PGAM2 - PGAM2
Fosfoglycerát mutáza 2 (PGAM2), také známý jako svalová specifická fosfoglycerát mutáza (PGAM-M), je fosfoglycerát mutáza který je u lidí kódován PGAM2 gen na chromozomu 7.[5][6]
Fosfoglycerát mutáza (PGAM) katalyzuje reverzibilní reakce 3-fosfoglycerát (3-PGA) až 2-fosfoglycerát (2-PGA) v glykolytický cesta. PGAM je a dimerní enzym obsahující v různých tkáních různé podíly pomalu migrujícího svalu (MM) isozym, izoenzym rychle migrujícího mozku (BB) a hybridní forma (MB). Tento gen kóduje PGAM specifický pro svaly podjednotka. Mutace v tomto genu způsobují nedostatek svalové fosfoglycerát mutázy, známý také jako choroba ukládání glykogenu X. [poskytl RefSeq, září 2009][5]
Struktura
PGAM2 je jeden ze dvou genů u lidí kódujících PGAM podjednotku, druhý je PGAM1.
Gen
The PGAM2 gen se skládá ze tří exony o délce 454, 180 a 202 bp, oddělené dvěma introny 103 bp a 5,6 kb. Nachází se 29 bp proti proudu od místo zahájení transkripce je TATA box -jako prvek a 40 bp před tímto prvkem je invertovaný CCAAT boxový prvek (ATTGG). Přes jeho výraz specifický pro svaly, žádný specifický pro svaly konsensuální sekvence byly identifikovány v 5' -nepřeložená oblast člověka PGAM2, ačkoli byla u potkanů a kuřat navržena jedna konsensuální sekvence.[7][8] Na rozdíl od PGAM1, který je v lidském genomu přítomen jako několik kopií, pouze jedna kopie PGAM2 se nachází v genomu, což naznačuje, že tento gen vznikl duplikací genu a následnými modifikacemi v PGAM1 gen.[7]
Protein
Izozym kódovaný kódem PGAM2 zabírá 253 zbytky, který vykazuje vysokou sekvenční podobnost (81% identitu) s proteinem PGAM1. Oba tvoří buď homo- nebo heterodimery.[9] Homodimer MM se nachází především v dospělém svalu, zatímco heterodimer MB, složený z podjednotky každého izozymu, se nachází v srdci.[8]
Jeden klíčový zbytek v Aktivní stránky PGAM2, lysin 100 (K100), je vysoce konzervovaný napříč bakteriemi, kvasinkami, rostlinami a savci, což naznačuje jeho evoluční význam. K100 přímo kontaktuje substrát (3-PGA) a meziprodukt (2,3-PGA); nicméně acetylace tohoto zbytku za normálních buněčných podmínek neutralizuje jeho pozitivní náboj a interferuje s touto vazbou.[9]
Mechanismus
PGAM2 katalyzuje 3-PG-na-2-PG izomerizace prostřednictvím dvoustupňového procesu:
- A fosfát skupina z fosfohistidin v aktivním místě je přenesen na uhlík C-2 3-PGA za vzniku 2,3-bisfosglycerátu (2,3-PGA) a poté
- fosfátová skupina navázaná na uhlík C-3 2,3-PG se přenese do katalytického histidinu za vzniku 2-PGA a regenerace fosfohistidinu.[9]
Funkce
PGAM2 je jednou ze dvou podjednotek PGAM nalezených u lidí a je převážně exprimován u dospělých sval. Oba isozymy PGAM jsou glykolytické enzymy, které katalyzují reverzibilní konverzi 3-PGA na 2-PGA pomocí 2,3-bisfosfoglycerát jako kofaktor.[8][9][10] Protože 3-PGA i 2-PGA jsou alosterický regulační orgány pentóza fosfátová cesta (PPP) a syntézy glycinu a serinu, v daném pořadí, může PGAM2 přispívat k biosyntéza aminokyselin, 5-uhlíkového cukru a prekurzorů nukleotidů.[9]
Klinický význam
Aktivita PGAM je zvýšena rakoviny, počítaje v to rakovina plic, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina prsu, a leukémie. Jeden možný mechanismus zahrnuje deacetylaci zbytku K100 v PGAM Aktivní stránky sirtuin 2 (SIRT2 ) za podmínek oxidační stres. Tato deacetylace aktivuje aktivitu PGAM, což vede ke zvýšené produkci NADPH a buněčné proliferaci nádor růst.[9]
U pacienta s nesnášenlivostí namáhavého cvičení a přetrvávající pigmenturie bylo zjištěno, že aktivita PGAM2 je ve srovnání s jinými glykolytickými enzymy snížena.[11] Tento nedostatek PGAM2 má za následek a metabolická myopatie (glykogenóza typu X) a byl sledován k mutacím v PGAM2 gen. V současné době byly identifikovány čtyři mutace z afroamerických, kavkazských a japonských rodin.[12] Jedna přechodná mutace G-to-A v kodonu 78 produkovala zkrácený proteinový produkt, zatímco mutace v kodonech 89 a 90 mohly narušit aktivní místo a vyústit v neaktivní proteinový produkt.[10] Mezitím dva pacienti heterozygotní pro mutaci G97D prezentovanou s nesnášenlivost cvičení a svalové křeče.[12]
Interakce
O PGAM2 je známo komunikovat s:
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164708 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020475 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: PGAM2, fosfoglycerát mutáza 2 (sval)“.
- ^ „UniProtKB: P15259“.
- ^ A b Castella-Escola J, Ojcius DM, LeBoulch P, Joulin V, Blouquit Y, Garel MC, Valentin C, Rosa R, Climent-Romeo F, Cohen-Solal M (červenec 1990). „Izolace a charakterizace genu kódujícího svalový specifický isozym lidské fosfoglycerát mutázy“. Gen. 91 (2): 225–32. doi:10.1016/0378-1119(90)90092-6. PMID 2145198.
- ^ A b C Tsujino S, Sakoda S, Mizuno R, Kobayashi T, Suzuki T, Kishimoto S, Shanske S, DiMauro S, Schon EA (září 1989). "Struktura genu kódujícího svalovou specifickou podjednotku lidské fosfoglycerát mutázy". The Journal of Biological Chemistry. 264 (26): 15334–7. PMID 2549058.
- ^ A b C d E F G Xu Y, Li F, Lv L, Li T, Zhou X, Deng CX, Guan KL, Lei QY, Xiong Y (červenec 2014). „Oxidační stres aktivuje SIRT2 k deacetylaci a stimulaci fosfoglycerát mutázy“. Výzkum rakoviny. 74 (13): 3630–42. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3615. PMC 4303242. PMID 24786789.
- ^ A b Tsujino S, Shanske S, Sakoda S, Fenichel G, DiMauro S (březen 1993). „Molekulárně genetický základ nedostatku svalové fosfoglycerát mutázy (PGAM)“. American Journal of Human Genetics. 52 (3): 472–7. PMC 1682163. PMID 8447317.
- ^ DiMauro S, Miranda AF, Khan S, Gitlin K, Friedman R (červen 1981). „Nedostatek lidské fosfoglycerátové mutázy: nově objevená metabolická myopatie“. Věda. 212 (4500): 1277–9. Bibcode:1981Sci ... 212.1277D. doi:10.1126 / science.6262916. PMID 6262916.
- ^ A b Hadjigeorgiou GM, Kawashima N, Bruno C, Andreu AL, Sue CM, Rigden DJ, Kawashima A, Shanske S, DiMauro S (říjen 1999). „Manifesting heterozygotes in the Japanese family with a new mutation in the muscle-specific fosfoglycerate mutase (PGAM-M) gen“. Neuromuskulární poruchy. 9 (6–7): 399–402. doi:10.1016 / s0960-8966 (99) 00039-5. PMID 10545043. S2CID 33450920.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine ([1] ), který je v veřejná doména.