RAPGEF4 - RAPGEF4

RAPGEF4
Protein RAPGEF4 PDB 1o7f.png
Identifikátory
AliasyRAPGEF4, CAMP-GEFII, CGEF2, EPAC, EPAC 2, EPAC2, Nbla00496, Rap guaninový nukleotidový výměnný faktor 4
Externí IDOMIM: 606058 MGI: 1917723 HomoloGene: 4451 Genové karty: RAPGEF4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for RAPGEF4
Genomic location for RAPGEF4
Kapela2q31.1Start172,735,274 bp[1]
Konec173,052,893 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE RAPGEF4 205651 x at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

11069

56508

Ensembl

ENSG00000091428

ENSMUSG00000049044

UniProt

Q8WZA2

Q9EQZ6

RefSeq (mRNA)

NM_001100397
NM_001282899
NM_001282900
NM_001282901
NM_007023

NM_001204165
NM_001204166
NM_001204167
NM_019688
NM_001355478

RefSeq (protein)

NP_001191094
NP_001191095
NP_001191096
NP_062662
NP_001342407

Místo (UCSC)Chr 2: 172,74 - 173,05 MbChr 2: 71,98 - 72,26 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Rapový guaninový nukleotidový výměnný faktor (GEF) 4 (RAPGEF4), také známý jako výměna proteinu přímo aktivovaného cAMP 2 (EPAC2) je protein že u lidí je kódován RAPGEF4 gen.[5][6][7]

Epac2 je terčem tábor, hlavní druhý posel v různých buňkách. Epac2 je kódován genem RAPGEF4 a je exprimován hlavně v mozku, neuroendokrinních a endokrinních tkáních.[8] Epac2 funguje jako faktor výměny guaninového nukleotidu pro Ras podobnou malou GTPázu Rap po stimulaci cAMP.[8][9] Epac2 se podílí na různých buněčných funkcích zprostředkovaných cAMP v endokrinních a neuroendokrinních buňkách a neuronech.[10][11]

Gen a přepisy

Lidský Epac2 je kódován pomocí RAPGEF4 umístěného na chromozomu 2q31-q32 a tři izoformy (Epac2A, Epac2B a Epac2C) jsou generovány alternativním použitím promotoru a diferenciálním spojováním.[8][12][13] Epac2A (původně nazývaný Epac2) je multidoménový protein s 1011 aminokyselinami a je exprimován hlavně v mozku a neuroendokrinní a endokrinní tkáně jako např pankreatické ostrůvky a neuroendokrinní buňky.[8] Epac2A se skládá ze dvou oblastí, an amino-terminál regulační oblast a karboxy-terminál katalytická oblast. Regulační oblast obsahuje dvě domény vázající cyklické nukleotidy (cNBD-A a cNBD-B) a a DEP (Rozcuchaný, Egl-10, a Pleckstrin ) doména. Katalytická oblast, která je zodpovědná za aktivaci Rap, sestává z domény homologie CDC25 (CDC25-HD), domény výměny Ras (REM) a domény asociace Ras (RA).[14] Epac2B postrádá první doménu cNBD-A a Epac2C postrádá doménu cNBD-A a DEP. Epac2B a Epac2C jsou specificky exprimovány v nadledvinách[12] a játra,[13] resp.

Mechanismus účinku

Krystalová struktura ukazuje, že katalytická oblast Epac2 interaguje s cNBD-B intramolekulárně a v nepřítomnosti cAMP je stéricky maskována regulační oblastí, která tím inhibuje interakci mezi katalytickou oblastí a Rap1.[15] Krystalová struktura aktivní formy Epac2 vázané na analog cAMP v komplexu s Rap1B naznačuje, že vazba cAMP na doménu cNBD-B indukuje dynamické konformační změny, které umožňují rotaci regulační oblasti. Tato konformační změna umožňuje přístup Rap1 do katalytické oblasti a umožňuje aktivaci.[15][16]

Konkrétní agonisté

Bylo vyvinuto několik Epac-selektivních analogů cAMP k objasnění funkčních rolí Epacs i rolí Epac-dependentní signální dráhy odlišné od PKA -závislá signální cesta.[17] Úpravy 8-polohy v purinové struktuře a 2’-polohy v ribóze jsou považovány za zásadní pro specifičnost pro Epacs. Zatím 8-pCPT-2’-Ó-Me-cAMP (8-pCPT) a jeho membránou propustná forma 8-pCPT-AM se používají pro svou velkou specificitu vůči Epacs. Bylo také prokázáno, že léčiva sulfonylmočovina (SU), široce používaná k léčbě cukrovky typu 2 prostřednictvím stimulace sekrece inzulínu z β-buněk pankreatu, specificky aktivují Epac2.[18]

Funkce

v pankreatické β-buňky Signalizace cAMP, kterou lze aktivovat různými extracelulárními stimuly včetně hormonálních a nervových vstupů primárně prostřednictvím receptorů spojených s Gs, je důležitá pro normální regulaci sekrece inzulínu k udržení homeostázy glukózy. Aktivace signalizace cAMP zesiluje sekreci inzulínu cestami závislými na Epac2 i PKA.[10] Signalizace Epac2-Rap1 je zásadní pro podporu exocytózy vezikul obsahujících inzulín ze snadno uvolnitelné zásoby.[19] Ve zprostředkování Epac2 exocytóza granulí inzulínu, Epac2 interaguje s Rim2,[20][21] což je protein lešení lokalizovaný jak v plazmatické membráně, tak v inzulínových granulích, a určuje dokovací a primární stavy exocytózy.[22][23] Navíc, pikola, možná Ca2+ senzorový protein,[24] interaguje s komplexem Epac2-Rim2 za účelem regulace sekrece inzulínu vyvolané cAMP.[22] To se navrhuje fosfolipáza C-ε (PLC-ε), jeden z efektorových proteinů Rap, reguluje intracelulární Ca2+ dynamiky změnou aktivit iontových kanálů, jako je ATP-citlivý draslíkový kanál, ryanodinový receptor a IP3 receptor.[11][25]V neuronech je zapojen Epac neurotransmiter uvolnit v glutamátergní synapse z kalich Held a v neuromuskulárním spojení raků.[26][27][28] Epac má také role ve vývoji mozku regulací růstu neuritů a neuronální diferenciace, jakož i regenerací axonů v savčí tkáni.[29][30] Epac2 může dále regulovat synaptickou plasticitu, a tak řídit vyšší mozkové funkce, jako je paměť a učení.[31][32] V srdci je Epac1 exprimován převážně a podílí se na rozvoji hypertrofických příhod chronickou stimulací cAMP prostřednictvím β-adrenergní receptory.[33] Naproti tomu chronická stimulace Epac2 může být příčinou srdeční arytmie přes CaMKII -závislý diastolický sarkoplazmatické retikulum (SR) Ca2+ uvolňování u myší.[34][35] Epac2 se také podílí na GLP-1 -stimulováno atriální natriuretický peptid (ANP) sekrece ze srdce.[36]

Klinické důsledky

Protože se Epac2 podílí na mnoha fyziologických funkcích v různých buňkách, mohly by defekty signálního mechanismu Epac2 / Rap1 přispět k rozvoji různých patologických stavů. Studie Epac2 knockout myši naznačují, že je vyžadována signalizace zprostředkovaná Epac pro potenciaci sekrece inzulínu pomocí inkretiny (střevní hormony uvolňované z enteroendokrinních buněk po požití jídla), jako je glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) a inzulínotropní polypeptid závislý na glukóze,[37][38] což naznačuje, že Epac2 je slibným cílem pro léčbu cukrovky. Ve skutečnosti se v klinické praxi celosvětově v současnosti používají terapie cukrovky založené na inkretinu; vývoj selektivních agonistů Epac2 by mohl dobře vést k objevu dalších nových antidiabetických léků. Bylo prokázáno, že analog GLP-1 vykazuje účinek na snížení krevního tlaku stimulací sekrece atriálního natriuretického peptidu (ANP) prostřednictvím Epac2.[36] Je známo, že chronická stimulace β-adrenergního receptoru postupuje do arytmie prostřednictvím mechanismu závislého na Epac2.[34][35] V mozku je u pacientů pozorována up-regulace Epac1 a down-regulace Epac2 mRNA Alzheimerova choroba, což naznačuje role Epacse v nemoci.[39] U pacientů s autismem se vyskytuje vzácná kódující varianta Epac2, která by mohla být zodpovědná za dendritické morfologické abnormality.[40][41] Epac2 se tedy podílí na patogenezi a patofyziologii různých onemocnění a představuje slibný terapeutický cíl.

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000091428 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000049044 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "Entrez Gene: RAPGEF4 Rap guaninový nukleotidový výměnný faktor (GEF) 4".
  6. ^ Kawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, Toki S, Nakaya M, Matsuda M, Housman DE, Graybiel AM (prosinec 1998). „Rodina proteinů vázajících cAMP, které přímo aktivují Rap1“. Věda. 282 (5397): 2275–9. doi:10.1126 / science.282.5397.2275. PMID  9856955.
  7. ^ de Rooij J, Rehmann H, van Triest M, Cool RH, Wittinghofer A, Bos JL (červenec 2000). „Mechanismus regulace rodiny Epac RapGEF závislých na cAMP“. J. Biol. Chem. 275 (27): 20829–36. doi:10,1074 / jbc.M001113200. PMID  10777494.
  8. ^ A b C d Kawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, Toki S, Nakaya M, Matsuda M, Housman DE, Graybiel AM (prosinec 1998). "Rodina proteinů vázajících cAMP, které přímo aktivují Rap1". Věda. 282 (5397): 2275–9. doi:10.1126 / science.282.5397.2275. PMID  9856955.
  9. ^ de Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, Cool RH, Nijman SM, Wittinghofer A, Bos JL (prosinec 1998). „Epac je Rap1 guanin-nukleotidový výměnný faktor přímo aktivovaný cyklickým AMP“. Příroda. 396 (6710): 474–7. doi:10.1038/24884. PMID  9853756. S2CID  204996248.
  10. ^ A b Seino S, Shibasaki T (říjen 2005). „PKA-dependentní a PKA-nezávislé dráhy pro cAMP-regulovanou exocytózu“. Fyziologické recenze. 85 (4): 1303–42. doi:10.1152 / physrev.00001.2005. PMID  16183914. S2CID  14539206.
  11. ^ A b Schmidt M, Dekker FJ, Maarsingh H (duben 2013). „Výměnný protein přímo aktivovaný cAMP (epac): multidoménový mediátor cAMP v regulaci různých biologických funkcí“. Farmakologické recenze. 65 (2): 670–709. doi:10.1124 / pr.110.003707. PMID  23447132. S2CID  5918666.
  12. ^ A b Niimura M, Miki T, Shibasaki T, Fujimoto W, Iwanaga T, Seino S (červen 2009). "Kritická role N-koncové cyklické AMP-vazebné domény Epac2 v její subcelulární lokalizaci a funkci". Journal of Cellular Physiology. 219 (3): 652–8. doi:10,1002 / jcp.21709. PMID  19170062. S2CID  46070429.
  13. ^ A b Ueno H, Shibasaki T, Iwanaga T, Takahashi K, Yokoyama Y, Liu LM, Yokoi N, Ozaki N, Matsukura S, Yano H, Seino S (listopad 2001). „Charakterizace genu EPAC2: struktura, chromozomální lokalizace, tkáňová exprese a identifikace jaterně specifické izoformy“. Genomika. 78 (1–2): 91–8. doi:10.1006 / geno.2001.6641. PMID  11707077.
  14. ^ Bos JL (prosinec 2006). "Epac proteiny: víceúčelové cíle cAMP". Trendy v biochemických vědách. 31 (12): 680–6. doi:10.1016 / j.tibs.2006.10.002. PMID  17084085.
  15. ^ A b Rehmann H, Das J, Knipscheer P, Wittinghofer A, Bos JL (únor 2006). "Struktura cyklického AMP reagujícího výměnného faktoru Epac2 v jeho autoinhibovaném stavu". Příroda. 439 (7076): 625–8. doi:10.1038 / nature04468. PMID  16452984. S2CID  4423485.
  16. ^ Rehmann H, Arias-Palomo E, Hadders MA, Schwede F, Llorca O, Bos JL (září 2008). "Struktura Epac2 v komplexu s cyklickým analogem AMP a RAP1B". Příroda. 455 (7209): 124–7. doi:10.1038 / nature07187. PMID  18660803. S2CID  4393652.
  17. ^ Chen H, Wild C, Zhou X, Ye N, Cheng X, Zhou J (květen 2014). „Nedávný pokrok v objevu malých molekul zaměřených na výměnné proteiny přímo aktivované pomocí cAMP (EPAC)“. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (9): 3651–65. doi:10.1021 / jm401425e. PMC  4016168. PMID  24256330.
  18. ^ Zhang CL, Katoh M, Shibasaki T, Minami K, Sunaga Y, Takahashi H, Yokoi N, Iwasaki M, Miki T, Seino S (červenec 2009). „Senzor cAMP Epac2 je přímým terčem antidiabetických derivátů sulfonylmočoviny“. Věda. 325 (5940): 607–10. doi:10.1126 / science.1172256. PMID  19644119. S2CID  8923842.
  19. ^ Shibasaki T, Takahashi H, Miki T, Sunaga Y, Matsumura K, Yamanaka M, Zhang C, Tamamoto A, Satoh T, Miyazaki J, Seino S (prosinec 2007). „Základní role signalizace Epac2 / Rap1 v regulaci dynamiky granulí inzulínu pomocí cAMP“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (49): 19333–8. doi:10.1073 / pnas.0707054104. PMC  2148290. PMID  18040047.
  20. ^ Kashima Y, Miki T, Shibasaki T, Ozaki N, Miyazaki M, Yano H, Seino S (prosinec 2001). „Kritická role cAMP-GEFII - komplexu Rim2 v sekreci insulinu potencovaného inzulínu“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (49): 46046–53. doi:10,1074 / jbc.M108378200. PMID  11598134.
  21. ^ Ozaki N, Shibasaki T, Kashima Y, Miki T, Takahashi K, Ueno H, Sunaga Y, Yano H, Matsuura Y, Iwanaga T, Takai Y, Seino S (listopad 2000). „cAMP-GEFII je přímým cílem cAMP při regulované exocytóze“. Přírodní buněčná biologie. 2 (11): 805–11. doi:10.1038/35041046. PMID  11056535. S2CID  17744192.
  22. ^ A b Shibasaki T, Sunaga Y, Fujimoto K, Kashima Y, Seino S (únor 2004). "Interakce senzoru ATP, senzoru cAMP, senzoru Ca2 + a kanálu Ca2 + závislého na napětí při exocytóze inzulínových granulí". The Journal of Biological Chemistry. 279 (9): 7956–61. doi:10,1074 / jbc.M309068200. PMID  14660679.
  23. ^ Yasuda T, Shibasaki T, Minami K, Takahashi H, Mizoguchi A, Uriu Y, Numata T, Mori Y, Miyazaki J, Miki T, Seino S (srpen 2010). „Rim2alpha určuje stav dokování a aktivace při exocytóze granulí inzulínu“. Buněčný metabolismus. 12 (2): 117–29. doi:10.1016 / j.cmet.2010.05.017. PMID  20674857.
  24. ^ Fujimoto K, Shibasaki T, Yokoi N, Kashima Y, Matsumoto M, Sasaki T, Tajima N, Iwanaga T, Seino S (prosinec 2002). „Piccolo, senzor Ca2 + v beta-buňkách pankreatu. Zapojení cAMP-GEFII.Rim2. Piccolo komplex při exocytóze závislé na cAMP“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (52): 50497–502. doi:10,1074 / jbc.M210146200. PMID  12401793.
  25. ^ Gloerich M, Bos JL (2010). „Epac: definování nového mechanismu pro akci cAMP“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 50: 355–75. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105714. PMID  20055708. S2CID  37351100.
  26. ^ Gekel I, Neher E (srpen 2008). „Aplikace aktivátoru Epac zvyšuje uvolňování neurotransmiterů v excitačních centrálních synapsích“. The Journal of Neuroscience. 28 (32): 7991–8002. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0268-08.2008. PMC  6670779. PMID  18685024.
  27. ^ Sakaba T, Neher E (leden 2001). "Přednostní potenciace rychle se uvolňujících synaptických vezikul pomocí cAMP na kalichu Held". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (1): 331–6. doi:10.1073 / pnas.021541098. PMC  14590. PMID  11134533.
  28. ^ Zhong N, Zucker RS ​​(leden 2005). „cAMP působí na výměnný protein aktivovaný výměnným proteinem guaninového nukleotidu regulovaného cAMP / cAMP k regulaci uvolňování vysílače v neuromuskulárním spojení raků“. The Journal of Neuroscience. 25 (1): 208–14. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3703-04.2005. PMC  6725206. PMID  15634783.
  29. ^ Christensen AE, Selheim F, de Rooij J, Dremier S, Schwede F, Dao KK, Martinez A, Maenhaut C, Bos JL, Genieser HG, Døskeland SO (září 2003). "analogové mapování cAMP Epac1 a cAMP kinázy. Rozlišující analogy ukazují, že Epac a cAMP kináza působí synergicky na podporu prodloužení neuritů buněk PC-12". The Journal of Biological Chemistry. 278 (37): 35394–402. doi:10,1074 / jbc.M302179200. PMID  12819211.
  30. ^ Murray AJ, Shewan DA (srpen 2008). „Epac zprostředkovává cyklický růst, vedení a regeneraci axonů závislých na AMP“. Molekulární a buněčné neurovědy. 38 (4): 578–88. doi:10.1016 / j.mcn.2008.05.006. PMID  18583150. S2CID  871060.
  31. ^ Gelinas JN, Banko JL, Peters MM, Klann E, Weeber EJ, Nguyen PV (červen 2008). „Aktivace výměnného proteinu aktivovaného cyklickým-AMP zvyšuje dlouhotrvající synaptickou potenciaci v hipokampu“. Učení a paměť. 15 (6): 403–11. doi:10,1101 / lm. 830008. PMC  2414251. PMID  18509114.
  32. ^ Ster J, de Bock F, Bertaso F, Abitbol K, Daniel H, Bockaert J, Fagni L (leden 2009). „Epac zprostředkovává dlouhodobou depresi v hipokampu závislou na PACAP“. The Journal of Physiology. 587 (Pt 1): 101–13. doi:10.1113 / jphysiol.2008.157461. PMC  2670026. PMID  19001039.
  33. ^ Métrich M, Lucas A, Gastineau M, Samuel JL, Heymes C, Morel E, Lezoualc'h F (duben 2008). „Epac zprostředkovává hypertrofii kardiomyocytů vyvolanou beta-adrenergními receptory“. Výzkum oběhu. 102 (8): 959–65. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.107.164947. PMID  18323524.
  34. ^ A b Hothi SS, Gurung IS, Heathcote JC, Zhang Y, Booth SW, Skepper JN, Grace AA, Huang CL (listopad 2008). „Aktivace Epac, změněná homeostáza vápníku a ventrikulární arytmogeneze v myším srdci“. Archiv Pflügers. 457 (2): 253–70. doi:10.1007 / s00424-008-0508-3. PMC  3714550. PMID  18600344.
  35. ^ A b Pereira L, Cheng H, Lao DH, Na L, van Oort RJ, Brown JH, Wehrens XH, Chen J, Bers DM (únor 2013). „Epac2 zprostředkovává srdeční β1-adrenergně závislé sarkoplazmatické retikulum Ca2 + únik a arytmii“. Oběh. 127 (8): 913–22. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.12.148619. PMC  3690126. PMID  23363625.
  36. ^ A b Kim M, Platt MJ, Shibasaki T, Quaggin SE, Backx PH, Seino S, Simpson JA, Drucker DJ (květen 2013). „Aktivace GLP-1 receptoru a Epac2 spojují sekreci atriálních natriuretických peptidů s kontrolou krevního tlaku“. Přírodní medicína. 19 (5): 567–75. doi:10,1038 / nm. 3128. PMID  23542788. S2CID  17013438.
  37. ^ Seino S, Takahashi H, Takahashi T, Shibasaki T (leden 2012). „Léčba cukrovky dnes: otázka selektivity derivátů sulfonylmočoviny“. Cukrovka, obezita a metabolismus. 14 Dodatek 1: 9–13. doi:10.1111 / j.1463-1326.2011.01507.x. PMID  22118705. S2CID  7446914.
  38. ^ Takahashi H, Shibasaki T, Park JH, Hidaka S, Takahashi T, Ono A, Song DK, Seino S (duben 2015). „Role signalizace Epac2A / Rap1 v souhře mezi inkretinem a sulfonylmočovinou v sekreci inzulínu“. Cukrovka. 64 (4): 1262–72. doi:10.2337 / db14-0576. PMID  25315008.
  39. ^ McPhee I, Gibson LC, Kewney J, Darroch C, Stevens PA, Spinks D, Cooreman A, MacKenzie SJ (prosinec 2005). „Cyklická nukleotidová signalizace: molekulární přístup k objevu léků na Alzheimerovu chorobu“. Transakce s biochemickou společností. 33 (Pt 6): 1330–2. doi:10.1042 / BST20051330. PMID  16246111.
  40. ^ Bacchelli E, Blasi F, Biondolillo M, Lamb JA, Bonora E, Barnby G, Parr J, Beyer KS, Klauck SM, Poustka A, Bailey AJ, Monaco AP, Maestrini E (listopad 2003). „Screening devíti kandidátských genů pro autismus na chromozomu 2q odhaluje vzácné nesynonymní varianty v genu cAMP-GEFII“. Molekulární psychiatrie. 8 (11): 916–24. doi:10.1038 / sj.mp.4001340. PMID  14593429.
  41. ^ Srivastava DP, Woolfrey KM, Jones KA, Anderson CT, Smith KR, Russell TA, Lee H, Yasvoina MV, Wokosin DL, Ozdinler PH, Shepherd GM, Penzes P (2012). „Varianta Epac2 spojená s autismem odhaluje roli signalizace Ras / Epac2 při řízení údržby bazálního dendritu u myší“. PLOS Biology. 10 (6): e1001350. doi:10.1371 / journal.pbio.1001350. PMC  3383751. PMID  22745599.

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9EQZ6 (Mouse Rap guaninový nukleotidový výměnný faktor 4) na PDBe-KB.