Farmakometalobolomika - Pharmacometabolomics

Viz také: metabolomika, farmakogenetika, a farmakogenomika

Farmakometalobolomika, také známý jako farmaceutická chemie, je pole, ze kterého pochází metabolomika, kvantifikace a analýza metabolity produkované tělem.[1][2] Odkazuje na přímé měření metabolity v tělesných tekutinách jednotlivce za účelem předpovědi nebo vyhodnocení metabolismus z farmaceutické a lépe porozumět farmakokinetickému profilu léčiva.[1][2] Alternativně lze k měření použít farmaceutické kombolomy metabolit úrovně po podání a farmaceutické sloučeninu za účelem sledování účinků sloučeniny na určité metabolické cesty (farmakodynamika). To poskytuje podrobné mapování účinků léku na metabolismus a cesty, které jsou zahrnuty v mechanismu variace odpovědi na léčbu.[3][4][5][6][7] Kromě toho poskytuje metabolický profil jedince na počátku (metabotyp) informace o tom, jak jednotlivci reagují na léčbu, a zdůrazňuje heterogenitu v rámci chorobného stavu.[8] Všechny tři přístupy vyžadují kvantifikaci metabolity nalezen v tělní tekutiny a tkáň, jako je krev nebo moč, a lze je použít při hodnocení farmaceutické možnosti léčby pro mnoho choroba státy.

Cíle farmakokometabolomiky

Předpokládá se, že farmaceutická farmaceutika poskytuje informace, které doplňují informace získané od ostatních omics, jmenovitě genomika, transkriptomika, a proteomika. Podíváme-li se na charakteristiky jednotlivce skrz tyto různé úrovně podrobností, existuje stále přesnější předpověď schopnosti člověka reagovat na farmaceutické sloučenina. The genom, složené z 25 000 geny, může naznačovat možné chyby v léku metabolismus; the přepis, složený z 85 000 přepisů, může poskytnout informace o tom, které geny jsou důležité metabolismus jsou aktivně přepisovány; a proteom,> 10 000 000 členů, které zobrazuje bílkoviny jsou v těle aktivní při provádění těchto funkcí. Pharmacometabolomics doplňuje omics s přímým měřením produktů všech těchto reakcí, ale s možná relativně menším počtem členů: původně se předpokládalo, že bude přibližně 2200 metabolity,[9] ale mohlo by to být větší číslo, když se na seznam přidají metabolity a xenobiotika odvozená ze střeva. Celkově je cílem farmaceutické kombolomiky přesněji předpovědět nebo posoudit odpověď jednotlivce na a farmaceutické sloučenina, což umožňuje pokračování léčby správným lékem nebo dávkování v závislosti na jejich variacích metabolismus a schopnost reagovat na léčbu.[1][2][10]

Farmakometabolomické analýzy pomocí a metabolomika přístup, může poskytnout komplexní a podrobný metabolický profil nebo „metabolický otisk prstu „Pro jednotlivého pacienta. Takový metabolické profily může poskytnout úplný přehled o jednotlivci metabolit nebo změny dráhy, poskytující realističtější zobrazení choroba fenotypy. Tento přístup lze poté použít na predikci reakce na a farmaceutické sloučeninu u pacientů s určitým metabolickým profilem.[2][10] Farmakokometabolomické analýzy lékové odpovědi jsou často spojeny nebo sledovány farmakogenetika studie. Farmakogenetika se zaměřuje na identifikaci genetické variace (např. jedno-nukleotidové polymorfismy ) u pacientů, které mohou přispět ke změně lékových odpovědí a celkovému výsledku určité léčby. Výsledky farmaceuticko-farmaceutických analýz mohou působit „informovat“ nebo „směřovat“ farmakogenetické analýzy korelací aberantu metabolit koncentrace nebo metabolické cesty k možným změnám na genetický úroveň.[11] Tento koncept byl založen dvěma významnými publikacemi ze studií antidepresiv, inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu [11][12] kde metabolické podpisy byly schopny definovat dráhu implikovanou v reakci na antidepresivum a které vedly k identifikaci genetických variant v klíčovém genu v zvýrazněné dráze jako implicitní ve variantě odpovědi. Tyto genetické varianty nebyly identifikovány pouze pomocí genetické analýzy, a proto ukázaly, jak metabolomika může vést a informovat genetické údaje.

Dějiny

Ačkoli aplikace farmaceutických farmaceutických přípravků na personalizovaná medicína jsou z velké části realizovány teprve nyní, studie jednotlivce metabolismus se od středověku používá k léčbě nemocí. Raní lékaři používali primitivní formu metabolomické analýzy voněním, ochutnáváním a sledováním moči, aby diagnostikovali onemocnění. Je zřejmé, že měřicí techniky se musely zaměřit na konkrétní metabolity v té době nebyly k dispozici, ale takové technologie se za poslední desetiletí dramaticky vyvinuly, aby se vyvinuly přesné, vysoká propustnost zařízení a také doprovodný software pro analýzu dat pro analýzu výstupu. V současné době probíhají procesy čištění vzorků, například kapalný nebo plynová chromatografie, jsou spojeny s oběma hmotnostní spektrometrie (MS) - na základě nebo nukleární magnetická rezonance (NMR) analytické metody založené na charakterizaci metabolit profily jednotlivých pacientů.[1] Neustále postupujeme informatika nástroje umožňují identifikaci, kvantifikaci a klasifikaci metabolity určit, které cesty může ovlivnit určité farmaceutické zásahy.[1] Jedna z prvních studií pojednávajících o principu a aplikacích farmakokometabolomiky byla provedena v zvířecí model podívat se na metabolismus z paracetamol a poškození jater. NMR spektroskopie byl použit k analýze metabolických profilů moči potkanů ​​před a po léčbě paracetamol. Analýza odhalila určitý metabolický profil spojený se zvýšeným poškozením jater paracetamol léčba.[13] V tomto okamžiku se netrpělivě očekávalo, že by bylo možné použít takové farmaceutické přístupy osobní člověk lék. Od té doby vydání v roce 2006 byla síť farmaceutického výzkumu vedená výzkumnými pracovníky Duke University, která zahrnovala partnerství mezi centry excelence v metabolomice, farmakogenomice a informatice (více než šestnáct akademických center financovaných NIGMS), poprvé dokázala ilustrovat sílu farmaceutického přístupu při informování o výsledcích léčby ve velkých klinických studiích a při užívání léků, které zahrnují antidepresiva, statiny, antihypertenziva, antiagregační terapie a antipsychotika.[3][4][5][6][7][8][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35] Z těchto studií o použití farmaceutické farmaceutiky jako nástroje, který může přinést posun paradigmatu v oblasti farmakologie, vyplynuly zcela nové koncepty. Ilustrovalo, jak mohou farmakometabolomika umožnit přístup kvantitativní a systémové farmakologie.[2] Farmakometalobolomika byla použita k léčbě mnoha lidských onemocnění, jako je schizofrenie, cukrovka, nervové onemocnění, Deprese a rakovina.[1]

Personalizovaná medicína

Tak jako metabolit analýzy se provádějí na úrovni jednotlivých pacientů, lze farmaceutickou metabolomiku považovat za formu personalizovaná medicína. Toto pole se v současné době používá prediktivním způsobem k určení potenciálních odpovědí terapeutických sloučenin u jednotlivých pacientů, což umožňuje přizpůsobenější léčebné režimy. Předpokládá se, že takové farmaceutické přístupy vedou ke zlepšení schopnosti předvídat reakci jednotlivce na sloučeninu, její účinnosti a metabolismu a také k nepříznivým nebo mimosmyslovým účinkům, které mohou v těle probíhat. Metabolismus některých léků se u jednotlivých pacientů liší číslo kopie z geny který kód pro běžné metabolizující léčivo enzymy se liší v populaci a vede k rozdílům ve schopnosti jedince metabolizovat různé sloučeniny.[36] Další důležité osobní faktory, které přispívají k metabolickému profilu jedince, jako je stav výživy pacienta, komenzální bakterie, věk a již existující zdravotní stav, se také odrážejí v metabolit Posouzení.,[5][13] Celkově lze říci, že farmakokometabolomické analýzy kombinované s přístupy jako farmakogenetika, může fungovat k identifikaci metabolické procesy a zejména genetický změny, které mohou ohrozit očekávanou účinnost léku u konkrétního pacienta. Výsledky takových analýz pak mohou umožnit úpravu režimů léčby pro optimální výsledek.[11][12][37]

Aktuální aplikace

Předvídání výsledku léčby

Metabotyp informuje o výsledcích léčby

Farmakometalobolomika může být použita prediktivním způsobem ke stanovení správného postupu u pacienta, který má podstoupit nějaký typ léčby drogami. To zahrnuje stanovení metabolického profilu pacienta před léčbou a korelaci metabolických podpisů s výsledkem a farmaceutické léčebný kurz. Analýza metabolického profilu pacienta může odhalit faktory, které mohou přispět ke změně léku metabolismus, což umožňuje předpovědi celkové účinnosti navrhované léčby i potenciálu toxicita léčiva rizika, která se mohou lišit od běžné populace. Tento přístup byl použit k identifikaci nových nebo dříve charakterizovaných metabolických biomarkery u pacientů, které lze použít k předpovědi očekávaného výsledku u tohoto pacienta po léčbě a farmaceutická sloučenina.[1][37] Jedním příkladem klinické aplikace farmaceutických farmaceutických přípravků jsou studie, jejichž cílem bylo identifikovat prediktivní metabolický marker pro léčbu velká depresivní porucha (MDD).,[3][8][11][12][14] Ve studii s antidepresivem sertralinem farmaceutická síť ukázala, že metabolický profil na počátku studie u pacientů s depresí může informovat o výsledcích léčby.[8] Studie navíc ilustrovala sílu metabolomiky při definování odpovědi na placebo a porovnávala odpověď na placebo s odpovědí na sertralin a ukázala, že obě cesty byly společné oběma cestám.[8] V jiné studii s escitalopramem citalopramem metabolomický analýza plazma od pacientů s MDD odhalil, že variace v glycin metabolismus byl negativně spojen s výsledkem pacienta po léčbě selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), důležitá léková skupina podílející se na léčbě tohoto onemocnění.[11][12]

Monitorování změn metabolických drah souvisejících s drogami

Druhou hlavní aplikací farmaceutických farmaceutických přípravků je analýza metabolického profilu pacienta po podání specifické terapie. Tento proces je často sekundární k metabolické analýze před léčbou, což umožňuje srovnání před a po léčbě metabolit koncentrace. To umožňuje identifikaci metabolických procesů a cest, které jsou léčbou pozměňovány buď úmyslně jako určené cílová sloučeniny, nebo neúmyslně jako a vedlejší účinek. Dále koncentrace a rozmanitost metabolity lze také identifikovat a poskytnout informace o rychlosti metabolismus a potenciálně vedoucí k vývoji příbuzné sloučeniny se zvýšenou účinností nebo sníženou vedlejší efekty. Příklad tohoto přístupu byl použit k prozkoumání účinku několika antipsychotikum léky na metabolismus lipidů u pacientů léčených pro schizofrenie.[20] Předpokládalo se, že tyto antipsychotikum léky se mohou měnit metabolismus lipidů u léčených pacientů s schizofrenie, přispívající k přírůstku hmotnosti a hypertriglyceridemie. Studie sledována lipid metabolitů u pacientů před i po léčbě antipsychotika. Sestavené profily před a po ošetření byly poté porovnány, aby se zkoumal účinek těchto sloučenin na lipid metabolismus. Vědci našli korelace mezi léčbou antipsychotikum drogy a lipid metabolismus, jak specifickým způsobem pro lipidovou třídu, tak specifickým pro lék,[20] vytvoření nových základů kolem konceptu, že farmaceutická farmaceutika poskytuje výkonné nástroje umožňující podrobné mapování účinků léků. Další studie Pharmacometabolomics Research Network umožnily mapování způsoby, které nejsou možné před účinky statinů,[4][5][6][17] atenolol [18] a aspirin.[7][19] Byly získány zcela nové poznatky o účinku těchto léků na metabolismus a zdůraznily cesty spojené s odpovědí a vedlejšími účinky.

Kvantifikace a analýza metabolitů

Za účelem identifikace a kvantifikace metabolitů produkovaných tělem byly použity různé detekční metody. Nejčastěji se jedná o použití spektroskopie nukleární magnetické rezonance (NMR) nebo hmotnostní spektrometrie (MS), poskytující univerzální detekci, identifikaci a kvantifikaci metabolitů ve vzorcích jednotlivých pacientů. Ačkoli se oba procesy používají ve farmaceutických analýzách, jejich použití má své výhody i nevýhody spektroskopie nukleární magnetické rezonance (NMR) - nebo hmotnostní spektrometrie (MS) - platformy založené na této aplikaci.

Spektroskopie nukleární magnetické rezonance

Hlavní článek: Spektroskopie nukleární magnetické rezonance

NMR spektroskopie se používá k analýze biologických vzorků od 80. let a lze jej použít jako účinnou techniku ​​pro identifikaci a kvantifikaci známých i neznámých metabolitů. Podrobnosti o principech této techniky viz NMR spektroskopie. Ve farmaceutických analýzách NMR je výhodné, protože je nutná minimální příprava vzorku. Izolované vzorky pacientů obvykle obsahují krev nebo moč kvůli jejich minimálně invazivnímu získání, nicméně s tímto přístupem byly studovány i jiné typy tekutin a vzorky pevných tkání.[38] Vzhledem k minimální přípravě vzorků před analýzou lze vzorky následně potenciálně plně obnovit NMR analýza (Pokud jsou vzorky uchovávány v chladu, aby nedošlo k degradaci). To umožňuje opakovanou analýzu vzorků s extrémně vysokou úrovní reprodukovatelnosti, stejně jako uchování vzácných vzorků pacientů pro alternativní analýzu. Vysoká reprodukovatelnost a přesnost NMR spolu s relativně rychlou dobou zpracování (více než 100 vzorků za den) činí z tohoto procesu relativně vysoce výkonnou formu analýzy vzorků. Jednou z nevýhod této techniky je relativně nízká citlivost detekce metabolitů ve srovnání s analýzou založenou na MS, což vede k požadavku na větší počáteční objem vzorku.[38] Počáteční náklady na nástroje jsou navíc pro oba extrémně vysoké NMR a MS vybavení.[1]

Hmotnostní spektrometrie

Hlavní článek: Hmotnostní spektrometrie

Alternativní přístup k identifikaci a kvantifikaci vzorků pacientů je pomocí hmotnostní spektrometrie. Tento přístup nabízí vynikající přesnost a citlivost při identifikaci, charakterizaci a kvantifikaci metabolitů u více typů vzorků pacientů, jako je krev a moč. The hmotnostní spektrometrie (MS) přístup je obvykle spojen s plynová chromatografie (GC), v GC-MS nebo kapalinová chromatografie (LC), v LC-MS, které pomáhají při počátečním oddělování složek metabolitů ve složitých směsích vzorků a umožňují analýzu jednotlivých podskupin metabolitů pro analýzu. GC-MS může poskytnout relativně přesnou kvantifikaci metabolitů a také chemické strukturní informace, které lze porovnat s již existujícími chemickými knihovnami.[1] GC-MS lze provádět relativně vysoce výkonným způsobem (více než 100 vzorků za den) s větší citlivostí detekce než NMR analýza. Omezení GC-MS pro tuto aplikaci však platí, že zpracované složky metabolitů musí být pro zpracování vzorků snadno těkavé.

LC-MS zpočátku odděluje složky směsi vzorků na základě vlastností, jako je hydrofobicita, před jejich zpracováním pro identifikaci a kvantifikaci hmotnostní spektrometrie (MS). Celkově, LC-MS je extrémně flexibilní metoda pro zpracování většiny typů sloučenin poněkud vysoce výkonným způsobem (20 - 100 vzorků denně), také s větší citlivostí než NMR analýza. Pro oba GC-MS a LC-MS v reprodukovatelnosti kvantifikace metabolitů existují omezení.[1] Dále zpracování vzorků pro navazující hmotnostní spektrometrie (MS) analýza je mnohem intenzivnější než v NMR aplikace a vede ke zničení původního vzorku (přes trypsin trávení).[1]

Po identifikaci a kvantifikaci metabolitů v jednotlivých vzorcích pacientů NMR a hmotnostní spektrometrie (MS) výstup je kompilován do datové sady. Tyto datové soubory zahrnují informace o identitě a úrovních jednotlivých metabolitů detekovaných ve zpracovaných vzorcích, jakož i charakteristiky každého metabolitu během procesu detekce (např. Poměry hmotnosti k nabíjení pro hmotnostní spektrometrie (MS) - na základě analýzy). Lze vytvořit více datových souborů a sestavit je do velkých databází pro jednotlivé pacienty, aby bylo možné sledovat různé metabolické profily v průběhu léčby (tj. Profily před a po léčbě). Každá databáze je poté zpracována prostřednictvím určité informační platformy se softwarem určeným k charakterizaci a analýze dat za účelem generování celkového metabolického profilu pro pacienta. Pro generování tohoto celkového profilu jsou výpočetní programy navrženy tak, aby:

  • identifikovat podpisy metabolických chorob[1]
  • posoudit třídu léčby (před nebo po léčbě)[1]
  • identifikovat sloučeniny přítomné ve vzorku pacienta, které mohou změnit odpověď na léčivo nebo mohou být způsobeny terapií[1]
  • identifikovat metabolitové proměnné a interakce mezi těmito proměnnými[1]
  • mapa identifikovala proměnné známých metabolických a biochemických drah[1]

Omezení

Spolu s objevujícími se diagnostickými schopnostmi farmaceutické farmaceutiky existují omezení, která se zavádějí při posuzování individuální variability. Schopnost určit fyziologický stav jedince měřením metabolitů není zpochybněna, ale extrémní variabilita, kterou lze zavést věkem, výživou a komenzální organismy navrhnout problémy při vytváření generalizovaných farmaceutických kombolomů pro skupiny pacientů.[39] Pokud však lze objasnit smysluplné metabolické podpisy za účelem vytvoření základních hodnot, stále existuje možný způsob srovnání.[10]

Problémy spojené s měřením metabolitů u jedince mohou také vyvstat z metodiky detekce metabolitů a existují argumenty pro i proti NMR a hmotnostní spektrometrie (MS). Mezi další omezení související s analýzou metabolitů patří potřeba řádné manipulace a zpracování vzorků, jakož i řádná údržba a kalibrace analytického a výpočetního zařízení. Tyto úkoly vyžadují zkušené a zkušené techniky a potenciální náklady na opravy přístrojů v důsledku nepřetržitého zpracování vzorků mohou být nákladné. Samotné náklady na zpracovatelské a analytické platformy jsou velmi vysoké, takže pro mnoho zařízení je obtížné si dovolit farmaceutické analytické analýzy založené na farmaceutických látkách.

Důsledky pro zdravotní péči

Hlavní článek: Personalizovaná medicína

Farmakometalobolomika mohou snížit zátěž systému zdravotní péče lepším měřením správné volby léčiva a dávkování, aby se optimalizovala reakce pacienta na léčbu. Doufejme, že tento přístup nakonec také omezí počet nežádoucí účinky (ADR) spojené s mnoha léčebnými režimy.[37] Celkově by lékaři byli schopni aplikovat na své pacienty více personalizované a potenciálně efektivnější léčby. Je však důležité vzít v úvahu, že zpracování a analýza vzorků pacientů nějakou dobu trvá, což má za následek opožděnou léčbu. Dalším problémem, který se týká aplikace farmakokometabolomických analýz na individuální péči o pacienta, je rozhodování o tom, kdo by měl a kdo by neměl dostávat tento podrobný a personalizovaný protokol léčby. Určité nemoci a stadia choroby by musely být klasifikovány podle jejich požadavku takového léčebného plánu, ale pro tuto klasifikaci neexistují žádná kritéria. Navíc ne všechny nemocnice a léčebné ústavy si mohou dovolit vybavení pro zpracování a analýzu vzorků pacientů na místě, ale zasílání vzorků vyžaduje čas a nakonec zpozdí léčbu. Problémem může být i zdravotní pojištění těchto postupů. Některé pojišťovny mohou diskriminovat při použití tohoto typu analýzy vzorků a charakterizace metabolitů. Kromě toho by musely být zavedeny předpisy, které zajistí, aby pojišťovny nediskriminovaly metabolické profily jednotlivých pacientů („vysoce metabolizující“ vs. riskantní „nízko metabolizující“).

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str Kaddurah-Daouk, R; Kristal, B; Weinshilboum, RM (2008). „Metabolomics: a Global Biochemical Access to Drug Response and Disease“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 48: 653–683. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.48.113006.094715. PMID  18184107.
  2. ^ A b C d E Kaddurah-Daouk, R; Weinshilboum, RM (2014). „Farmakometabolomika: důsledky pro klinickou farmakologii a systémovou farmakologii“. Klinická farmakologie a terapeutika. 95 (2): 154–167. doi:10.1038 / clpt.2013.217. PMID  24193171. S2CID  22649568.
  3. ^ A b C Kaddurah-Daouk, R; Yuan, P; Boyle, SH; Matson, W; Wang, Z; Zeng, Z; Zhu, H; Dougherty, GG; Yao, JK; Chen, G; Guitart, X; Carlson, PJ; Neumeister, A; Zarate, C; Krishnan, RR; Manji, HK; Drevets, W (2012). "Cerebrospinální tekutina metabolom při poruchách nálady". Vědecké zprávy. 2: 667. doi:10.1038 / srep00667. PMC  3446657. PMID  22993692.
  4. ^ A b C Kaddurah-Daouk, R; Baillie RA; Zhu H; Zeng ZB; Wiest MM; Nguyen UT; Watkins SM; Krauss RM (2010). „Lipidomická analýza změn v odpovědi na simvastatin ve studii cholesterolu a farmakogenetiky“. Metabolomika. 6 (2): 191–201. doi:10.1007 / s11306-010-0207-x. PMC  2862962. PMID  20445760.
  5. ^ A b C d Kaddurah-Daouk, R; Baillie RA; Zhu H; Zeng ZB; Wiest MM; Nguyen UT; Wojnoonski K; Watkins SM; Trupp M; Krauss RM (2011). „Enterický mikrobiom koreluje s odpovědí na léčbu simvastatinem“. PLOS ONE. 6 (10): e25482. doi:10.1371 / journal.pone.0025482. PMC  3192752. PMID  22022402.
  6. ^ A b C Trupp, M; Zhu H; Wikoff WR; Baillie RA; Zeng ZB; Karp PD; Fiehn O; Krauss RM; Kaddurah-Daouk R (2012). „Metabolomika odhaluje, že aminokyseliny přispívají ke změnám v reakci na léčbu simvastatinem“. PLOS ONE. 7 (7): e38386. doi:10.1371 / journal.pone.0038386. PMC  3392268. PMID  22808006.
  7. ^ A b C Yerges-Armstrong, LM; Ellero-Simatos S; Georgiades A; Zhu H; Lewis JP; Horenstein RB; Beitelshees AL; Dane A; Reijmers T; Hankemeier T; Fiehn O; Shuldiner AR; Kaddurah-Daouk R (2013). „Purinová cesta implikovaná v mechanismu rezistence na léčbu aspirinem: Farmakometabolomika-informovaná farmakogenomika“. Klinická farmakologie a terapeutika. 94 (4): 525–532. doi:10.1038 / clpt.2013.119. PMC  4001726. PMID  23839601.
  8. ^ A b C d E Kaddurah-Daouk, R; Boyle SH; Matson W; Sharma S; Matson S; Zhu H; Bogdanov MB; Churchill E; Krishnan RR; Rush AJ; Pickering E; Delnomdedieu M (2011). „Metabotyp před léčbou jako prediktor odpovědi na sertralin nebo placebo u depresivních ambulantních pacientů: důkaz koncepce“. Translační psychiatrie. 1 (7): e26. doi:10.1038 / tp.2011.22. PMC  3232004. PMID  22162828.
  9. ^ Weiss, RH; Kim, K (2012). "Metabolomika ve studiu onemocnění ledvin". Recenze přírody Nefrologie. 8 (1): 22–33. doi:10.1038 / nrneph.2011.152. PMID  22025087. S2CID  23576016.
  10. ^ A b C Baraldi, E; Carraro, S; Giordano, G; Reniero, F; Perilongo, G; Zacchello, F (2009). „Metabolomika: přechod k personalizované medicíně“. Italian Journal of Pediatrics. 35 (30): 30. doi:10.1186/1824-7288-35-30. PMC  2773773. PMID  19852788.
  11. ^ A b C d E Abo, R; Hebbring, S; Ji, Yuan; et al. (2012). „Sloučení farmakokometabolomik s farmakogenomikou pomocí imputace jedno-nukleotidového polymorfismu„ 1000 genů “: selektivní farmakogenomická reakce na inhibitor zpětného vychytávání serotoninu“. Farmakogenetika a genomika. 22 (4): 247–53. doi:10.1097 / FPC.0b013e32835001c9. PMC  3303952. PMID  22322242.
  12. ^ A b C d Ji, Y; Hebbring, S; Zhu, H; Jenkins, GD; Biernacka, J; Snyder, K; Drews, M; Fiehn, O; Zeng, Z; Schaid, D; Mrazek, DA; Kaddurah-Daouk, R; Weinshilboum, RM (2011). „Glycin a glycindehydrogenáza (GLDC) SNP jako biomarkery odpovědi citalopram / escitalopram v depresi: farmakogenomika informovaná o farmakogenomice“. Klinická farmakologie a terapeutika. 89 (1): 97–104. doi:10.1038 / clpt.2010.250. PMC  3034442. PMID  21107318.
  13. ^ A b Clayton, A; Lindon, JC; Cloarec, O; et al. (2006). „Farmakometabonomická fenotypizace a individuální léčba drogami“. Příroda. 440 (7087): 1073–1077. doi:10.1038 / nature04648. PMID  16625200. S2CID  4424842.
  14. ^ A b Ventilátor, TWM; Yuan P; Lane AN; Higashi RM; Wang Y; Hamidi AB; Zhou R; Guitart Z; Chen G; Manji HK; Kaddurah-Daouk R (2010). "Stabilní izotopově rozlišená metabolomická analýza účinků lithia na glio-neuronální metabolismus a interakce". Metabolomika. 6 (2): 165–179. doi:10.1007 / s11306-010-0208-9. PMC  2903070. PMID  20631920.
  15. ^ Kaddurah-Daouk, R; Bogdanov MB; Wikoff WR; Zhu H; Boyle SH; Churchill E; Wang Z; Rush AJ; Krishnan RR; Pickering E; Delnomdedieu M; Fiehn O (2013). „Farmakometabolomické mapování časných biochemických změn vyvolaných sertralinem a placebem“. Translační psychiatrie. 3 (1): e223. doi:10.1038 / tp.2012.142. PMC  3566722. PMID  23340506.
  16. ^ Zhu, H; Bogdanov MB; Boyle SH; Matson W; Sharma S; Matson S; Churchill E; Fiehn O; Rush JA; Krishnan RR; Pickering E; Delnomdedieu M; Kaddurah-Daouk R; Network PR (2013). „Farmakometabolomika odpovědi na sertralin a na placebo u depresivní poruchy - možná role metoxyindolové dráhy“. PLOS ONE. 8 (7): e68283. doi:10.1371 / journal.pone.0068283. PMC  3714282. PMID  23874572.
  17. ^ A b Krauss, R; Zhu H; Kaddurah-Daouk R (2013). "Farmakometabolická léčba statinů". Klinická farmakologie a terapeutika. 94 (5): 562–5. doi:10.1038 / clpt.2013.164. PMC  4055080. PMID  23945822.
  18. ^ A b Wikoff, WR; Frye, RF; Zhu, H; Boyle, S; Churchill, E; Gong, Y; Cooper-Deho, RM; Beitelshees, AL; Lane, A; Chapman, AB; Turner, ST; Fiehn, O; Johnson, JA; Kaddurah-Daouk, R (2013). „Farmakometabolomika odhaluje rasové rozdíly v reakci na léčbu atenololem“. PLOS ONE. 8 (3): e57639. doi:10.1371 / journal.pone.0057639. PMC  3594230. PMID  23536766.
  19. ^ A b Lewis, JP; Yerges-Armstrong LM; Ellero-Simatos S; Georgiades A; Kaddurah-Daouk R; Hankemeier T (2013). „Integrace farmakokometabolomických a farmakogenomických přístupů odhaluje nové poznatky o protidestičkové terapii“. Klinická farmakologie a terapeutika. 94 (5): 570–573. doi:10.1038 / clpt.2013.153. PMC  4116100. PMID  23892404.
  20. ^ A b C Kaddurah-Daouk, R; McEvoy, J; Baillie, RA; et al. (2007). „Metabolomické mapování atypických antipsychotických účinků u schizofrenie“. Molekulární psychiatrie. 12 (10): 934–45. doi:10.1038 / sj.mp.4002000. PMID  17440431.
  21. ^ Yao, JK; Dougherty GG; Reddy RD; Matson WR; Kaddurah-Daouk R; Keshavan MS (2013). „Sdružení mezi purinovými metabolity a monoaminovými neurotransmitery v psychóze první epizody“. Hranice v buněčné neurovědě. 7 (90): 90. doi:10,3389 / fncel.2013.00090. PMC  3678099. PMID  23781173.
  22. ^ Perroud, B; Paymaan JN; Gatchel JR; Wang L; Barupal DK; Crespo-Barreto J; Fiehn O; Zoghbi HY; Kaddurah-Daouk R (2013). „Farmakometabolomický podpis myšího modelu Ataxia SCA1 a účinky lithia“. PLOS ONE. 8 (8): e70610. doi:10.1371 / journal.pone.0070610. PMC  3732229. PMID  23936457.
  23. ^ Yao, JK; Dougherty, GG; Reddy, RD; Keshavan, MS; Montrose, DM; Matson, WR; Rozen, S; Krishnan, RR; McEvoy, J; Kaddurah-Daouk, R (2009). „Změněné interakce metabolitů tryptofanu u pacientů se schizofrenií, kteří dosud nebyli léčeni neuroleptiky první epizody“. Molekulární psychiatrie. 15 (9): 938–953. doi:10,1038 / mp.2009.33. PMC  2953575. PMID  19401681.
  24. ^ Patkar, AA; Rozen S; Mannelli P; Matson W; Pae CU; Krishnan RR; Kaddurah-Daouk R (2009). „Změny v metabolismu tryptofanu a purinu u závislosti na kokainu: metabolomická studie“. Psychofarmakologie. 206 (3): 479–489. doi:10.1007 / s00213-009-1625-1. PMID  19649617. S2CID  27979116.
  25. ^ Mannelli, P; Patkar A; Rozen S; Matson WR; Krishnan R; Kaddurah-Daouk R (2009). „Užívání opioidů ovlivňuje antioxidační aktivitu a metabolismus purinů: Předběžné výsledky“. Lidská psychofarmakologie. 24 (8): 666–675. doi:10,1002 / hup.1068. PMC  3183957. PMID  19760630.
  26. ^ Steffens, DC; Jiang W; Krishnan KR; Karoly ED; Mitchell MW; O'Connor CM; Kaddurah-Daouk R (2010). „Metabolomické rozdíly u pacientů se srdečním selháním s velkou depresí i bez ní“. Journal of geriatric psychiatrie a neurologie. 23 (2): 138–146. doi:10.1177/0891988709358592. PMC  3279728. PMID  20101071.
  27. ^ Yao, JK; Dougherty, GG Jr.; Reddy, RD; Keshavan, MS; Montrose, DM; Matson, WR; McEvoy, J; Kaddurah-Daouk, R (2010). „Homeostatická nerovnováha purinového katabolismu u pacientů se schizofrenií, dosud neléčených neuroleptiky, první epizody“. PLOS ONE. 5 (3): e9508. doi:10,1371 / journal.pone.0009508. PMC  2831068. PMID  20209081.
  28. ^ Condray, R; Dougherty GG; Keshavan MS; Reddy RD; Haas GL; Montrose DM; Matson WR; McEvoy J; Kaddurah-Daouk R; Yao JK (2011). „3-Hydroxykynurenin a klinické příznaky u pacientů se schizofrenií, kteří dosud nebyli léčeni neuroleptiky první epizody“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 14 (6): 756–767. doi:10.1017 / S1461145710001689. PMC  3117924. PMID  21275080.
  29. ^ Kaddurah-Daouk, R; Rozen S; Matson W; Han X; Hulette CM; Burke JR; Doraiswamy PM; Welsh-Bohmer KA (2011). „Metabolomické změny u pitvy potvrzené Alzheimerovy choroby“. Alzheimerova choroba a demence. 7 (3): 309–317. doi:10.1016 / j.jalz.2010.06.001. PMC  3061205. PMID  21075060.
  30. ^ Han, X; Rozen S; Boyle SH; Hellegers C; Cheng H; Burke JR; Welsh-Bohmer KA; Doraiswamy PM; Kaddurah-Daouk R (2011). „Metabolomika u časné Alzheimerovy choroby: identifikace změněného plazmatického sfingolipidomu pomocí brokovnicové lipidomiky“. PLOS ONE. 6 (7): e21643. doi:10.1371 / journal.pone.0021643. PMC  3136924. PMID  21779331.
  31. ^ Kaddurah-Daouk, R; McEvoy J; Baillie R; Zhu H; Yao J; Nimgaonkar VL; Buckley PF; Keshavan MS; Georgiades A; Nasrallah HA (2012). "Porucha plazmalogenů u pacientů se schizofrenií". Psychiatrický výzkum. 198 (3): 347–52. doi:10.1016 / j.psychres.2012.02.019. PMID  22513041. S2CID  22582689.
  32. ^ Yao JK; Condray R; Dougherty GG Jr.; Keshavan MS; Montrose DM; Matson WR; McEvoy J; Kaddurah-Daouk R; Reddy RD (2012). „Sdružení mezi purinovými metabolity a klinickými příznaky u schizofrenie“. PLOS ONE. 7 (8): e42165. doi:10.1371 / journal.pone.0042165. PMC  3419238. PMID  22916123.
  33. ^ Kaddurah-Daouk, R; Zhu, H; Sharma, S; Bogdanov, M; Rozen, SG; Matson, W; Oki, NO; Motsinger-Reif, AA; Churchill, E; Lei, Z; Appleby, D; Kling, MA; Trojanowski, JQ; Doraiswamy, PM; Arnold, SE; Pharmacometabolomics Research Network (2013). „Změny metabolických cest a sítí u mírných kognitivních poruch a časné Alzheimerovy choroby“. Translační psychiatrie. 3 (4): e244. doi:10.1038 / tp.2013.18. PMC  3641405. PMID  23571809.
  34. ^ Motsinger-Reif AA, Zhu H, Kling MA, Matson W, Sharma S, Fiehn O, Reif DM, Doraiswamy PM, Trajonowski JQ, Kaddurah-Daouk R, Arnold SE. „Kombinace metabolomických a patologických biomarkerů pro rozlišení rané Alzheimerovy choroby od normálního kognitivního stárnutí“. Acta Neuropathologica Communications. 1 (28).
  35. ^ McEvoy, J; Baillie RA; Zhu H; Buckley P; Keshavan MS; Nasrallah HA; Yao J; Kaddurah-Daouk R (2013). „Lipidomika odhaluje časné metabolické změny u jedinců se schizofrenií: účinky atypických antipsychotik“. PLOS ONE. 8 (7): e68717. doi:10.1371 / journal.pone.0068717. PMC  3722141. PMID  23894336.
  36. ^ Motulsky, AG (1957). "Enzymy lékových reakcí a biochemická genetika". Journal of the American Medical Association. 165 (7): 835–837. doi:10.1001 / jama.1957.72980250010016. PMID  13462859.
  37. ^ A b C Corona, G; Rizzolio, F; Giodano, A; Toffoli, G (2011). „Pharma-metabolomics: objevující se„ omics “nástroj pro personalizaci protinádorových léčení a identifikaci nových cenných terapeutických cílů“. Journal of Cellular Physiology. 227 (7): 2827–31. doi:10,1002 / jcp.24003. PMID  22105661.
  38. ^ A b Zhang, S; Nagana Gowda, GA; Dosud; Raftery, D (2010). „Pokroky v analýze biofluidů založené na NMR a profilování metabolitů“. Analytik. 135 (7): 1490–8. doi:10.1039 / c000091d. PMC  4720135. PMID  20379603.
  39. ^ D'Adamo, P; Ulivi, S; Beneduci, A; et al. (2010). „Metabonomika a populační studie vylučování aminokyselin související s věkem a odvozování sítí prostřednictvím studia vzorků moči u dvou italských izolovaných populací“. Aminokyseliny. 38 (1): 65–73. doi:10.1007 / s00726-008-0205-8. PMID  19067108. S2CID  24205460.

externí odkazy