MUL1 - MUL1
Mitochondriální E3 ubikvitinová proteinová ligáza 1 (MUL1) je enzym že u lidí je kódován MUL1 gen na chromozomu 1. Tento enzym se lokalizuje na vnější mitochondriální membrána, kde to reguluje mitochondriální morfologie a apoptóza prostřednictvím několika cest, včetně Akt, JNK, a NF-kB.[5][6][7] Jeho proapopototická funkce jej tedy implikuje rakovina a Parkinsonova choroba.[7][8]
Struktura
Gen
Gen MUL1 kóduje jednu z E3 ubikvitinových ligáz. Lidský gen MUL1 má 5 exonů a nachází se v pásmu chromozomů 1p36.12.[9]
Protein
Lidský protein mitochondriální E3 ubikvitinová proteinová ligáza 1 má velikost ~ 40 kDa a skládá se z 352 aminokyselin.[7][10][11] Vypočtená teoretická pí tohoto proteinu je 7,28.[12] MUL1 obsahuje Ring domény na obou svých N-terminál a C-terminál, které jsou obě vystaveny cytosol.[6] C-koncová doména prstového prstence je homologní s doménou nalezenou v IAP její rodinní příslušníci E3 ligáza aktivita.[7] Kromě těchto domén Ring se předpokládá, že MUL1 bude mít dva mitochondrie transmembránový šroubovice, přičemž první doména slouží jako primární kotva pro zbytek exponovaného proteinu.[6][13] Ačkoli mu chybí konzervovaný N-koncový signální peptid nebo mitochondriální sekvence cílení Bylo pozorováno, že jeho transmembránové domény ovlivňují jeho přenos a inzerci do mitochondriální membrány.[10][13]
Funkce
Vykazuje exponáty E3 ubikvitin-protein ligáza aktivita. E3 ubikvitinové ligázy přijímají ubikvitin z enzymu konjugujícího s ubikvitinem E2 ve formě thioester a poté přímo převést ubikvitin na cílené podklady. Může ubikvitinovat AKT1 přednostně na „Lys-284“ zahrnující polyubikvitinaci spojenou s „Lys-48“ a zdá se, že je zapojen do regulace Akt signalizace cílením fosforylovaný Akt do proteosomální degradace.[14] Navrhuje se přednostně působit jako SUMO E3 ligáza ve fyziologických koncentracích.[5] Je ukotven v vnější mitochondriální membrána.[6] Hraje roli při ovládání mitochondriální morfologie. Podporuje mitochondriální fragmentaci a ovlivňuje mitochondriální lokalizaci.[5][6] Funkce může implikovat její schopnost sumoylovat DNM1L.[5] Bylo pozorováno, že kyvadlová doprava mezi mitochondriemi a peroxisom, kde může také pomoci regulovat štěpení peroxisomu.[6] Inhibuje růst buněk.[7] Při nadměrné expresi aktivuje JNK prostřednictvím MAP3K7 / TAK1 a indukuje v závislosti na kaspáze apoptóza.[7] Podílí se na modulaci vrozená imunitní obrana proti virům inhibicí DDX58 -závislá antivirová reakce. Může zprostředkovat sumoylaci DDX58 a narušit její polyubikvitinaci.[11][13] Lze také aktivovat NF-kB zahájit mitochondrie kjádro signalizace ve stresu.[7]
Klinický význam
Jak bylo uvedeno výše, MUL1 kóduje enzym, který je umístěn na vnější mitochondriální membrána, kde to reguluje mitochondriální morfologie a apoptóza.[5][6][7] Konkrétně má tento enzym proapoptotické funkce.
Apoptotická buňka prochází strukturálními změnami, včetně smršťování buněk, praskání plazmatické membrány, jaderné kondenzace a fragmentace DNA a jádro. Poté následuje fragmentace do apoptotických těl, která jsou rychle odstraněna fagocyty, čímž se zabrání zánětlivé Odezva.[15] Jedná se o způsob buněčné smrti definovaný charakteristickými morfologickými, biochemickými a molekulárními změnami. Poprvé byla popsána jako „smršťovací nekróza“ a poté byl tento termín nahrazen apoptózou, aby se zdůraznila její role v protikladu mitóza v kinetice tkáně. V pozdějších stádiích apoptózy se celá buňka fragmentuje a vytváří řadu apoptotických těl vázaných na plazmatickou membránu, které obsahují jaderné nebo cytoplazmatické prvky. Ultrastrukturální vzhled nekróza je zcela odlišná, přičemž hlavními rysy jsou mitochondriální otok, rozpad plazmatické membrány a buněčný rozpad. Apoptóza se vyskytuje u mnoha fyziologický a patologické procesy. Hraje důležitou roli během embryonální vývoj jako programovaná buněčná smrt a doprovází celou řadu normálních involučních procesů, ve kterých slouží jako mechanismus k odstranění „nežádoucích“ buněk.
Ačkoli je MUL1 za normálních podmínek vysoce exprimován ve většině lidských tkání, bylo zjištěno, že chybí v rakovinných buňkách z nich odvozených plíce, játra, dvojtečka, a ledviny. Toto pozorování naznačuje, že antiapoptotický MUL1 slouží jako tumor supresor, a je tedy downregulován v rakovinných buňkách.[7]
Experimenty v drosophila a systémy savců odhalují, že MUL1 se váže a ubikvititiluje mitofusin, což mu pak umožňuje nepřímo regulovat dráhu PINK1 / parkin. Tento protein tedy může zachránit fenotypy zobrazení myší PINK1 nebo parkin knockout, což objasňuje, proč byly pozorovány pouze jemné dopaminergní neuronální degenerace nebo mitochondriální morfologické změny. MUL1 je pak slibným terapeutickým cílem pro léčbu Parkinsonovy choroby.[8]
Mul1 byl také implikován jako modulátor antivirové signalizace.[13] MUL1 je lokalizován v mitochondriích, kde interaguje s mitochondriální antivirovou signalizací a katalyzuje RIG-I posttranslační modifikace, které inhibují buněčnou signalizaci závislou na RIG-I. Proto deplece MUL1 potencuje nukleární faktor-kappa B zprostředkovaný RIG-I (NF-kB ) a interferon (IFN ) β reportérová aktivita. Vyčerpání MUL1 navíc zvyšuje antivirovou odpověď a zvyšuje prozánětlivost cytokiny následující výzva s RNA mimetickým poly I: C a virem Sendai. Proto se tvrdí, že MUL1 je nový regulátor antivirové reakce podobné receptoru závislé na RIG-I, který by jinak omezoval zánět.[13] Kromě toho jako regulátor virem indukované interferon výroba a prozánětlivý cytokin indukce, MUL1 prostřednictvím mitochondriálních antivirových signálních proteinů inhibuje RIG-1 -indukovaná signalizace a zprostředkování antivirové a zánětlivé reakce buňky.[13]
Interakce
MUL1 je známo komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000090432 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000041241 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E F Braschi E, Zunino R, McBride HM (červenec 2009). „MAPL je nová mitochondriální SUMO E3 ligáza, která reguluje mitochondriální štěpení“. Zprávy EMBO. 10 (7): 748–54. doi:10.1038 / embor.2009.86. PMC 2727426. PMID 19407830.
- ^ A b C d E F G Neuspiel M, Schauss AC, Braschi E, Zunino R, Rippstein P, Rachubinski RA, Andrade-Navarro MA, McBride HM (leden 2008). „Nákladově vybraný transport z mitochondrií do peroxisomů je zprostředkován vezikulárními nosiči“. Aktuální biologie. 18 (2): 102–8. doi:10.1016 / j.cub.2007.12.038. PMID 18207745.
- ^ A b C d E F G h i j k Zhang B, Huang J, Li HL, Liu T, Wang YY, Waterman P, Mao AP, Xu LG, Zhai Z, Liu D, Marrack P, Shu HB (září 2008). „GIDE je mitochondriální E3 ubikvitinová ligáza, která indukuje apoptózu a zpomaluje růst“. Cell Research. 18 (9): 900–10. doi:10.1038 / cr.2008.75. PMC 3156110. PMID 18591963.
- ^ A b C Yun J, Puri R, Yang H, Lizzio MA, Wu C, Sheng ZH, Guo M (4. června 2014). „MUL1 působí paralelně s cestou PINK1 / parkin při regulaci mitofusinu a kompenzuje ztrátu PINK1 / parkin“. eLife. 3: e01958. doi:10,7554 / elife.01958. PMC 4044952. PMID 24898855.
- ^ „Entrez Gene: MUL1 mitochondriální E3 ubikvitinová proteinová ligáza 1“.
- ^ A b Li W, Bengtson MH, Ulbrich A, Matsuda A, Reddy VA, Orth A, Chanda SK, Batalov S, Joazeiro CA (23. ledna 2008). „Celá genomová a funkční anotace lidských ubikvitinových ligáz E3 identifikuje MULAN, mitochondriální E3, který reguluje dynamiku a signalizaci organely“. PLOS ONE. 3 (1): e1487. doi:10.1371 / journal.pone.0001487. PMC 2198940. PMID 18213395.
- ^ A b „Uniprot: Q969V5 - MUL1_HUMAN“.
- ^ Kozlowski, LP (21. října 2016). „IPC - Isoelectric Point Calculator“. Biology Direct. 11 (1): 55. doi:10.1186 / s13062-016-0159-9. PMC 5075173. PMID 27769290. Archivovány od originál dne 29. dubna 2013. Citováno 21. března 2020.
- ^ A b C d E F Jenkins K, Khoo JJ, Sadler A, Piganis R, Wang D, Borg NA, Hjerrild K, Gould J, Thomas BJ, Nagley P, Hertzog PJ, Mansell A (duben 2013). „Mitochondriálně lokalizovaný MUL1 je nový modulátor antivirové signalizace“. Imunologie a buněčná biologie. 91 (4): 321–30. doi:10.1038 / icb.2013.7. PMID 23399697.
- ^ Bae S, Kim SY, Jung JH, Yoon Y, Cha HJ, Lee H, Kim K, Kim J, An IS, Kim J, Um HD, Park IC, Lee SJ, Nam SY, Jin YW, Lee JH, An S (Květen 2012). „Akt je negativně regulován MULAN E3 ligázou“. Cell Research. 22 (5): 873–85. doi:10.1038 / cr.2012.38. PMC 3343661. PMID 22410793.
- ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (srpen 1972). „Apoptóza: základní biologický jev s rozsáhlými důsledky v kinetice tkání“. British Journal of Cancer. 26 (4): 239–57. doi:10.1038 / bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027.