7. ADAMTS - ADAMTS7

Disintegrin a metaloproteináza s motivy trombospondinu 7 (ADAMTS7) je enzym že u lidí je kódován 7. ADAMTS gen zapnutý chromozom 15.[1] Je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních a typech buněk.[2] Tento enzym katalyzuje degradaci protein chrupavkové oligomerní matrice (COMP) degradace.[3] ADAMTS7 byl spojen s rakovina a artritida ve více typech tkání.[4][5] The 7. ADAMTS gen také obsahuje jeden z 27 SNP spojené se zvýšeným rizikem ischemická choroba srdeční.[6]

Struktura

Gen

The 7. ADAMTS Gen leží na chromozomu 15 v pásmu 15q24.2 a obsahuje 25 exony.[1]

Protein

Tento 1686-aminokyselina protein patří k ADAMTS rodiny a je jedním z 19 členů známých u lidí. Jako protein ADAMTS obsahuje ADAMTS7 sdílený proteináza doména a pomocná doména. Proteinázovou doménu lze dále rozdělit na a signální peptid, prodomain, a metaloproteináza doména a rozpadat se podobná doména.[7] Zejména metaloproteinázová doména obsahuje a cystein -přepínač motiv v jeho vazebné místo pro vázání katalyzátoru iont zinku (Zn2+).[8] A farmakofor model skládající se ze čtyř vodíková vazba pro tuto doménu byla navržena donorová místa a tři akceptorová místa vodíkových vazeb. Na rozdíl od proteinázové domény se pomocná doména liší podle proteinu ADAMTS a zahrnuje libovolný počet trombospondin (TSP) motivy typu 1, jedna cysteinově bohatá a spacerová doména a další domény specifické pro určité proteiny ADAMTS.[7] ADAMTS7 má zejména 8 motivů TSP typu 1, které se spolu se svou distanční doménou účastní proteinu těsná interakce s extracelulární matrix.[8]

Funkce

ADAMTS7 byl identifikován v a kvasinková dvouhybridní obrazovka použitím doména epidermálního růstového faktoru (EGF) COMP jako návnada. Jako metaloproteináza, ADAMTS7 využívá Zn2+ katalyzovat jeho proteolytickou funkci pro degradaci COMP.[3]

V cévní buňka hladkého svalstva (VSMC), ADAMTS7 zprostředkovává VSMC migrace, která hraje při vývoji EU zásadní roli ateroskleróza a restenóza.[9] Nedostatek Adamts7 v obou Ldlr−/− a Apoe−/− hyperlipidemické myší modely výrazně tlumí tvorbu aterosklerotických lézí; dále pokusy o poranění drátem v Adamts7−/− myší show snížena neointima formace.[10] Spojení ADAMTS7 s aterosklerózou naznačuje, že inhibice ADAMTS7 by měla být u lidí ateroprotektivní.[10]

Klinický význam

Negativní korelace mezi hladinami exprese specifických miRNA a ADAMTS7 je pozorována v normálních tkáních, ale ne v tkáních nemoci, což znamená změněnou interakci miRNA-cíl v chorobném stavu. Podle toho mohou být profily exprese těchto miRNA a ADAMTS7 užitečnými diagnostickými nástroji k rozlišení rakoviny a lišejníku od normálních tkání.[11] ADAMTS7 byl také identifikován jako domnělý onkogen a uvádí se, že je mutován výhradně u Asiatů, což může mít důsledky pro prevenci a léčbu hepatocelulárního karcinomu.[4] Kromě toho hraje ADAMTS7 zásadní roli v patogenezi artritidy.[5] Například osa FGF2 / p65 / miR-105 / Runx2 / ADAMTS je údajně zapojena do patogeneze osteoartritidy (OA).[12] Konkrétně ADAMTS7 tvoří a Pozitivní zpětná vazba smyčka s tumor nekrotizujícím faktorem (TNF) -α v patogenezi OA.[13]

Klinický marker

Celogenomové asociační studie identifikovaly ADAMTS7 jako rizikové místo pro onemocnění koronárních tepen. Byly provedeny studie klasifikace vazebného místa ADAMTS7, které mohou sloužit jako první krok k vývoji nového terapeutického cíle pro onemocnění koronárních tepen.[7] Významné asociace pro kalcifikaci koronárních tepen s SNP v ADAMTS7 byly také nalezeny u hispánců.[14] Studie skóre genetického rizika s více lokusy založená na kombinaci 27 lokusů, včetně genu ADAMTS7, navíc identifikovala jedince se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod onemocnění ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos léčby statiny. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmova dieta a rakovina) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[6]

Reference

  1. ^ A b "ADAMTS7 ADAM metalopeptidáza s motivem trombospondinu typu 1 7 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2016-10-06.
  2. ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 2016-10-06.
  3. ^ A b Liu, Chuan-Ju; Kong, Wei; Ilalov, Kiril; Yu, Shuang; Xu, Ke; Prazak, Lisa; Fajardo, Marc; Sehgal, Bantoo; Di Cesare, Paul E. (01.05.2006). „ADAMTS-7: metaloproteináza, která se přímo váže na protein oligomerní matrice chrupavky a degraduje jej“. FASEB Journal. 20 (7): 988–990. doi:10.1096 / fj.05-3877fje. ISSN  1530-6860. PMC  1483927. PMID  16585064.
  4. ^ A b Yao, Song; Johnson, Christopher; Hu, Qiang; Yan, Li; Liu, Biao; Ambrosone, Christine B .; Wang, Jianmin; Liu, Song (2016-05-26). „Rozdíly v somatické mutaci krajiny hepatocelulárního karcinomu v asijských a evropských amerických populacích“. Cílový cíl. 7 (26): 40491–40499. doi:10,18632 / oncotarget.9636. ISSN  1949-2553. PMC  5130022. PMID  27246981.
  5. ^ A b Zhang, Yuying; Lin, Jiqiang; Wei, Fanhua (01.01.2015). „Funkce a role přípravku ADAMTS-7 u zánětlivých onemocnění“. Zprostředkovatelé zánětu. 2015: 801546. doi:10.1155/2015/801546. ISSN  1466-1861. PMC  4677222. PMID  26696755.
  6. ^ A b Mega, Jessica L .; Stitziel, Nathan O .; Smith, J. Gustav; Chasman, Daniel I .; Caulfield, Mark J .; Devlin, James J .; Nordio, Francesco; Hyde, Craig L .; Cannon, Christopher P. (06.06.2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–2271. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ISSN  1474-547X. PMC  4608367. PMID  25748612.
  7. ^ A b C Müller, Michaela; Kessler, Thorsten; Schunkert, Heribert; Erdmann, Jeanette; Tennstedt, Stephanie (11.03.2016). "Klasifikace vazebných míst ADAMTS: První krok k selektivním inhibitorům ADAMTS7". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 471 (3): 380–385. doi:10.1016 / j.bbrc.2016.02.025. ISSN  1090-2104. PMID  26872430.
  8. ^ A b „ADAMTS7 - Disintegrin a metaloproteináza s trombospondinovými motivy 7 prekurzorů - Homo sapiens (člověk) - gen a protein ADAMTS7“. www.uniprot.org. Citováno 2016-10-06.
  9. ^ Wang, Li; Zheng, Jingang; Bai, Xue; Liu, Bo; Liu, Chuan-Ju; Xu, Qingbo; Zhu, Yi; Wang, Nanping; Kong, Wei (2009-03-13). „ADAMTS-7 zprostředkovává migraci buněk hladkého svalstva cév a tvorbu neointimy v tepnách krys zraněných balónem“. Výzkum oběhu. 104 (5): 688–698. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.108.188425. ISSN  1524-4571. PMID  19168437.
  10. ^ A b Bauer, Robert C .; Tohyama, Junichiro; Cui, Jian; Cheng, Lan; Yang, Jifu; Zhang, Xuan; Ou, Kristy; Paschos, Georgios K .; Zheng, X. Long (2015-03-31). „Vyřazení Adamts7, nového lokusu ischemické choroby srdeční u lidí, snižuje aterosklerózu u myší“. Oběh. 131 (13): 1202–1213. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.114.012669. ISSN  1524-4539. PMC  4382454. PMID  25712206.
  11. ^ Roy, Roshni; Singh, Richa; Chattopadhyay, Esita; Ray, Anindita; Sarkar, Navonil De; Aich, Ritesh; Paul, Ranjan Rashmi; Pal, Mousumi; Roy, Bidyut (15. 11. 2016). "MicroRNA a cílová genová exprese založená na shlukování rakoviny ústní dutiny, prekanceru a normálních tkání". Gen. 593 (1): 58–63. doi:10.1016 / j.gene.2016.08.011. ISSN  1879-0038. PMID  27515006.
  12. ^ Ji, Quanbo; Xu, Xiaojie; Xu, Yameng; Fan, Zhongyi; Kang, Lei; Li, Ling; Liang, Yingchun; Guo, Jing; Hong, Tian (01.06.2016). „Osa miR-105 / Runx2 zprostředkovává expresi ADAMTS indukovanou FGF2 v chrupavce osteoartrózy“. Journal of Molecular Medicine. 94 (6): 681–694. doi:10.1007 / s00109-016-1380-9. ISSN  1432-1440. PMID  26816250.
  13. ^ Lai, Yongjie; Bai, Xiaohui; Zhao, Yunpeng; Tian, ​​Qingyun; Liu, Ben; Lin, Edward A .; Chen, Yuqing; Lee, Brendan; Appleton, C. Thomas (01.08.2014). „ADAMTS-7 tvoří smyčku pozitivní zpětné vazby s TNF-α v patogenezi osteoartrózy“. Annals of the Revmatic Diseases. 73 (8): 1575–1584. doi:10.1136 / annrheumdis-2013-203561. ISSN  1468-2060. PMC  4418017. PMID  23928557.
  14. ^ Wand, K .; Straub, M .; Lohmann, C. P .; Mayer, C. S. (2016-02-15). „[Sympatická oftalmie: Léčba imunosupresivem azathioprinem bez steroidů]“. Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft. 113 (10): 867–869. doi:10.1007 / s00347-016-0227-7. ISSN  1433-0423. PMID  26879557.