PLEKHA7 - PLEKHA7
PLEKHA7 (Rodina člena s homologií Pleckstrinovy domény A člen 7) je adherens křižovatka (AJ) protein podílející se na integritě a stabilitě spojení.
Dějiny
Protein byl objeven v Masatoshi Takeichi Laboratoř při hledání potenciálních vazebných partnerů pro N-terminální oblast p120-katenin. PLEKHA7 byl identifikován hmotnostní spektrometrií v roce lyzáty lidského střevního karcinomu (Caco-2 ) buňky v a GST-pull dolů pomocí N-terminálu GST -fúze p120 catenin jako návnada.[5] Rovněž byl nezávisle objeven ve skupině Sandra Citi jako protein interagující s kulovitou doménou paracingulinu v kvasinkách dvouhybridní obrazovka. PLEKHA7 se lokalizuje na epiteliálních zonulárních AJ.[6]
Struktura
Struktura PLEKHA7 je charakterizována dvěma WW domény následuje a Pleckstrinova homologická doména (PH) v N-koncové oblasti. V C-terminální polovině obsahuje protein tři svinutá cívka (CC) domény a dvě domény bohaté na Proline (Pro).[6]PLEKHA7 byl detekován v různých izoformách tkáňově specifickým způsobem. Dva izoformy 135 kDa a 145 kDa byly hlášeny v tlustém střevě, játrech, plicích, očích, slinivce břišní, ledvinách a srdci. Navíc byly identifikovány dva hlavní transkripty 5,5 kb a 6,5 kb v mozku, ledvinách, játrech, tenkém střevě, placentě a plicích, zatímco pouze jeden transkript mRNA PLEKHA7 o velikosti 5,5 kb byl identifikován v srdci, mozku, tlustém střevě a kosterním svalu.[6]
Interakce protein-protein
Byly prováděny studie interakcí in vitro za účelem mapování interakce (interakcí) PLEKHA7 s p120Catenin (zbytky 538-696), Nezha (CAMSAP3 ) (zbytky 680-821), paracingulin (zbytky 620-769) a Afadin (zbytky 120-374).[7] Protein PDZD11 byl identifikován jako protein interagující prostřednictvím své N-terminální oblasti s N-terminální WW doménou PLEKHA7, na základě 2-hybridního screeningu a analýzy PLEKHA7 imunoprecipitátů[8] Na rozdíl od většiny ostatních proteinů AJ, ale podobně jako afadin, je PLEKHA7 detekován výhradně v zonulární apikální části AJ, ale ne v „puncta adherentia“ podél postranních membrán epiteliálních buněk.[6] Buněčná lokalizace a tkáňová distribuce PLEKHA7 byla potvrzena imunoelektronovou mikroskopií (Immuno-EM) divokého typu a sražením intestinálních epiteliálních tkání.[6]
Funkce
První identifikovanou funkcí PLEKHA7 bylo přispět k integritě a stabilitě křižovatek zonula adherens propojením E-kadherin / p120 komplex na minus konce mikrotubuly (MT) prostřednictvím Nezha (CAMSAP3).[5] Komplex PLEKHA7-Nezha-MTs umožňuje přepravu KIFC3 (motor se záporným koncem) k AJ. Avšak v buněčné linii Eph4 je PLEKHA7 získáván do AJ na bázi E-kadherinu Afadinem, nezávisle na p120.[7] Studie knockdownu PLEKHA7 v psích ledvinových buňkách Madin-Darby (MDCK) ukázaly jeho požadavek na AJ lokalizaci paracingulinu.[9] Dále homolog PLEKHA7 v zebrafish, Hadp1, je vyžadován pro správnou funkci srdce a morfogeneze v embryu, regulující intracelulární Ca.2+
dynamika prostřednictvím fosfatidylinositol 4-kináza (PIK4) cesta.[10]
V roce 2015 vědci zjistili, že PLEKHA7 rekrutuje tzv mikroprocesorový komplex (sdružení Drosha a DGCR8 proteiny) na místo inhibující růst (apikální zonula adherens ) v epitelové buňky místo míst v bazolaterálních oblastech kontaktu buňka-buňka tyrosin -fosforylovaný p120 a aktivní Src. Ztráta PLEKHA7 naruší miRNA regulace, způsobující tumorigenní signalizace a růst. Obnovení normálních hladin miRNA v nádorových buňkách může tuto aberantní signalizaci zvrátit.[11][12][13] V roce 2015 bylo také zjištěno, že PLEKHA7 hraje roli při kontrole citlivosti na alfa-toxin Staphylococcus aureus [14] Buňky bez PLEKHA7 jsou toxinem zraněny, ale po intoxikaci se zotaví. Myší knockout pro PLEKHA7 jsou životaschopné a plodné, a pokud jsou infikovány kmenem S. aureus USA300 LAC rezistentním na methycillin, vykazují sníženou závažnost onemocnění jak při infekci kůže, tak při smrtelné pneumonii, což identifikuje PLEKHA7 jako potenciální neesenciální cíl hostitele ke snížení S. aureus virulence během epiteliálních infekcí.[14]
V roce 2016 vědci zjistili, že PLEKHA7 rekrutuje malý protein PDZ PDZD11 k přilnutí křižovatek, což má za následek stabilizaci nektiny na adherens křižovatkách.[15] Vyřazení PLEKHA7 vede ke ztrátě PDZD11 z křižovatek epiteliálních adherentů, což je zachráněno zavedením exogenního PLEKHA7.[15] N-koncové 44 zbytky PDZD11 interagují s první WW doménou PLEKHA7.[15] V nepřítomnosti buď PLEKHA7 nebo PDZD11 se množství nektinu-3 a nektinu-4 detekovaných ve spojeních snižuje, stejně jako celkové hladiny nektinu, prostřednictvím degradace zprostředkované proteazomy.[15] PDZD11 interaguje přímo s cytoplazmatickým motivem vázajícím PDZ nektinů prostřednictvím své vlastní domény PDZ.[15] Test ligace proximity ukazuje, že PLEKHA7 je asociován s nektiny způsobem závislým na PDZD11.[15] Nektiny jsou vedle kadherinů druhou hlavní třídou transmembránových adhezních molekul v adherenských spojích. Proto PLEKHA7 stabilizuje jak kadheriny, tak nektiny na AJ.[15]
Klinický význam
Celomanomové asociační studie naznačují, že PLEKHA7 je spojen s krevní tlak a hypertenze[16][17][18][19] a primární úhel uzavření glaukom.[20][21][22][23][24][25][26] Také zvýšená exprese PLEKHA7 v invazivním lobulárním rakovina prsu byl nahlášen.[27] V novější studii bylo zjištěno, že exprese proteinu PLEKHA7 ve vysoce kvalitních duktálních karcinomech prsu a lobulárních karcinomech prsu je velmi nízká nebo nedetekovatelná imunofluorescencí nebo imunohistochemií, a to navzdory detekci mRNA PLEKHA7 [28] Studie Mayo Clinic publikovaná online v srpnu 2015 zjistila, že PLEKHA7 je nesprávně lokalizován nebo ztracen téměř ve všech vyšetřovaných vzorcích pacientů s nádory prsu a ledvin.[11]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000166689 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000045659 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Meng W, Mushika Y, Ichii T, Takeichi M (listopad 2008). „Ukotvení mikrotubulů bez konců adherenčních spojů reguluje kontakty epitelové buňky-buňky“. Buňka. 135 (5): 948–59. doi:10.1016 / j.cell.2008.09.040. PMID 19041755. S2CID 14503414.
- ^ A b C d E Pulimeno P, Bauer C, Stutz J, Citi S (srpen 2010). „PLEKHA7 je adhezní spojovací protein s tkáňovou distribucí a subcelulární lokalizací odlišnou od ZO-1 a E-kadherinu“. PLOS ONE. 5 (8): e12207. Bibcode:2010PLoSO ... 512207P. doi:10.1371 / journal.pone.0012207. PMC 2924883. PMID 20808826.
- ^ A b Kurita S, Yamada T, Rikitsu E, Ikeda W, Takai Y (říjen 2013). „Vazba mezi junkčními proteiny afadin a PLEKHA7 a implikace při tvorbě adherenčního spojení v epitelových buňkách“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (41): 29356–68. doi:10.1074 / jbc.M113.453464. PMC 3795237. PMID 23990464.
- ^ Guerrera D, Shah J, Vasileva E, Sluysmans S, Méan I, Jond L, Poser I, Mann M, Hyman AA, Citi S (květen 2016). „PLEKHA7 získává PDZD11 do adherenských uzlů za účelem stabilizace nektinů“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (21): 11016–29. doi:10,1074 / jbc.M115,712935. PMC 4900252. PMID 27044745.
- ^ Pulimeno P, Paschoud S, Citi S (květen 2011). „Role ZO-1 a PLEKHA7 při náboru paracingulinu na těsné a přiléhající spoje epiteliálních buněk“. The Journal of Biological Chemistry. 286 (19): 16743–50. doi:10.1074 / jbc.M111.230862. PMC 3089516. PMID 21454477.
- ^ Wythe JD, Jurynec MJ, Urness LD, Jones CA, Sabeh MK, Werdich AA, Sato M, Yost HJ, Grunwald DJ, Macrae CA, Li DY (září 2011). „Hadp1, nově identifikovaný protein domény homologie pleckstrinové homologie, je vyžadován pro srdeční kontraktilitu u zebrafish“. Modely a mechanismy nemocí. 4 (5): 607–21. doi:10,1242 / dmm.002204. PMC 3180224. PMID 21628396.
- ^ A b Kourtidis A, Ngok SP, Pulimeno P, Feathers RW, Carpio LR, Baker TR, Carr JM, Yan IK, Borges S, Perez EA, Storz P, Copland JA, Patel T, Thompson EA, Citi S, Anastasiadis PZ (září 2015 ). „Výrazné komplexy na bázi E-kadherinu regulují chování buněk prostřednictvím zpracování miRNA nebo aktivity Src a kateninu p120“. Přírodní buněčná biologie. 17 (9): 1145–57. doi:10.1038 / ncb3227. PMC 4975377. PMID 26302406.
- ^ „Vědci kliniky Mayo našli nový kód, který umožňuje přeprogramování rakovinných buněk“.
- ^ Výrazné komplexy na bázi E-kadherinu regulují chování buněk prostřednictvím zpracování miRNA nebo aktivity Src a kateninu p120. Kourtidis a kol. 2015
- ^ A b Popov LM, Marceau CD, Starkl PM, Lumb JH, Shah J, Guerrera D, Cooper RL, Merakou C, Bouley DM, Meng W, Kiyonari H, Takeichi M, Galli SJ, Bagnoli F, Citi S, Carette JE, Amieva MR (Listopad 2015). „Spoje adherenů kontrolují náchylnost k α-toxinu Staphylococcus aureus“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (46): 14337–42. Bibcode:2015PNAS..11214337P. doi:10.1073 / pnas.1510265112. PMC 4655540. PMID 26489655.
- ^ A b C d E F G http://www.jbc.org/content/early/2016/04/04/jbc.M115.712935.full.pdf
- ^ Hong KW, Jin HS, Lim JE, Kim S, Go MJ, Oh B (červen 2010). „Rekapitulace dvou genomových asociačních studií o krevním tlaku a esenciální hypertenzi v korejské populaci“. Journal of Human Genetics. 55 (6): 336–41. doi:10.1038 / jhg.2010.31. PMID 20414254.
- ^ Hotta K, Kitamoto A, Kitamoto T, Mizusawa S, Teranishi H, Matsuo T, Nakata Y, Hyogo H, Ochi H, Nakamura T, Kamohara S, Miyatake N, Kotani K, Komatsu R, Itoh N, Mineo I, Wada J , Yoneda M, Nakajima A, Funahashi T, Miyazaki S, Tokunaga K, Masuzaki H, Ueno T, Chayama K, Hamaguchi K, Yamada K, Hanafusa T, Oikawa S, Yoshimatsu H, Sakata T, Tanaka K, Matsuzawa Y, Nakao K, Sekine A (leden 2012). „Genetické variace v genech CYP17A1 a NT5C2 jsou spojeny se snížením viscerálních a podkožních tukových oblastí u japonských žen“. Journal of Human Genetics. 57 (1): 46–51. doi:10.1038 / jhg.2011.127. PMID 22071413.
- ^ Levy D, Ehret GB, Rice K, Verwoert GC, Launer LJ, Dehghan A, Glazer NL, Morrison AC, Johnson AD, Aspelund T, Aulchenko Y, Lumley T, Köttgen A, Vasan RS, Rivadeneira F, Eiriksdottir G, Guo X Arking DE, Mitchell GF, Mattace-Raso FU, Smith AV, Taylor K, Scharpf RB, Hwang SJ, Sijbrands EJ, Bis J, Harris TB, Ganesh SK, O'Donnell CJ, Hofman A, Rotter JI, Coresh J, Benjamin EJ, Uitterlinden AG, Heiss G, Fox CS, Witteman JC, Boerwinkle E, Wang TJ, Gudnason V, Larson MG, Chakravarti A, Psaty BM, van Duijn CM (červen 2009). „Celomanomová asociační studie krevního tlaku a hypertenze“. Genetika přírody. 41 (6): 677–87. doi:10,1038 / ng.384. PMC 2998712. PMID 19430479.
- ^ Lin Y, Lai X, Chen B, Xu Y, Huang B, Chen Z, Zhu S, Yao J, Jiang Q, Huang H, Wen J, Chen G (prosinec 2011). „Genetické variace v CYP17A1, CACNB2 a PLEKHA7 jsou spojeny s krevním tlakem a / nebo hypertenzí v čínské etnické menšině She“. Ateroskleróza. 219 (2): 709–14. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2011.09.006. PMID 21963141.
- ^ Awadalla MS, Thapa SS, Hewitt AW, Burdon KP, Craig JE (červen 2013). „Sdružení genetických variant s glaukomem s primárním úhlem uzavření ve dvou různých populacích“. PLOS ONE. 8 (6): e67903. Bibcode:2013PLoSO ... 867903A. doi:10.1371 / journal.pone.0067903. PMC 3695871. PMID 23840785.
- ^ Den AC, Luben R, Khawaja AP, Low S, Hayat S, Dalzell N, Wareham NJ, Khaw KT, Foster PJ (červen 2013). „Genotypovo-fenotypová analýza SNP spojená s primárním glaukomem s uzavřeným úhlem (rs1015213, rs3753841 a rs11024102) a oční biometrií ve studii EPIC-Norfolk Eye Study“. British Journal of Ophthalmology. 97 (6): 704–7. doi:10.1136 / bjophthalmol-2012-302969. PMC 4624259. PMID 23505305.
- ^ Duvesh R, Verma A, Venkatesh R, Kavitha S, Ramulu PY, Wojciechowski R, Sundaresan P (srpen 2013). „Asociační studie u jihoindické populace podporuje rs1015213 jako rizikový faktor pro uzavření primárního úhlu“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 54 (8): 5624–8. doi:10,1167 / iovs.13-12186. PMC 3747718. PMID 23847314.
- ^ Nongpiur ME, Wei X, Xu L, Perera SA, Wu RY, Zheng Y, Li Y, Wang YX, Cheng CY, Jonas JB, Wong TY, Vithana EN, Aung T, Khor CC (srpen 2013). „Nedostatečná souvislost mezi primárními lokusy citlivosti na glaukom s uzavřeným úhlem a očními biometrickými parametry hloubka přední komory a axiální délka“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 54 (8): 5824–8. doi:10,1167 / iovs.13-11901. PMID 23920366.
- ^ Wei X, Nongpiur ME, de Leon MS, Baskaran M, Perera SA, How AC, Vithana EN, Khor CC, Aung T (únor 2014). „Analýza korelace genotypů a fenotypů pro tři primární genetické polymorfismy spojené s glaukomem“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 55 (2): 1143–8. doi:10,1167 / iovs.13-13552. PMID 24474268.
- ^ Vithana EN, Khor CC, Qiao C, Nongpiur ME, George R, Chen LJ, Do T, Abu-Amero K, Huang CK, Low S, Tajudin LA, Perera SA, Cheng CY, Xu L, Jia H, Ho CL, Sim KS, Wu RY, Tham CC, Chew PT, Su DH, Oen FT, Sarangapani S, Soumittra N, Osman EA, Wong HT, Tang G, Fan S, Meng H, Huong DT, Wang H, Feng B, Baskaran M , Shantha B, Ramprasad VL, Kumaramanickavel G, Iyengar SK, How AC, Lee KY, Sivakumaran TA, Yong VH, Ting SM, Li Y, Wang YX, Tay WT, Sim X, Lavanya R, Cornes BK, Zheng YF, Wong TT, Loon SC, Yong VK, Waseem N, Yaakub A, Chia KS, Allingham RR, Hauser MA, Lam DS, Hibberd ML, Bhattacharya SS, Zhang M, Teo YY, Tan DT, Jonas JB, Tai ES, Saw SM, Hon DN, Al-Obeidan SA, Liu J, Chau TN, Simmons CP, Bei JX, Zeng YX, Foster PJ, Vijaya L, Wong TY, Pang CP, Wang N, Aung T (říjen 2012). „Analýzy asociace v celém genomu identifikují tři nové lokusy citlivosti na glaukom s primárním úhlem uzavření“. Genetika přírody. 44 (10): 1142–1146. doi:10,1038 / ng.2390. PMC 4333205. PMID 22922875.
- ^ Shi H, Zhu R, Hu N, Shi J, Zhang J, Jiang L, Jiang H, Guan H (leden 2013). „Rozsáhlá replikační studie tří nových citlivých lokusů glaukomu s primárním úhlem uzavření v čínštině han: oční studie jiangsu“. Journal of Ophthalmology. 2013: 641596. doi:10.1155/2013/641596. PMC 3824414. PMID 24282630.
- ^ Castellana B, Escuin D, Pérez-Olabarria M, Vázquez T, Muñoz J, Peiró G, Barnadas A, Lerma E (listopad 2012). „Genetická regulace a nadměrná exprese PLEKHA7 odlišuje invazivní lobulární karcinomy od invazivních duktálních karcinomů“. Lidská patologie. 43 (11): 1902–9. doi:10.1016 / j.humpath.2012.01.017. PMID 22542108.
- ^ Tille JC, Ho L, Shah J, Seyde O, McKee TA, Citi S (2015-01-01). "Exprese proteinu Zonula Adhaerens PLEKHA7 je silně snížena u vysoce kvalitních karcinomů duktálního a lobulárního prsu". PLOS ONE. 10 (8): e0135442. Bibcode:2015PLoSO..1035442T. doi:10.1371 / journal.pone.0135442. PMC 4535953. PMID 26270346.