Přenos antigenu v brzlíku - Antigen transfer in the thymus - Wikipedia

Přenos antigenu v brzlík je přenosantigeny mezi brzlíkem Buňky prezentující antigen (APC), který přispívá k založení EU T buňka centrální tolerance.[1]

Brzlík představuje počátek vývoje T buněk a jeho odpovědností je vybrat funkční, ale také bezpečné T buňky, které nebudou útočit na vlastní tkáně. Sebeškodlivé T buňky, dále označované jako autoreaktivní T buňky, pocházejí z brzlíku kvůli tzv. stochastickému procesu V (D) J rekombinace který generuje Receptory T buněk (TCR) a umožňuje jejich neomezenou variabilitu. V dřeně brzlíku probíhají dva procesy centrální tolerance, jmenovitě klonální delece (recesivní tolerance) a T Výběr regulačních buněk (dominantní tolerance), které nutí autoreaktivní T buňky k apoptóza nebo je napíchněte na potlačující T regulační buňky (TRegs) za účelem ochrany těla před projevy autoimunita.

Tyto procesy jsou zprostředkovány zejména unikátní podskupinou stromálních buněk zvaných Medulární epiteliální buňky brzlíku (mTEC) prostřednictvím prezentace Antigeny omezené na tkáně (TRA), které představují vlastní tkáně téměř ze všech částí těla.[2]

mTEC

mTEC jsou nejen schopné prezentovat TRA jako efektivní APC. Jsou také silní při výrobě těchto TRA prostřednictvím jedinečného tzv. Procesu promiskuitní genová exprese (PGE)[3] a mohou sloužit jako jejich rezervoár.

Nevýhody prezentace antigenu

mTEC jako APC odhalují některé nevýhody na úrovni populace. Jejich počet v dřeně brzlíku dosahuje pouze 100 000 na brzlík starý 2 týdny.[4] Průměrná délka života mTEC navíc nepřesahuje 2–3 dny,[5] pravděpodobně kvůli jedinému známému aktivátoru PGE Autoimunitní regulátor (Aire),[6] který vyžaduje pro svou správnou funkci generování DNA dvouvláknové zlomy.[7] A v neposlední řadě je každá TRA vyjádřena pouze 1-3% populace mTEC.[8] Tyto skutečnosti snižují šanci na efektivní recesivní nebo dominantní toleranci.

Relevance přenosu antigenu

Jednosměrné šíření TRA odvozených od mTEC na další APC prostřednictvím přenosu antigenu zvyšuje pravděpodobnost setkání mezi potenciální autoreaktivní T buňkou a její odpovídající TRA, a proto zvyšuje procesy centrální tolerance. Kromě toho přenos antigenu umožňuje zpracování a prezentaci TRA v různých buněčných mikroprostředích.

I přes význam přenosu antigenu byla publikována klíčová studie, která ukazuje, že mTEC tvoří plně zavedenou centrální toleranci bez podpory dalších APC.[9]

Přenos antigenu umožňuje nepřímou prezentaci TRA

První článek, který se týká přenosu antigenu, byl publikován v roce 2004. Experimenty z této studie ukazují, že klonální delece autoreaktivních látek CD4+ T buňky, na rozdíl od CD8+ T buňky, vyžaduje nepřímou prezentaci TRA od kostní dřeň (BM) odvozené APC. Ukázalo se, že přímá prezentace TRA mTEC je v tomto případě nedostatečná.[10] Požadavek nepřímé prezentace některých TRA odvozených od mTEC v případě recesivní tolerance byl vnímán také dalšími studiemi, které nejprve prokázaly přenos antigenu jako nástroj umožňující tento proces.[11][12] Potřeba nepřímé prezentace TRA pravděpodobně úzce souvisí s výše uvedeným „zpracováním TRA různými mikroprostředím“.

Pozn .: APC odvozené od BM nevyjadřují TRA, tento proces je jednoznačně věnován mTEC. Výjimku představují thymické B buňky, u nichž bylo prokázáno, že exprimují TRA a Aire.[13][14]

Thymické dendritické buňky

Ukázalo se, že systémová ablace dendritických buněk (DC) způsobuje fatální projevy autoimunity[15] což poukazuje na jejich význam v centrální toleranci. Ve skutečnosti, protože mTEC představují exkluzivní dárci TRA, experimenty s prvními myšími modely přenosu antigenu objevily brzlík dendritické buňky (DC) být zatím jediným známým Akceptory TRA podílí se na přenosu antigenu.[11][12] Nepostradatelnost DC pro stanovení centrální tolerance byla dále ověřena nedávnou analýzou, která odhalila, že DC zprostředkovávají jak recesivní, tak dominantní toleranci, s preferencí pro druhou, prostřednictvím prezentace běžnějších TRA.[16][17]

Podmnožiny

tDCs

Nejúčinnější podmnožinou v prezentaci TRA a v obou režimech centrální tolerance byla shledána CD8α+ thymické derivované DC (tDCs).[16] Ukázalo se také, že tato podskupina exprimuje XCR1 a že je přitahována mTEC prostřednictvím exprese chemokinů XCL1.[18] tDCs rostou intrathymicky a tvoří přibližně polovinu populace thymických DC.[19]

mDC

Sirpα+ migrační DC (mDC) tvoří druhou podmnožinu thymických DC.[20] Rostou extrathymicky a bylo prokázáno, že představují vlastní antigeny, zejména antigeny přenášené krví, v brzlíku, který získávají na periferii.[21] Ukázalo se také, že jsou účinnější při výběru T regulačních buněk než klonální delece.[19]

pDC

Poslední hojnou podmnožinu thymických DC představuje B220+ plazmacytoidní DC (pDC)[20] které také extrathymically stoupají a přenášejí periferní antigeny z periferie do brzlíku za účelem zprostředkování selekčních procesů.[22]

Ukázalo se, že všechny tyto podskupiny thymických DC se účastní přenosu antigenu. Bylo však pozorováno, že pouze tDC a mDC využívají přenesené TRA pro nepřímou prezentaci, což vedlo k procesům centrální tolerance.[23]

Mechanismus

Jednoznačný mechanismus přenosu antigenu je stále neznámý. Existují však tři možné způsoby: I. akvizice mTEC apoptotická těla, což by mohlo souviset s nízkou životností mTEC[5] II. získávání exosomy a III. akvizice prostřednictvím trogocytóza, jak lze zprostředkovat přenos antigenu.[11][12][23]

Existují také důkazy, že přenos antigenu, a tedy nepřímá prezentace thymickými DC, jsou regulovány aktivátorem PGE Aire.[24]

Reference

  1. ^ Plemeno, Elise R .; Lee, S. Thera; Hogquist, Kristin A. (2018). "Směrování osudu T buněk: Jak buňky prezentující thymický antigen koordinují výběr thymocytů". Semináře z buněčné a vývojové biologie. 84: 2–10. doi:10.1016 / j.semcdb.2017.07.045. PMC  5807247. PMID  28800929.
  2. ^ Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA (červen 2014). "Pozitivní a negativní selekce repertoáru T buněk: to, co thymocyty vidí (a nevidí)". Recenze přírody. Imunologie. 14 (6): 377–91. doi:10.1038 / nri3667. PMC  4757912. PMID  24830344.
  3. ^ Derbinski J, Schulte A, Kyewski B, Klein L (listopad 2001). „Promiskuitní genová exprese v dřeňových buňkách epitelu brzlíku zrcadlí periferní já“. Přírodní imunologie. 2 (11): 1032–9. doi:10.1038 / ni723. PMID  11600886.
  4. ^ Klein L (srpen 2009). "Mrtvý muž chodí: jak thymocyty skenují dřeň". Přírodní imunologie. 10 (8): 809–11. doi:10.1038 / ni0809-809. PMID  19621041.
  5. ^ A b Gray D, Abramson J, Benoist C, Mathis D (říjen 2007). „Proliferativní zástava a rychlý obrat buněk thymického epitelu exprimujících Aire“. The Journal of Experimental Medicine. 204 (11): 2521–8. doi:10.1084 / jem.20070795. PMC  2118482. PMID  17908938.
  6. ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (listopad 2002). "Projekce imunologického vlastního stínu uvnitř brzlíku aire proteinem". Věda. 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Sci ... 298.1395A. doi:10.1126 / science.1075958. PMID  12376594.
  7. ^ Guha M, Saare M, Maslovskaja J, Kisand K, Liiv I, Haljasorg U, Tasa T, Metspalu A, Milani L, Peterson P (duben 2017). „Přerušení DNA a strukturní změny chromatinu zvyšují transkripci cílových genů autoimunitního regulátoru“. The Journal of Biological Chemistry. 292 (16): 6542–6554. doi:10.1074 / jbc.m116.764704. PMC  5399106. PMID  28242760.
  8. ^ Derbinski J, Pinto S, Rösch S, Hexel K, Kyewski B (leden 2008). „Promiskuitní vzory genové exprese v jednotlivých dřeňových buňkách epitelu brzlíku argumentují stochastickým mechanismem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (2): 657–62. Bibcode:2008PNAS..105..657D. doi:10.1073 / pnas.0707486105. PMC  2206592. PMID  18180458.
  9. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (červen 2010). "Autonomní role dřeňových epiteliálních buněk brzlíku v centrální toleranci CD4 (+) T buněk". Přírodní imunologie. 11 (6): 512–9. doi:10.1038 / ni.1874. PMID  20431619.
  10. ^ Gallegos AM, Bevan MJ (říjen 2004). „Centrální tolerance k tkáňově specifickým antigenům zprostředkovaná přímou a nepřímou prezentací antigenu“. The Journal of Experimental Medicine. 200 (8): 1039–49. doi:10.1084 / jem.20041457. PMC  2211843. PMID  15492126.
  11. ^ A b C Millet V, Naquet P, Guinamard RR (květen 2008). "Mezibuněčný přenos MHC mezi epiteliálními buňkami brzlíku a dendritickými buňkami". European Journal of Immunology. 38 (5): 1257–63. doi:10.1002 / eji.200737982. PMID  18412162.
  12. ^ A b C Koble C, Kyewski B (červenec 2009). "Thymic medulla: jedinečné mikroprostředí pro mezibuněčný přenos vlastního antigenu". The Journal of Experimental Medicine. 206 (7): 1505–13. doi:10.1084 / jem.20082449. PMC  2715082. PMID  19564355.
  13. ^ Yamano T, Nedjic J, Hinterberger M, Steinert M, Koser S, Pinto S, Gerdes N, Lutgens E, Ishimaru N, Busslinger M, Brors B, Kyewski B, Klein L (červen 2015). „Thymické B buňky mají licenci k prezentaci vlastních antigenů pro indukci tolerance centrálních T buněk“. Imunita. 42 (6): 1048–61. doi:10.1016 / j.immuni.2015.05.013. PMID  26070482.
  14. ^ Dobeš J, Edenhofer F, Vobořil M, Brabec T, Dobešová M, Čepková A, Klein L, Rajewsky K, Filipp D (listopad 2017). „Nová podmíněná alela Aire umožňuje buněčně specifickou ablaci regulátoru imunitní tolerance Aire“. European Journal of Immunology. 48 (3): 546–548. doi:10.1002 / eji.201747267. PMID  29193031.
  15. ^ Ohnmacht C, Pullner A, King SB, Drexler I, Meier S, Brocker T, Voehringer D (březen 2009). „Konstitutivní ablace dendritických buněk narušuje vlastní toleranci CD4 T buněk a vede k spontánní fatální autoimunitě“. The Journal of Experimental Medicine. 206 (3): 549–59. doi:10.1084 / jem.20082394. PMC  2699126. PMID  19237601.
  16. ^ A b Perry JS, Lio CJ, Kau AL, Nutsch K, Yang Z, Gordon JI, Murphy KM, Hsieh CS (září 2014). „Výrazný přínos podskupin Aire a antigen prezentujících buněk k vytváření vlastní tolerance v brzlíku“. Imunita. 41 (3): 414–426. doi:10.1016 / j.immuni.2014.08.007. PMC  4175925. PMID  25220213.
  17. ^ Leventhal DS, Gilmore DC, Berger JM, Nishi S, Lee V, Malchow S, Kline DE, Kline J, Vander Griend DJ, Huang H, Socci ND, Savage PA (duben 2016). „Dendritické buňky koordinují vývoj a homeostázu orgánově specifických regulačních T buněk“. Imunita. 44 (4): 847–59. doi:10.1016 / j.immuni.2016.01.025. PMC  4842258. PMID  27037189.
  18. ^ Lei Y, Ripen AM, Ishimaru N, Ohigashi I, Nagasawa T, Jeker LT, Bösl MR, Holländer GA, Hayashi Y, Malefyt Rde W, Nitta T, Takahama Y (únor 2011). „Produkce XCL1 závislá na vzduchu zprostředkovává medulární akumulaci dendritických buněk brzlíku a přispívá k vývoji regulačních T buněk“. The Journal of Experimental Medicine. 208 (2): 383–94. doi:10.1084 / jem.20102327. PMC  3039864. PMID  21300913.
  19. ^ A b Hadeiba H, Butcher EC (červen 2013). "Thymus - naváděcí dendritické buňky v centrální toleranci". European Journal of Immunology. 43 (6): 1425–9. doi:10.1002 / eji.201243192. PMC  3774955. PMID  23616226.
  20. ^ A b Li J, Park J, Foss D, Goldschneider I (březen 2009). „Periferní dendritické buňky navádějící thymus tvoří dvě ze tří hlavních podskupin dendritických buněk v thymusu v ustáleném stavu“. The Journal of Experimental Medicine. 206 (3): 607–22. doi:10.1084 / jem.20082232. PMC  2699131. PMID  19273629.
  21. ^ Bonasio R, Scimone ML, Schaerli P, Grabie N, Lichtman AH, von Andrian UH (říjen 2006). "Klonální delece thymocytů cirkulací dendritických buněk směřujících do brzlíku". Přírodní imunologie. 7 (10): 1092–100. doi:10.1038 / ni1385. PMID  16951687.
  22. ^ Hadeiba H, Lahl K, Edalati A, Oderup C, Habtezion A, Pachynski R, Nguyen L, Ghodsi A, Adler S, Butcher EC (březen 2012). „Plazmacytoidní dendritické buňky transportují periferní antigeny do brzlíku, aby podpořily centrální toleranci“. Imunita. 36 (3): 438–50. doi:10.1016 / j.immuni.2012.01.017. PMC  3315699. PMID  22444632.
  23. ^ A b Kroger CJ, Spidale NA, Wang B, Tisch R (leden 2017). „Podskupiny thymických dendritických buněk zobrazují odlišnou účinnost a mechanismy mezibuněčného přenosu MHC“. Journal of Immunology. 198 (1): 249–256. doi:10,4049 / jimmunol.1601516. PMC  5173434. PMID  27895179.
  24. ^ Hubert FX, Kinkel SA, Davey GM, Phipson B, Mueller SN, Liston A, Proietto AI, Cannon PZ, Forehan S, Smyth GK, Wu L, Goodnow CC, Carbone FR, Scott HS, Heath WR (září 2011). „Aire reguluje přenos antigenu z mTEC do dendritických buněk pro indukci thymické tolerance“. Krev. 118 (9): 2462–72. doi:10.1182 / krev-2010-06-286393. PMID  21505196.