PHACTR1 - PHACTR1
Regulátor fosfatázy a aktinu 1 (PHACTR1) je a protein že u lidí je kódován PHACTR1 gen na chromozom 6.[1] Nejvýznamněji je vyjádřen v globus pallidus z mozek.[2] PHACTR1 je aktin a proteinová fosfatáza 1 (PP1) vazebný protein, který váže aktin a reguluje reorganizaci aktinový cytoskelet.[3] Tento protein je spojován s ischemická choroba srdeční a migrény přes genomové asociační studie.[4][5] The PHACTR1 gen také obsahuje jeden z 27 SNP spojené se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční.[5]
Struktura
Gen
The PHACTR1 Gen leží na chromozomu 6 v pásmu 6p24.1 a zahrnuje 19 exony.[1] Tento gen produkuje 2 izoformy přes alternativní sestřih.[6]
Protein
PHACTR1 je členem fosfatáza a rodina regulátorů aktinů a obsahuje 4 opakování RPEL, z nichž tři jsou umístěny na C-terminál a vázat tři aktiny monomery.[6] PHACTR1 váže aktin a PP1 v oblasti obsahující tyto opakování RPEL. Jako protein PHACTR se PHACTR1 liší od ostatních proteinů vázajících PP1 tím, že mu chybí R / K-R / K-hydrofobní-X-F / W konsensuální sekvence, což naznačuje, že váže PP1 na jiném místě. Předpokládá se také, že PHACTR1 bude obsahovat 8 PKA fosforylační místa a 7 míst fosforylace PKC nalezených v blízkosti opakování RPEL.[7]
Funkce
PHACTR1 je protein vázající PP1, o kterém se uvádí, že je vysoce exprimován v mozku a který řídí aktivitu PP1 a F-aktin předělávání.[8] PHACTR1 může být indukován NRP a VEGF přes NRP-1 a VEGF-R1 receptory pro řízení tubulogeneze, aktin polymerizace, a lamellipodial dynamika.[9] Prostřednictvím této funkce je doporučeno hrát roli v PHACTR1 pohyblivost buněk a cévní morfogeneze.[10] Mezitím potlačení PHACTR1 zvyšuje expresi buněčných receptorů smrti, což vede k vnějším apoptóza.[8]
Lokus PHACTR1 je běžně identifikován v asociačních studiích s více genomy zkoumajících onemocnění koronárních tepen a infarkt myokardu (MI). Málo je však známo o funkci PHACTR1 v srdce.[10]
Klinický význam
Upregulace PHACTR1 o transformující růstový faktor (TGF) -β byl popsán v rakovina prsu buněčné linie, potenciálně směřující ke spojení se signální cestou TGF-β, což je také zahrnuto v genetická predispozice k migréně a má klíčovou roli v Marfane a Loeys-Dietz syndromy, dva zděděné poruchy pojivové tkáně působit aortální disekce.[11][12]
U lidí spojily celogenomové asociační studie spojení PHACTR1 s onemocněním věnčitých tepen.[4] Vzhledem k tomu, že kalcifikace tepen je dobře známým rizikovým faktorem pro ischemickou chorobu srdeční a infarkt myokardu, jedna studie testovala million2,5 milionu SNP na souvislost s kalcifikací koronární arterie a kalcifikací aorty u 2 620 mužů, kteří byli současnými nebo bývalými silnými kuřáky a podstoupili hrudník CT vyšetření ve studii NELSON. V celém genomu nebyly s kalcifikací aorty spojeny žádné SNP. Lokus 9p21 byl významně spojen s kalcifikací koronární arterie (rs1537370). Následně dva lokusy v 7. ADAMTS (rs3825807) a na PHACTR1 (rs12526453) vykazovaly nominálně významnou souvislost s kalcifikací koronární arterie a zvýšeným stupněm kalcifikace arterií.[4]
Klinický marker
Navíc multi-locus skóre genetického rizika studie založená na kombinaci 27 lokusů, včetně PHACTR1 gen, identifikoval jedince se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos z statin terapie. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[13]
Další genomová asociační studie u 2 326 německých a nizozemských jedinců s migrénou bez aury na klinice to identifikovala PHACTR1 (dohromady s ASTN2) jako místa citlivosti na migrénu bez aury, čímž rozšiřujeme naše znalosti o této oslabující neurologické poruše.[5][14][15]
Reference
- ^ A b "Entrezův gen: regulátor fosfatázy a aktinu 1". Citováno 2013-09-10.
- ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 2016-10-10.
- ^ Okoturo-Evans, Odu; Dybowska, Agnieszka; Valsami-Jones, Eugenia; Cupitt, John; Gierula, Magdalena; Boobis, Alan R .; Edwards, Robert J. (01.01.2013). „Elucidace toxických drah v buňkách epitelu plic indukovaná nanočásticemi oxidu křemičitého“. PLOS ONE. 8 (9): e72363. Bibcode:2013PLoSO ... 872363O. doi:10.1371 / journal.pone.0072363. ISSN 1932-6203. PMC 3762866. PMID 24023737.
- ^ A b C van Setten, Jessica; Isgum, Ivana; Smolonska, Joanna; Ripke, Stephan; de Jong, Pim A .; Oudkerk, Matthijs; de Koning, Harry; Lammers, Jan-Willem J .; Zanen, Pieter (01.06.2013). „Studie asociace koronární a aortální kalcifikace v celém genomu implikuje riziková místa pro onemocnění koronárních tepen a infarkt myokardu.“ Ateroskleróza. 228 (2): 400–405. doi:10.1016 / j .atheroskleróza.2013.02.039. ISSN 1879-1484. PMID 23561647.
- ^ A b C Freilinger, Tobias; Anttila, Verneri; de Vries, Boukje; Malik, Rainer; Kallela, Mikko; Terwindt, Gisela M .; Pozo-Rosich, Patricia; Winsvold, Bendik; Nyholt, Dale R. (01.07.2012). „Analýza asociace v celém genomu identifikuje lokusy citlivosti na migrénu bez aury“. Genetika přírody. 44 (7): 777–782. doi:10,1038 / ng.2307. ISSN 1546-1718. PMC 3773912. PMID 22683712.
- ^ A b „PHACTR1 - regulátor fosfatázy a aktinu 1 - Homo sapiens (člověk) - gen a protein PHACTR1“. www.uniprot.org. Citováno 2016-10-10.
- ^ Allen, Patrick B .; Greenfield, Audrey T .; Svenningsson, Per; Haspeslagh, Derek C .; Greengard, Paul (04.05.2004). „Faktory 1-4: Rodina proteinové fosfatázy 1 a regulačních proteinů aktinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (18): 7187–7192. Bibcode:2004PNAS..101.7187A. doi:10.1073 / pnas.0401673101. ISSN 0027-8424. PMC 406487. PMID 15107502.
- ^ A b Jarray, Rafika; Allain, Barbara; Borriello, Lucia; Biard, Denis; Loukaci, Ali; Larghero, Jérôme; Hadj-Slimane, Réda; Garbay, Christiane; Lepelletier, Yves (01.10.2011). „Vyčerpání nového proteinu PHACTR-1 z lidských endotelových buněk ruší tvorbu trubiček a indukuje apoptózu receptoru buněčné smrti“. Biochimie. 93 (10): 1668–1675. doi:10.1016 / j.biochi.2011.07.010. ISSN 1638-6183. PMID 21798305.
- ^ Allain, Barbara; Jarray, Rafika; Borriello, Lucia; Leforban, Bertrand; Dufour, Sylvie; Liu, Wang-qing; Pamonsinlapatham, Perayot; Bianco, Sara; Larghero, Jérôme (01.01.2012). „Neuropilin-1 reguluje nový gen vyvolaný VEGF, Phactr-1, který řídí tubulogenezi a moduluje lamellipodiální dynamiku v lidských endoteliálních buňkách“. Mobilní signalizace. 24 (1): 214–223. doi:10.1016 / j.cellsig.2011.09.003. ISSN 1873-3913. PMID 21939755.
- ^ A b Reschen, Michael E .; Lin, Da; Chalisey, Anil; Soilleux, Elizabeth J .; O'Callaghan, Christopher A. (01.07.2016). "Genetické a environmentální rizikové faktory pro aterosklerózu regulují transkripci fosfatázy a genu regulujícího aktin PHACTR1". Ateroskleróza. 250: 95–105. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2016.04.025. ISSN 1879-1484. PMC 4917897. PMID 27187934.
- ^ Fils-Aimé, Nadège; Dai, Meiou; Guo, Jimin; El-Mousawi, Mayada; Kahramangil, Bora; Neel, Jean-Charles; Lebrun, Jean-Jacques (2013-04-26). „MicroRNA-584 a proteinový fosfatáza a regulátor aktinu 1 (PHACTR1), nová signální cesta, kterou transformující růstový faktor-β zprostředkovává migraci a dynamiku aktinů buněk rakoviny prsu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (17): 11807–11823. doi:10,1074 / jbc.M112.430934. ISSN 1083-351X. PMC 3636869. PMID 23479725.
- ^ Debette, Stéphanie; Kamatani, Yoichiro; Metso, Tiina M .; Kloss, Manja; Chauhan, Ganesh; Engelter, Stefan T .; Pezzini, Alessandro; Thijs, Vincent; Markus, Hugh S. (01.01.2015). „Běžná variace v PHACTR1 je spojena s náchylností k disekci krční tepny“. Genetika přírody. 47 (1): 78–83. doi:10.1038 / ng.3154. ISSN 1546-1718. PMC 5824623. PMID 25420145.
- ^ Mega, Jessica L .; Stitziel, Nathan O .; Smith, J. Gustav; Chasman, Daniel I .; Caulfield, Mark J .; Devlin, James J .; Nordio, Francesco; Hyde, Craig L .; Cannon, Christopher P. (06.06.2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–2271. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ISSN 1474-547X. PMC 4608367. PMID 25748612.
- ^ Ventilátor, Xiaoping; Wang, Jing; Ventilátor, Wen; Chen, Lixue; Gui, Bei; Tan, Ge; Zhou, Jiying (2014-04-01). "Replikace lokusů citlivosti na migrénu GWAS v čínské populaci Han". Bolest hlavy. 54 (4): 709–715. doi:10.1111 / hlava.12329. ISSN 1526-4610. PMID 24666033. S2CID 205159704.
- ^ Chasman, Daniel I .; Schürks, Markus; Anttila, Verneri; de Vries, Boukje; Schminke, Ulf; Launer, Lenore J .; Terwindt, Gisela M .; van den Maagdenberg, Arn M. J. M .; Fendrich, Konstanze (01.07.2011). „Celomanomová asociační studie odhaluje tři lokusy citlivosti na běžnou migrénu v běžné populaci“. Genetika přírody. 43 (7): 695–698. doi:10,1038 / ng.856. ISSN 1546-1718. PMC 3125402. PMID 21666692.
Další čtení
- Fils-Aime, N .; Dai, M .; Guo, J .; El-Mousawi, M .; Kahramangil, B .; Neel, J. -C .; Lebrun, J. -J. (2013). „MicroRNA-584 and the Protein Phosphatase and Actin Regulator 1 (PHACTR1), a New Signaling Route through which Transforming Growth Factor- Mediates the Migration and Actin Dynamics of Breast Cancer Cells“. Journal of Biological Chemistry. 288 (17): 11807–11823. doi:10,1074 / jbc.M112.430934. PMC 3636869. PMID 23479725.
- Kiel, D. P .; Demissie, S .; Dupuis, J. E.; Lunetta, K. L .; Murabito, J. M .; Karasik, D. (2007). „Celá asociace genomu s kostní hmotou a geometrií ve studii Framingham Heart“. Lékařská genetika BMC. 8: S14. doi:10.1186 / 1471-2350-8-S1-S14. PMC 1995606. PMID 17903296.
- Freilinger, T .; Anttila, V .; De Vries, B .; Malik, R .; Kallela, M .; Terwindt, G. M .; Pozo-Rosich, P .; Winsvold, B .; Nyholt, D. R .; Van Oosterhout, W. P. J .; Artto, V .; Todt, U .; Hämäläinen, E .; Fernández-Morales, J. S .; Louter, M. A .; Kaunisto, M. A .; Schoenen, J .; Raitakari, O .; Lehtimäki, T .; Vila-Pueyo, M .; Göbel, H .; Wichmann, E .; Sintas, C. L .; Uitterlinden, A. G .; Hofman, A .; Rivadeneira, F .; Heinze, A .; Tronvik, E .; Van Duijn, C. M .; Kaprio, J. (2012). „Analýza asociace v celém genomu identifikuje lokusy citlivosti na migrénu bez aury“. Genetika přírody. 44 (7): 777–782. doi:10,1038 / ng.2307. PMC 3773912. PMID 22683712.
- Lluís-Ganella, C .; Lucas, G .; Subirana, I .; Sentí, M .; Jimenez-Conde, J .; Marrugat, J .; Tomás, M .; Elosua, R. (2010). "Aditivní účinek více genetických variant na riziko ischemické choroby srdeční". Revista Espanola de Cardiologia. 63 (8): 925–933. doi:10.1016 / S1885-5857 (10) 70186-9. PMID 20738937.
- Ripatti, S .; Tikkanen, E .; Orho-Melander, M .; Havulinna, A. S .; Silander, K .; Sharma, A .; Guiducci, C .; Perola, M .; Jula, A .; Sinisalo, J .; Lokki, M. L .; Nieminen, M. S .; Melander, O .; Salomaa, V .; Peltonen, L .; Kathiresan, S. (2010). „Multilokusové skóre genetického rizika pro koronární onemocnění srdce: případová kontrola a prospektivní kohortní analýzy“. Lancet. 376 (9750): 1393–1400. doi:10.1016 / S0140-6736 (10) 61267-6. PMC 2965351. PMID 20971364.
- Allain, B .; Jarray, R .; Borriello, L .; Leforban, B .; Dufour, S .; Liu, W. Q .; Pamonsinlapatham, P .; Bianco, S .; Larghero, J. R. M .; Hadj-Slimane, R. D .; Garbay, C .; Raynaud, F. O .; Lepelletier, Y. (2012). „Neuropilin-1 reguluje nový gen vyvolaný VEGF, Phactr-1, který řídí tubulogenezi a moduluje lamellipodiální dynamiku v lidských endoteliálních buňkách“. Mobilní signalizace. 24 (1): 214–223. doi:10.1016 / j.cellsig.2011.09.003. PMID 21939755.
- Peden, J. F .; Hopewell, J. C .; Saleheen, D .; Chambers, J. C .; Hager, J .; Soranzo, N .; Collins, R .; Danesh, J .; Elliott, P .; Farrall, M .; Stirrups, K .; Zhang, W .; Hamsten, A .; Parish, S .; Lathrop, M .; Watkins, H .; Clarke, R .; Deloukas, P .; Kooner, J. S .; Goel, A .; Ongen, H .; Strawbridge, R. J .; Heath, S .; Mälarstig, A .; Helgadottir, A .; Öhrvik, J .; Murtaza, M .; Potter, S .; Hunt, S.E .; Delepine, M. (2011). „Celomanomová asociační studie u Evropanů a Jihoasijců identifikovala pět nových lokusů pro onemocnění koronárních tepen“. Genetika přírody. 43 (4): 339–344. doi:10,1038 / ng.782. PMID 21378988. S2CID 39712343.
- Kathiresan, S .; Kathiresan, B. F .; Voight, S .; Purcell, K .; Musunuru, D .; Ardissino, P. M .; Mannucci, S .; Anand, J. C .; Engert, N.J .; Samani, H .; Schunkert, J .; Erdmann, M. P .; Reilly, D. J .; Rader, T .; Morgan, J. A .; Spertus, M .; Stoll, D .; Girelli, P. P .; McKeown, C. C .; Patterson, D. S .; Siscovick, C. J .; O'Donnell, R .; Elosua, L .; Peltonen, V .; Salomaa, S. M .; Schwartz, O .; Melander, D .; Altshuler, D .; Ardissino, P. A .; et al. (2009). „Celá genomová asociace infarktu myokardu s časným nástupem s polymorfismy s jedním nukleotidem a variantami počtu kopií“. Genetika přírody. 41 (3): 334–341. doi:10,1038 / ng.327. PMC 2681011. PMID 19198609.
- Bevan, S .; Traylor, M .; Adib-Samii, P .; Malik, R .; Paul, N. L. M .; Jackson, C .; Farrall, M .; Rothwell, P. M .; Sudlow, C .; Dichgans, M .; Markus, H. S. (2012). „Genetická dědičnost ischemické cévní mozkové příhody a přínos dříve hlášených kandidátních genových a genomových asociací“. Mrtvice. 43 (12): 3161–3167. doi:10.1161 / STROKEAHA.112.665760. PMID 23042660.