Rehmann H, Rueppel A, Bos JL, Wittinghofer A (červen 2003). „Komunikace mezi regulační a katalytickou oblastí výměnného faktoru guaninového nukleotidu reagujícího na cAMP Epac“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (26): 23508–14. doi:10,1074 / jbc.M301680200. PMID 12707263.
- ^ Rehmann H, Arias-Palomo E, Hadders MA, Schwede F, Llorca O, Bos JL (září 2008). "Struktura Epac2 v komplexu s cyklickým analogem AMP a RAP1B". Příroda. 455 (7209): 124–7. doi:10.1038 / nature07187. PMID 18660803. S2CID 4393652.
- ^ Tsalkova T, Blumenthal DK, Mei FC, White MA, Cheng X (srpen 2009). „Mechanismus aktivace Epac: strukturální a funkční analýzy pantových mutantů Epac2 s konstitutivními a sníženými aktivitami“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (35): 23644–51. doi:10.1074 / jbc.M109.024950. PMC 2749139. PMID 19553663.
- ^ Li S, Tsalkova T, White MA, Mei FC, Liu T, Wang D a kol. (Květen 2011). "Mechanismus intracelulárního cAMP senzoru Aktivace Epac2: cAMP vyvolané konformační změny identifikované amidovou vodíkovou / deuteriovou výměnnou hmotnostní spektrometrií (DXMS)". The Journal of Biological Chemistry. 286 (20): 17889–97. doi:10,1074 / jbc.M111.224535. PMC 3093864. PMID 21454623.
- ^ A b Consonni SV, Gloerich M, Spanjaard E, Bos JL (březen 2012). „cAMP reguluje vazbu guaninového nukleotidového výměnného faktoru Epac1 na kyselinu fosfatidovou na plazmatické membráně zprostředkovanou doménou DEP“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (10): 3814–9. doi:10.1073 / pnas.1117599109. PMC 3309772. PMID 22343288.
- ^ Das R, Chowdhury S, Mazhab-Jafari MT, Sildas S, Selvaratnam R, Melacini G (srpen 2009). "Dynamicky řízená selektivita ligandu v doménách vázajících cyklické nukleotidy". The Journal of Biological Chemistry. 284 (35): 23682–96. doi:10.1074 / jbc.M109.011700. PMC 2749143. PMID 19403523.
- ^ VanSchouwen B, Selvaratnam R, Fogolari F, Melacini G (prosinec 2011). „Role dynamiky v autoinhibici a aktivaci výměnného proteinu přímo aktivovaného cyklickým AMP (EPAC)“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (49): 42655–69. doi:10.1074 / jbc.M111.277723. PMC 3234915. PMID 21873431.
- ^ "Lidský protein Altas". RAPGEF3. Citováno 19. června 2015.
- ^ Qiao J, Mei FC, Popov VL, Vergara LA, Cheng X (červenec 2002). "Subcelulární lokalizace výměnného faktoru závislá na buněčném cyklu přímo aktivovaná cAMP". The Journal of Biological Chemistry. 277 (29): 26581–6. doi:10,1074 / jbc.M203571200. PMID 12000763.
- ^ Ponsioen B, Gloerich M, Ritsma L, Rehmann H, Bos JL, Jalink K (květen 2009). "Přímé prostorové ovládání Epac1 cyklickým AMP". Molekulární a buněčná biologie. 29 (10): 2521–31. doi:10.1128 / MCB.01630-08. PMC 2682048. PMID 19273589.
- ^ Gloerich M, Ponsioen B, Vliem MJ, Zhang Z, Zhao J, Kooistra MR a kol. (Listopad 2010). „Prostorová regulace cyklické signalizace AMP-Epac1 v buněčné adhezi proteiny ERM“. Molekulární a buněčná biologie. 30 (22): 5421–31. doi:10.1128 / MCB.00463-10. PMC 2976368. PMID 20855527.
- ^ Hochbaum D, Barila G, Ribeiro-Neto F, Altschuler DL (leden 2011). „Radixin sestavuje cAMP efektory Epac a PKA do funkčního kompartmentu cAMP: role v buněčné proliferaci závislé na cAMP“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (1): 859–66. doi:10.1074 / jbc.M110.163816. PMC 3013045. PMID 21047789.
- ^ Dodge-Kafka KL, Soughayer J, Pare GC, Carlisle Michel JJ, Langeberg LK, Kapiloff MS, Scott JD (září 2005). „Protein kináza A kotvící protein mAKAP koordinuje dvě integrované efektorové dráhy cAMP“. Příroda. 437 (7058): 574–8. doi:10.1038 / nature03966. PMC 1636584. PMID 16177794.
- ^ Gloerich M, Bos JL (říjen 2011). "Regulace Rap malých G-proteinů v čase a prostoru". Trendy v buněčné biologii. 21 (10): 615–23. doi:10.1016 / j.tcb.2011.07.001. PMID 21820312.
- ^ Liu C, Takahashi M, Li Y, Dillon TJ, Kaech S, Stork PJ (srpen 2010). „Interakce Epac1 a Ran podporuje aktivaci Rap1 v jaderném obalu“. Molekulární a buněčná biologie. 30 (16): 3956–69. doi:10.1128 / MCB.00242-10. PMC 2916442. PMID 20547757.
- ^ Mei FC, Cheng X (říjen 2005). "Souhra mezi výměnným proteinem přímo aktivovaným cAMP (Epac) a mikrotubulovým cytoskeletem". Molekulární biosystémy. 1 (4): 325–31. doi:10.1039 / b511267b. PMID 16880999.
- ^ Sehrawat S, Cullere X, Patel S, Italiano J, Mayadas TN (březen 2008). „Role Epac1, výměnného faktoru pro Rap GTPasy, v dynamice endoteliálních mikrotubulů a bariérové funkci“. Molekulární biologie buňky. 19 (3): 1261–70. doi:10,1091 / mbc.E06-10-0972. PMC 2262967. PMID 18172027.
- ^ Sehrawat S, Ernandez T, Cullere X, Takahashi M, Ono Y, Komarova Y, Mayadas TN (leden 2011). „Regulace dynamiky mikrotubulů AKAP9 podporuje vlastnosti endoteliální bariéry vyvolané Epac1“. Krev. 117 (2): 708–18. doi:10.1182 / krev-2010-02-268870. PMC 3031489. PMID 20952690.
- ^ Métrich M, Lucas A, Gastineau M, Samuel JL, Heymes C, Morel E, Lezoualc'h F (duben 2008). „Epac zprostředkovává hypertrofii kardiomyocytů vyvolanou beta-adrenergními receptory“. Výzkum oběhu. 102 (8): 959–65. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.107.164947. PMID 18323524.
- ^ Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y a kol. (Červen 2014). „Fosfolambanová fosforylace závislá na Epac1 zprostředkovává srdeční reakci na stresy“. The Journal of Clinical Investigation. 124 (6): 2785–801. doi:10,1172 / JCI64784. PMC 4038559. PMID 24892712.
- ^ Fukuda M, Williams KW, Gautron L, Elmquist JK (březen 2011). "Indukce leptinové rezistence aktivací signalizace cAMP-Epac". Buněčný metabolismus. 13 (3): 331–9. doi:10.1016 / j.cmet.2011.01.016. PMC 3747952. PMID 21356522.
- ^ Yan J, Mei FC, Cheng H, Lao DH, Hu Y, Wei J a kol. (Březen 2013). „Zvýšená citlivost na leptin, snížená adipozita a zlepšená homeostáza glukózy u myší, kterým chybí výměnný protein přímo aktivovaný izoformou 1 cyklického AMP. Molekulární a buněčná biologie. 33 (5): 918–26. doi:10.1128 / MCB.01227-12. PMC 3623083. PMID 23263987.
- ^ Almahariq M, Mei FC, Cheng X (únor 2014). „Cyklický senzor AMP EPAC proteiny a energetická homeostáza“. Trendy v endokrinologii a metabolismu. 25 (2): 60–71. doi:10.1016 / j.tem.2013.10.004. PMC 3946731. PMID 24231725.
- ^ Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L, Dickenson AH, Gringhuis M a kol. (2013). „Role Piezo2 v mechanické adydynii závislé na EPAC1“. Příroda komunikace. 4: 1682. doi:10.1038 / ncomms2673. PMC 3644070. PMID 23575686.
- ^ Wang H, Heijnen CJ, van Velthoven CT, Willemen HL, Ishikawa Y, Zhang X a kol. (Prosinec 2013). „Vyrovnávání hladin GRK2 a EPAC1 předchází a zmírňuje chronickou bolest“. The Journal of Clinical Investigation. 123 (12): 5023–34. doi:10,1172 / JCI66241. PMC 3859388. PMID 24231349.
- ^ A b Gong B, Shelite T, Mei FC, Ha T, Hu Y, Xu G a kol. (Listopad 2013). „Výměnný protein přímo aktivovaný cAMP hraje zásadní roli v bakteriální invazi během fatálních rickettsioz“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (48): 19615–20. doi:10.1073 / pnas.1314400110. PMC 3845138. PMID 24218580.
- ^ Tao X, Mei F, Agrawal A, Peters CJ, Ksiazek TG, Cheng X, Tseng CT (duben 2014). „Blokování výměnných proteinů přímo aktivovaných cAMP vede ke snížené replikaci koronaviru na Blízkém východě s respiračním syndromem“. Journal of Virology. 88 (7): 3902–10. doi:10.1128 / JVI.03001-13. PMC 3993534. PMID 24453361.
- ^ A b Almahariq M, Chao C, Mei FC, Hellmich MR, Patrikeev I, Motamedi M, Cheng X (únor 2015). „Farmakologická inhibice a genetické odbourávání výměnného proteinu přímo aktivovaného cAMP 1 snižují metastázy rakoviny pankreatu in vivo“. Molekulární farmakologie. 87 (2): 142–9. doi:10,1124 / mol. 114,095158. PMC 4293446. PMID 25385424.
- ^ Onodera Y, Nam JM, Bissell MJ (leden 2014). „Zvýšená absorpce cukru podporuje onkogenezi cestou EPAC / RAP1 a O-GlcNAc“. The Journal of Clinical Investigation. 124 (1): 367–84. doi:10,1172 / JCI63146. PMC 3871217. PMID 24316969.
- ^ A b Nygaard G, Herfindal L, Asrud KS, Bjørnstad R, Kopperud RK, Oveland E a kol. (Srpen 2017). „Myši s nedostatkem Epac1 mají krvácející fenotyp a trombocyty se sníženou expresí GPIbβ“. Vědecké zprávy. 7 (1): 8725. doi:10.1038 / s41598-017-08975-r. PMC 5562764. PMID 28821815.
- ^ Enserink JM, Christensen AE, de Rooij J, van Triest M, Schwede F, Genieser HG a kol. (Listopad 2002). „Nový analog cAMP specifický pro cAMP ukazuje nezávislou regulaci Rap1 a ERK“. Přírodní buněčná biologie. 4 (11): 901–6. doi:10.1038 / ncb874. PMID 12402047. S2CID 12593834.
- ^ Christensen AE, Selheim F, de Rooij J, Dremier S, Schwede F, Dao KK a kol. (Září 2003). "analogové mapování cAMP Epac1 a cAMP kinázy. Rozlišující analogy ukazují, že Epac a cAMP kináza působí synergicky na podporu rozšíření neuritů buněk PC-12". The Journal of Biological Chemistry. 278 (37): 35394–402. doi:10,1074 / jbc.M302179200. PMID 12819211.
- ^ Poppe H, Rybalkin SD, Rehmann H, Hinds TR, Tang XB, Christensen AE a kol. (Duben 2008). "Analogy cyklických nukleotidů jako sondy signálních drah". Přírodní metody. 5 (4): 277–8. doi:10.1038 / nmeth0408-277. PMID 18376388. S2CID 32220309.
- ^ Vliem MJ, Ponsioen B, Schwede F, Pannekoek WJ, Riedl J, Kooistra MR a kol. (Září 2008). „8-pCPT-2'-O-Me-cAMP-AM: vylepšený Epac-selektivní analog cAMP“. ChemBioChem. 9 (13): 2052–4. doi:10.1002 / cbic.200800216. PMID 18633951. S2CID 10708929.
- ^ Holz GG, Chepurny OG, Schwede F (leden 2008). „Epac-selektivní analogy cAMP: nové nástroje, pomocí nichž lze vyhodnotit vlastnosti přenosu signálu u cAMP regulovaných faktorů pro výměnu guaninových nukleotidů“. Mobilní signalizace. 20 (1): 10–20. doi:10.1016 / j.cellsig.2007.07.009. PMC 2215344. PMID 17716863.
- ^ Schwede F, Bertinetti D, Langerijs CN, Hadders MA, Wienk H, Ellenbroek JH a kol. (Leden 2015). „Strukturovaný design selektivních agonistů Epac1 a Epac2“. PLOS Biology. 13 (1): e1002038. doi:10.1371 / journal.pbio.1002038. PMC 4300089. PMID 25603503.
- ^ Tsalkova T, Mei FC, Cheng X (2012). „Test s vysokou propustností založený na fluorescenci pro objev výměnného proteinu přímo aktivovaného antagonisty cyklického AMP (EPAC)“. PLOS ONE. 7 (1): e30441. doi:10.1371 / journal.pone.0030441. PMC 3262007. PMID 22276201.
- ^ A b Tsalkova T, Mei FC, Li S, Chepurny OG, Leech CA, Liu T a kol. (Listopad 2012). "Isoformově specifičtí antagonisté výměnných proteinů přímo aktivovaných cAMP". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (45): 18613–8. doi:10.1073 / pnas.1210209109. PMC 3494926. PMID 23091014.
- ^ Almahariq M, Tsalkova T, Mei FC, Chen H, Zhou J, Sastry SK a kol. (Leden 2013). „Nový inhibitor specifický pro EPAC potlačuje migraci a invazi rakovinných buněk pankreatu“. Molekulární farmakologie. 83 (1): 122–8. doi:10,1124 / mol. 112,080689. PMC 3533471. PMID 23066090.
- ^ Courilleau D, Bisserier M, Jullian JC, Lucas A, Bouyssou P, Fischmeister R a kol. (Prosinec 2012). „Identifikace analogu tetrahydrochinolinu jako farmakologického inhibitoru proteinu vázajícího cAMP Epac“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (53): 44192–202. doi:10,1074 / jbc.M112.422956. PMC 3531735. PMID 23139415.
- ^ Zhu Y, Chen H, Boulton S, Mei F, Ye N, Melacini G a kol. (Březen 2015). „Biochemické a farmakologické charakterizace inhibitorů EPAC na bázi ESI-09: definování terapeutického okna ESI-09“"". Vědecké zprávy. 5: 9344. doi:10.1038 / srep09344. PMC 4366844. PMID 25791905.
Další čtení
- Chen H, Wild C, Zhou X, Ye N, Cheng X, Zhou J (květen 2014). „Nedávný pokrok v objevu malých molekul zaměřených na výměnné proteiny přímo aktivované pomocí cAMP (EPAC)“. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (9): 3651–65. doi:10.1021 / jm401425e. PMC 4016168. PMID 24256330.
- Gloerich M, Bos JL (2010). Msgstr "Epac: definování nového mechanismu pro akci cAMP". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 50: 355–75. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105714. PMID 20055708.
- Gloerich M, Bos JL (říjen 2011). "Regulace Rap malých G-proteinů v čase a prostoru". Trendy v buněčné biologii. 21 (10): 615–23. doi:10.1016 / j.tcb.2011.07.001. PMID 21820312.
- Parnell E, Palmer TM, Yarwood SJ (duben 2015). „Budoucnost terapií zaměřených na EPAC: agonismus versus antagonismus“. Trendy ve farmakologických vědách. 36 (4): 203–14. doi:10.1016 / j.tips.2015.02.003. PMC 4392396. PMID 25744542.
- Schmidt M, Dekker FJ, Maarsingh H (duben 2013). „Exchange protein přímo aktivovaný cAMP (epac): multidoménový mediátor cAMP v regulaci různých biologických funkcí“. Farmakologické recenze. 65 (2): 670–709. doi:10.1124 / pr.110.003707. PMID 23447132. S2CID 5918666.
- Nygaard G, Herfindal L, Asrud KS, Bjørnstad R, Kopperud RK, Oveland E a kol. (Srpen 2017). „Myši s deficitem Epac1 mají krvácející fenotyp a trombocyty se sníženou expresí GPIbβ“. Vědecké zprávy. 7 (1): 8725. doi:10.1038 / s41598-017-08975-r. PMC 5562764. PMID 28821815.