PITRM1 - PITRM1

PITRM1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPITRM1, MP1, PreP, metalopeptidáza pitrilysinu 1
Externí IDOMIM: 618211 MGI: 1916867 HomoloGene: 5742 Genové karty: PITRM1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomická poloha pro PITRM1
Genomická poloha pro PITRM1
Kapela10p15.2Start3,137,728 bp[1]
Konec3,172,841 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PITRM1 205273 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10531

69617

Ensembl

ENSG00000107959

ENSMUSG00000021193

UniProt

Q5JRX3

Q8K411

RefSeq (mRNA)

NM_145131
NM_001360106

RefSeq (protein)

NP_660113
NP_001347035

Místo (UCSC)Chr 10: 3,14 - 3,17 MbChr 13: 6,55 - 6,58 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Pitrilysin metalopeptidáza 1 také známý jako prequence proteáza, mitochondriální (PreP) a metaloproteáza 1 (MTP-1) je enzym že u lidí je kódován PITRM1 gen.[5][6][7] Někdy se mu také říká metaloproteáza 1 (MP1). PreP usnadňuje proteostáza využitím ~ 13300-A (3) katalytické komory k degradaci toxických peptidů, včetně mitochondriálních presekvencí a p-amyloid.[8] Zjistil se nedostatek PreP spojený s Alzheimerova choroba. Ukázalo se, že snížené hladiny PreP prostřednictvím RNAi zprostředkovaného knockdownu vedou k defektnímu zrání proteinu Frataxinu.[9]

Struktura

Gen

The PITRM1 gen se nachází na chromozom 10q 15.2, skládající se z 28 exony.

Protein

PreP je 117 kDa M16C enzym který je široce exprimován v lidských tkáních.[10] PreP se skládá z PreP-N (aa 33-509) a PreP-C (aa 576-1037) domén, které jsou spojeny prodlouženou spirálou sponka do vlasů (aa 510-575). Jeho struktura ukazuje, že výběr substrátu vyloučením podle velikosti je v M16C konzervovaným mechanismem proteázy.[8]

Funkce

PreP je Zn2+-závislé a ATP -nezávislý metaloproteáza, nevybírá substráty na základě posttranslačních úprav nebo vložených degradačních značek.[11][12][13] Místo toho používá záporně nabitou katalytickou komoru k pohlcení substrátových peptidů až ~ 65 zbytků, přičemž vylučuje větší, složené proteiny.[14][15] Primárně se lokalizuje do mitochondriální matrice a štěpí řadu peptidů na recyklovatelné fragmenty.[16][17] Substráty PreP jsou životně důležité pro proteostázu, protože se mohou narušit mitochondriálními membránami elektrický potenciál a odpojení dýchání.[18][19] Proto vypuštění PRTRM1 vede ke zpožděnému růstu fenotypu.[20][21] Je pozoruhodné, že PreP degraduje několik funkčně relevantních druhů Ap, jejichž agregáty jsou toxické pro neuron a hrají klíčovou roli v patogenezi AD.[22][14][23]

Klinický význam

PreP je proteáza degradující Ap v mitochondriích. Imunitní deplece PreP v mozkových mitochondriích brání degradaci mitochondriálních Ap a aktivita PreP je u pacientů s AD zjištěna snížená.[8] Bylo hlášeno, že ztráta aktivity PreP je způsobena methionin oxidace a tato studie poskytuje racionální základ pro terapeutickou intervenci v podmínkách charakterizovaných nadměrnou oxidací PreP.[24] Nedávná studie také naznačuje, že PreP reguluje ostrůvkový amyloidový polypeptid v beta buňky.[25] U dvou sourozenců nesoucích homozygotní mutaci PITRM1 missense (c.548G> A, p.Arg183Gln) byla hlášena souvislost s autozomálně recesivním, pomalu progresivním syndromem. Mezi klinické příznaky patří mentální retardace, spinocerebelární ataxie, kognitivní pokles a psychóza.[26] Myší model hemizygotní pro PITRM1 vykazoval progresivní ataxii, u které bylo navrženo, aby byla spojena s mozkovými degenerativními lézemi, včetně akumulace Ap-pozitivních amyloidových depozit. Nedávno bylo prokázáno, že dva bratři z příbuzenské rodiny s recesivní cerebelární patologií začínající v dětství nesou homozygotní mutaci v PITRM1 (c.2795C> T, p.T931M). Tato mutace vedla k 95% snížení proteinu PITRM1.[27] Ukázalo se, že knockdown PITRM1 vede ke sníženým hladinám zralého proteinu Frataxin,[28] protein, který při nedostatku způsobí Friedreichova ataxie, a mohou být zahrnuty do patologie u pacientů nesoucích mutace PITRM1.

Interakce

PITRM1 bylo prokázáno komunikovat s následujícími proteiny: CCL22, CGB2, DDX41, DEFB104A, HDHD3, MRPL12, NDUFV2, PRDX6, PRKCSH, RARS2, RIF1, SUCLG2, TEKT3, TERF2, a VAPB.[29]

Modelové organismy

Modelové organismy byly použity při studiu funkce PITRM1. Podmíněný knockout myš linka volala Pitrm1tm1a (KOMP) Wtsi byl vygenerován na Wellcome Trust Sanger Institute.[30] Samci a samice prošli standardizací fenotypová obrazovka[31] k určení účinků vypuštění.[32][33][34][35] Další provedená vyšetření: - Hloubková imunologická fenotypizace[36]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000107959 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021193 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Marusov EV (červenec 1977). „[Ekologické stereotypy obranného chování ryb při působení signálů chemického nebezpečí]“. Nauchnye Doklady Vysshei Shkoly. Biologicheskie Nauki (8): 67–9. PMID  1036083.
  6. ^ Kikuno R, Nagase T, Ishikawa K, Hirosawa M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (červen 1999). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. XIV. Kompletní sekvence 100 nových cDNA klonů z mozku, které kódují velké proteiny in vitro“. Výzkum DNA. 6 (3): 197–205. doi:10.1093 / dnares / 6.3.197. PMID  10470851.
  7. ^ „Entrez Gene: PITRM1 pitrilysin metalopeptidáza 1“.
  8. ^ A b C King JV, Liang WG, Scherpelz KP, Schilling AB, Meredith SC, Tang WJ (červenec 2014). „Molekulární podstata rozpoznávání a degradace substrátu proteázou lidské presekvence“. Struktura. 22 (7): 996–1007. doi:10.1016 / j.str.2014.05.003. PMC  4128088. PMID  24931469.
  9. ^ Nabhan JF, Gooch RL, Piatnitski Chekler EL, Pierce B, Bulawa CE (prosinec 2015). „Porucha buněčných proteostázových sítí identifikuje cesty, které modulují prekurzor a střední, ale nikoli zralé hladiny frataxinu“. Vědecké zprávy. 5 (1): 18251. doi:10.1038 / srep18251. PMC  4680912. PMID  26671574.
  10. ^ Mzhavia N, Berman YL, Qian Y, Yan L, Devi LA (květen 1999). „Klonování, exprese a charakterizace lidské metaloproteázy 1: nový člen rodiny metaloendoproteáz pitrilysinu“. DNA a buněčná biologie. 18 (5): 369–80. doi:10.1089/104454999315268. PMID  10360838.
  11. ^ Malito E, Hulse RE, Tang WJ (srpen 2008). „Amyloid beta-degradující kryptidázy: enzym degradující inzulin, pre-sekvenční peptidáza a neprilysin“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 65 (16): 2574–85. doi:10.1007 / s00018-008-8112-4. PMC  2756532. PMID  18470479.
  12. ^ Ravid T, Hochstrasser M (září 2008). „Rozmanitost signálů degradace v systému ubikvitin-proteazom“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 9 (9): 679–90. doi:10.1038 / nrm2468. PMC  2606094. PMID  18698327.
  13. ^ Sauer RT, Baker TA (2011). „AAA + proteázy: ATP-poháněné stroje ničení proteinů“. Roční přehled biochemie. 80: 587–612. doi:10,1146 / annurev-biochem-060408-172623. PMID  21469952.
  14. ^ A b Falkevall A, Alikhani N, Bhushan S, Pavlov PF, Busch K, Johnson KA, Eneqvist T, Tjernberg L, Ankarcrona M, Glaser E (září 2006). „Degradace amyloidního beta-proteinu novým mitochondriálním peptidasomem, PreP“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (39): 29096–104. doi:10,1074 / jbc.M602532200. PMID  16849325.
  15. ^ Johnson KA, Bhushan S, Ståhl A, Hallberg BM, Frohn A, Glaser E, Eneqvist T (květen 2006). „Uzavřená struktura pre-sekvenční proteázy PreP tvoří jedinečnou komoru pro proteolýzu 10 000 Angstroms3“. Časopis EMBO. 25 (9): 1977–86. doi:10.1038 / sj.emboj.7601080. PMC  1456932. PMID  16601675.
  16. ^ Alikhani N, Berglund AK, Engmann T, Spånning E, Vögtle FN, Pavlov P, Meisinger C, Langer T, Glaser E (červenec 2011). "Cílená kapacita a zachování lokalizace homologů PreP v mitochondriích různých druhů". Journal of Molecular Biology. 410 (3): 400–10. doi:10.1016 / j.jmb.2011.05.009. PMID  21621546.
  17. ^ Chow KM, Gakh O, Payne IC, Juliano MA, Juliano L, Isaya G, Hersh LB (duben 2009). „Savčí pitrilysin: specificita substrátu a mitochondriální cílení“. Biochemie. 48 (13): 2868–77. doi:10.1021 / bi8016125. PMC  2765508. PMID  19196155.
  18. ^ Koppen M, Langer T (2007). „Degradace proteinů v mitochondriích: univerzální aktivity AAA proteáz a dalších peptidáz“. Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 42 (3): 221–42. doi:10.1080/10409230701380452. PMID  17562452. S2CID  6819247.
  19. ^ Mossmann D, Meisinger C, Vögtle FN (2012). "Zpracování mitochondriálních předvoleb". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - regulační mechanismy genů. 1819 (9–10): 1098–106. doi:10.1016 / j.bbagrm.2011.11.007. PMID  22172993.
  20. ^ Kambacheld M, Augustin S, Tatsuta T, Müller S, Langer T (květen 2005). „Role nové metalopeptidázy Mop112 a sacharolysinu pro úplnou degradaci proteinů pobývajících v různých podčástech mitochondrií“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (20): 20132–9. doi:10,1074 / jbc.M500398200. PMID  15772085.
  21. ^ Nilsson Cederholm S, Bäckman HG, Pesaresi P, Leister D, Glaser E (listopad 2009). „Odstranění organelárního peptidomu PreP ovlivňuje časný vývoj u Arabidopsis thaliana“. Molekulární biologie rostlin. 71 (4–5): 497–508. doi:10.1007 / s11103-009-9534-6. PMID  19701724. S2CID  28627753.
  22. ^ Alikhani N, Guo L, Yan S, Du H, Pinho CM, Chen JX, Glaser E, Yan SS (2011). „Snížená proteolytická aktivita mitochondriálního enzymu degradujícího amyloid-β, PreP peptidasomu, v mozkových mitochondriích s Alzheimerovou chorobou“. Journal of Alzheimer's Disease. 27 (1): 75–87. doi:10.3233 / JAD-2011-101716. hdl:1808/17858. PMC  3381900. PMID  21750375.
  23. ^ Pinho CM, Björk BF, Alikhani N, Bäckman HG, Eneqvist T, Fratiglioni L, Glaser E, Graff C (leden 2010). „Genetické a biochemické studie SNP mitochondriální beta-degradující proteázy, hPreP“. Neurovědy Dopisy. 469 (2): 204–8. doi:10.1016 / j.neulet.2009.11.075. PMID  19962426. S2CID  31073898.
  24. ^ Chen J, Teixeira PF, Glaser E, Levine RL (prosinec 2014). „Mechanismus oxidační inaktivace proteázy lidské presekvence peroxidem vodíku“. Radikální biologie a medicína zdarma. 77: 57–63. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2014.08.016. PMC  4258540. PMID  25236746.
  25. ^ Guan H, Chow KM, Song E, Verma N, Despa F, Hersh LB (2015). „Mitochondriální peptidáza pitrilysin degraduje amyloidový polypeptid ostrůvků v beta-buňkách“. PLOS ONE. 10 (7): e0133263. doi:10.1371 / journal.pone.0133263. PMC  4507941. PMID  26191799.
  26. ^ Brunetti D, Torsvik J, Dallabona C, Teixeira P, Sztromwasser P, Fernandez-Vizarra E a kol. (Březen 2016). „Vadná mitochondriální peptidáza PITRM1 je spojena s amyloidotickou neurodegenerací Ap“. EMBO Molekulární medicína. 8 (3): 176–90. doi:10,15252 / emmm.201505894. PMC  4772954. PMID  26697887.
  27. ^ Langer Y, Aran A, Gulsuner S, Abu Libdeh B, Renbaum P, Brunetti D a kol. (Květen 2018). „Ztráta funkce peptidázy PITRM1 v cerebelární atrofii u dětí“. Journal of Medical Genetics. 55 (9): jmedgenet – 2018–105330. doi:10.1136 / jmedgenet-2018-105330. PMID  29764912. S2CID  21727945.
  28. ^ Nabhan JF, Gooch RL, Piatnitski Chekler EL, Pierce B, Bulawa CE (prosinec 2015). „Porucha buněčných proteostázových sítí identifikuje cesty, které modulují prekurzor a střední, ale nikoli zralé hladiny frataxinu“. Vědecké zprávy. 5: 18251. doi:10.1038 / srep18251. PMC  4680912. PMID  26671574.
  29. ^ „PITRM1 interakční síť“. BioGRID. Citováno 6. srpna 2016.
  30. ^ Gerdin AK (2010). „Genetický program Sanger Mouse: vysoká propustnost charakterizace knockoutovaných myší“. Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  31. ^ A b „Mezinárodní konsorcium pro fenotypizaci myší“.
  32. ^ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, Mujica AO, Thomas M, Harrow J, Cox T, Jackson D, Severin J, Biggs P, Fu J, Nefedov M, de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A (červen 2011). „Podmíněný knockoutový zdroj pro celogenomové studium funkce myšího genu“. Příroda. 474 (7351): 337–42. doi:10.1038 / příroda10163. PMC  3572410. PMID  21677750.
  33. ^ Dolgin E (červen 2011). „Knihovna myší je vyřazena“. Příroda. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  34. ^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (leden 2007). "Myš ze všech důvodů". Buňka. 128 (1): 9–13. doi:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  35. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, Salisbury J, Clare S, Ingham NJ, Podrini C, Houghton R, Estabel J, Bottomley JR, Melvin DG, Sunter D, Adams NC, Tannahill D , Logan DW, Macarthur DG, Flint J, Mahajan VB, Tsang SH, Smyth I, Watt FM, Skarnes WC, Dougan G, Adams DJ, Ramirez-Solis R, Bradley A, Steel KP (červenec 2013). „Generace v celém genomu a systematické fenotypování knockoutovaných myší odhaluje nové role mnoha genů“. Buňka. 154 (2): 452–64. doi:10.1016 / j.cell.2013.06.022. PMC  3717207. PMID  23870131.
  36. ^ A b „Konsorcium pro infekci a imunitu Imunofenotypizace (3i)“.

Další čtení

  • Schaeffer HJ, Catling AD, Eblen ST, Collier LS, Krauss A, Weber MJ (září 1998). „MP1: vazebný partner MEK, který zvyšuje enzymatickou aktivaci kaskády MAP kinázy“. Věda. 281 (5383): 1668–71. doi:10.1126 / science.281.5383.1668. PMID  9733512.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
  • Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.