Gadobutrol - Gadobutrol

Gadobutrol
Gadobutrol skeletal.svg
Klinické údaje
AHFS /Drugs.comMezinárodní názvy drog
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		IV
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC18H31GdN4Ó9
Molární hmotnost604.72 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Gadobutrol (HOSPODA ) (Gd-DO3A-butrol) je a kontrastní látka MRI na bázi gadolinia (GBCA).

Obdržel marketingové schválení v Kanadě a Spojených státech.[1][2][3][4]

Od roku 2007 to bylo jediné GBCA schváleno při 1,0 molárních koncentracích.[5]

Gadobutrol prodává společnost Bayer AG tak jako Gadovistaa společností Bayer HealthCare Pharmaceuticals as Gadavista.[6]

Lékařské použití

Gadobutrol je léčivý přípravek používaný k diagnostickému zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) u dospělých a dětí. Poskytuje vylepšení kontrastu během kraniálních, spinálních, prsních nebo jiných vyšetření. V centrálním nervovém systému působí gadobutrol zvýrazněním všech oblastí s narušenou hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​a / nebo abnormální vaskularitou. Gadobutrol v prsní tkáni odhaluje přítomnost a rozsah maligního onemocnění prsu. Podobně se gadobutrol používá také v kontrastní angiografii s magnetickou rezonancí (CE-MRA) k diagnostice cévní mozkové příhody, detekci perfúze nádoru a přítomnosti fokální mozkové ischemie.[6][7]

Gadobutrol by měl být podáván intravenózně pouze zdravotnickými pracovníky. Při přípravě a podávání injekce musí být vždy použity sterilní techniky. Ve srovnání s jinými GBCA je Gadobutrol k dispozici v koncentrovanější formě (1 mmol / ml), aby se zmírnil vysoký objem podání. Doporučená dávka je 0,1 ml / kg tělesné hmotnosti.[6]

Nepříznivé účinky

Bezpečnost gadobutrolu byla hodnocena v průběhu klinických studií a po uvedení přípravku na trh, pro více aplikací, u různých populací a při opakovaných dávkách.[6][7]

Nejzávažnější reakcí na gadobutrol je nefrogenní systémová fibróza (NSF) u pacientů se zhoršenou eliminací léčiva. Riziko je nejvyšší u pacientů s chronickým poškozením funkce ledvin au pacientů s akutním poškozením ledvin. NSF může mít za následek smrt nebo závažné poškození kůže, svalů a vnitřních orgánů.[6]

Pacienti, u kterých se v minulosti vyskytla nežádoucí reakce na jinou kontrastní látku, mají bronchiální astma nebo alergické poruchy, mají zvýšené riziko hypersenzitivní reakce na gadobutrol. Hypersenzitivní reakce mohou zahrnovat anafylaktoidní a anafylaktické reakce od mírných po těžké. Tyto reakce jsou neobvyklé, je však nutné sledovat u pacienta příznaky a příznaky během a po podání gadobutrolu.[6][7]

U malé části pacientů byly po podání pozorovány další mírnější nežádoucí účinky. Tyto reakce mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na následující:[6]

  • Bolest hlavy
  • Nevolnost a / nebo zvracení
  • Reakce v místě vpichu (pocit chladu, teplo, bolest nebo pálení)
  • Dysgeuzie (nepříjemná chuť v ústech)
  • Je mi teplo
  • Závrať
  • Vyrážka
  • Erytém (zarudnutí kůže)
  • Dyspnoe (potíže s dýcháním)
  • Parestézie (pocit pálení)

Použití u konkrétních populací

Těhotenství

FDA označila gadobutrol jako kategorii těhotenství C. Dostatečné studie gadobutrolu u těhotných žen nebyly provedeny. Ukázalo se však, že jiné GBCA procházejí placentou u lidí a vedou k expozici plodu, ale nevykazují nepříznivé účinky na plod.[6]

Byly provedeny studie na zvířatech, ve kterých byly březí potkani a králíci vystaveni 12krát a 8krát ekvivalentní dávce pro člověka na základě povrchu těla. Tyto expozice často vedly k zpomalení vývoje embrya a smrt embrya. Zpomalení embrya nevyskytovaly se u opic, kterým byla podána až 8násobek doporučené dávky pro člověka, ale vedly k úmrtí embrya. Zvířatům bylo opakovaně podáváno několik dávek po několik dní, proto byly jejich úrovně expozice mnohem vyšší než u lidí.[6]

Gadobutrol by měl být podáván těhotným ženám pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží riziko pro plod.[6][7]

Kojení

Není známo množství gadobutrolu přeneseného do mléka u lidí. O vylučování jiných GBCA v lidském mateřském mléce existují omezené údaje, ale naznačují rychlost přenosu 0,01% do 0,04% podaného materiálu do mateřského mléka. Neklinické údaje o gadrobutrolu naznačují, že po intravenózním podání doporučené dávky se do mateřského mléka vylučuje méně než 0,01%. Další údaje naznačují, že absorpce prostřednictvím GI traktu je velmi špatná (přibližně 5%). Pro nejvyšší úroveň bezpečnosti je třeba kojení přerušit na 24 hodin po podání gadobutrolu a řádně zlikvidovaného mléka.[6][7]

Pediatrie

Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika byly u dětí ve věku 2–17 let dobře zavedeny. Bylo zjištěno, že není nutná žádná úprava doporučené dávky 0,1 ml / kg tělesné hmotnosti.[6][7]

Údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí mladších 2 let jsou omezené, ale prokázaly, že u této populace lze použít dávku 0,1 ml / kg tělesné hmotnosti. Pro eliminaci látky z těla se však doporučuje použít nejnižší možnou dávku a mezi dávkami ponechat alespoň 7 dní.[7]

Geriatrie

Klinické údaje ukázaly, že neexistuje rozdíl v bezpečnosti nebo účinnosti gadobutrolu u osob ve věku 65 let a starších ve srovnání s osobami mladšími 65 let. U osob bez poškození ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření a / nebo úprava dávky.[6][7]

Populace se sníženou funkcí ledvin

Před podáním gadobutrolu se doporučuje posoudit u všech pacientů poškození ledvin. U těchto populací není nutné dávku upravovat, bude však nutné gadobutrol z těla odstranit hemodialýzou.[6]

Interakce

Nejsou známy žádné lékové interakce s gadobutrolem. Neměl by se však mísit s jinými léky.[6]

Mechanismus účinku

Gadobutrol je paramagnetické makrocyklické kontrastní činidlo podávané intravenózně pro použití při zobrazování magnetickou rezonancí. Účinek zvyšující kontrast je výsledkem neutrálního komplexu gadolinia a dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraazacyklododekan-trioctové kyseliny (butrol), který pracuje na snížení rozdílů v dobách podélné relaxace (T1) a rozdílů v dobách spin-spin nebo příčné relaxace ( T2). Tyto relaxační časy, spojené s rozdíly v hustotě protonů, jsou zodpovědné za kolísání intenzity vysokofrekvenčních signálů, které přispívají k možnosti vizualizace tkáně MRI. Většího vylepšení signálu, a tedy i lepší vizualizace tkáně, je dosaženo zvýšeným zkrácením T1 a T2.[7][8]

Dějiny

Komercializace

Gadobutrol byl poprvé schválen ve Švýcarsku v roce 1998 pro použití v kontrastních MRI mozku a míchě. Od té doby byl schválen a uveden na trh v 65 dalších zemích, včetně všech zemí Evropské unie, Spojených států, Kanady, Mexika, Austrálie, Nového Zélandu, Číny, Jižní Koreje, Ruska a Brazílie pro mnoho použití.[9] Gadobutrol byl poprvé schválen pro použití při MRI centrálního nervového systému ve Spojených státech v roce 2011. V současné době ho vyrábí společnost Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. a prodává se pod značkou Gadavist.[9][10] V roce 2015 byl Gadavist schválen FDA jako první kontrastní látka bezpečná pro použití u dětí mladších 2 let. Nejnověji byl počátkem roku 2016 ve Spojených státech schválen Gadavist pro použití v kontrastní angiografii s magnetickou rezonancí.[10]

Výzkum a klinické studie

Gadavist byl schválen ve Spojených státech v roce 2011 po předložení poznatků ze 43 klinických studií, které se primárně uskutečnily v Asii a Evropské unii, kromě jedné klinické studie fáze 2 a dvou klinických studií fáze 3 provedených ve Spojených státech.[9] Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie fáze 3 (jedna dokončena bez aktivního ramene komparátoru)[11] zahrnuto 402 pacientů doporučených pro kontrastní MRI CNS, mužů i žen, ve věku nad 18 let.[12] Každý pacient dostal jednu dávku gadobutrolu (0,1 mmol / kg tělesné hmotnosti) intravenózní injekcí, následovanou jednou dávkou gadoteridolu (ProHance) ve schválené dávce (0,1 mmol / kg tělesné hmotnosti) intravenózní injekcí nebo naopak. Studie hodnotila bezpečnost a účinnost gadobutrolu. Z těchto klinických studií fáze 3 byly učiněny následující závěry:[9]

  • Kombinované obrázky vylepšené o gadobutrol plus nevylepšené obrázky ve srovnání s nevylepšenými obrázky jsou:
    • Vynikající v diagnostickém výkonu
    • Vynikající pro vizualizační proměnné léze, zvýšení kontrastu, vymezení hranic a vnitřní morfologie
    • Není nižší než počet detekovaných lézí
  • Ukázalo se, že gadobutrol není horší než ProHance, pokud jde o vylepšení kontrastu vizualizačních proměnných, vymezení hranic a vnitřní morfologii, stejně jako počet detekovaných lézí
  • Gadobutrol pro stanovení malignity léze vykazoval vyšší citlivost než ProHance
  • Obrázky se zlepšeným gadobutrolem byly u všech 3 zaslepených čtenářů trvale upřednostňovány před obrázky se zlepšením ProHance

Před schválením pro použití u dětí mladších 2 let v roce 2015 byla provedena klinická studie fáze 1. Do studie mohli být zahrnuti pediatričtí pacienti s plánovaným rutinním MRI vyšetřením s kontrastem v jakékoli oblasti těla, muži i ženy, ve věku do 2 let. Otevřený multicentrický, farmakokinetický a bezpečnostní test studoval způsob, jakým byl gadobutrol užíván, pohybován a vylučován z těla kojenců. Studie také hodnotila bezpečnost, snášenlivost a účinnost standardní dávky gadobutrolu, 0,1 mmol / kg (0,1 ml / kg) tělesné hmotnosti. Klinická studie byla sponzorována společností Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.[13]

Před schválením pro použití v magnetické rezonanční angiografii (MRA) na začátku roku 2006 byla provedena klinická studie fáze 3. Do studie mohli být zahrnuti pacienti doporučující rutinní magnetickou rezonanční angiografii (MRA), muži i ženy, ve věku nad 18 let. Otevřená, muti-centrická, slepá studie bezpečnosti a účinnosti čtení srovnávala diagnostické výsledky snímků MRA vylepšených gadobutrolem s obrázky MRA bez kontrastu. Pacienti dostali před skenováním jednu intravenózní injekci 0,1 mmol / kg gadobutrolu. Výsledky obrazu MRA byly poté slepě čteny kvalifikovaným personálem. Klinická studie byla sponzorována společností Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc.[14]

Regulační

Jediným americkým patentem na Gadobutrol je US5980864A, udělený 9. listopadu 1999 společnosti Schering AG.[15] Patent je pro proces využívající 1,4,7,10-tetraazacyklododekan butyltrioly k výrobě komplexu gadolinia (III) s 10- (1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl) -1,4,7-triskarboxymethyl-1, 4,7,10-tetraazacyklododekan (gadobutrol). Patent obhajuje použití tohoto kovového komplexu jako vynikajícího diagnostického média. V roce 2006 společnost Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. absorbovala společnost Schering AG a v listopadu 2007 byl patent převeden na společnost Bayer Schering Pharma. Po schválení FDA v roce 2011 bylo patentu uděleno prodloužení o 1470 dnů a s tímto patentem byl spojen obchodní název Gadavist. V únoru 2016 bylo patentu uděleno druhé prodloužení funkčního období, jehož platnost však vypršela v listopadu 2016.[16]

Balení a nákup

Kontrastní látka gadobutrol je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok o koncentraci 1 mmol / ml, dostupný v lahvičkách s jednou dávkou (2 ml, 7,5 ml, 10 ml a 15 ml), předplněných injekcích s jednou dávkou (7,5 ml, 10 ml, 15 ml) a hromadná balení pro lékárny (30 ml a 65 ml) obsahující více lahviček.[17] Gadobutrol je v současné době na trhu ve Spojených státech pod názvem Gadavist a ve většině ostatních zemí pod názvem Gadovist nebo Gadovist 1.0.[9]

Gadobutrol není k dispozici na lékařský předpis a může být podáván pouze vyškoleným personálem. V roce 2016 společnost Bayer-UK zveřejnila ceny produktu.[18]

Reference

  1. ^ Cheng KT (2007). „Gadobutrol“ (PDF). Databáze agentů pro molekulární zobrazování a kontrast (MICAD). Národní centrum pro biotechnologické informace (NCBI). PMID  20641787. NBK23589.
  2. ^ „Bayer in Radiology - Gadavist® (gadobutrol) injekce 1 mmol / ml“. bayerimaging.com. Citováno 20. května 2015.
  3. ^ „FDA schvaluje zobrazovací činidlo pro skenování centrálního nervového systému“ (Tisková zpráva). US Food and Drug Administration (FDA). 15. března 2011. Citováno 31. března 2011.
  4. ^ „Americký FDA schvaluje Bayerovu injekci Gadavist (Gadobutrol) pro MRI centrálního nervového systému“ (Tisková zpráva). Bayer HealthCare Pharmaceuticals. 14. března 2011. Archivovány od originál 2. května 2011. Citováno 31. března 2011.
  5. ^ „Vzdělávání pro odborníky na kardiologické choroby“ (PDF). touchcardiology.com. Radcliffecardiology. Citováno 20. května 2015.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó „Informace o předepisování přípravku Gadavist“ (PDF). Citováno 2011-03-14.
  7. ^ A b C d E F G h i „Monografie produktu Gadovist“ (PDF). Bayer Inc. 12. srpna 2016. Citováno 11. listopadu 2016.
  8. ^ „Gadobutrol“. DrugBank. 2016-11-19.
  9. ^ A b C d E „Briefing Document for Gadobutrol Injection, NDA 201,277“ (PDF). FDA. Vláda. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 21. ledna 2011. Citováno 11. listopadu 2016.
  10. ^ A b „Gadavist (gadobutrol) Historie schválení FDA“. www.drugs.com. Citováno 2016-11-19.
  11. ^ Stinson B (6. března 2009). „Klinická recenze“ (PDF). FDA. Vláda. FDA. Citováno 11. listopadu 2016.
  12. ^ „Bezpečnost a účinnost gadobutrolu 1,0 molární (Gadavist) u pacientů se zobrazováním centrálního nervového systému (CNS)“. ClinicalTrials.gov. Citováno 2016-11-19.
  13. ^ „Farmakokinetická a bezpečnostní studie gadobutrolu u pediatrických subjektů ve věku <2 roky“. ClinicalTrials.gov. Citováno 2016-11-19.
  14. ^ „Gadobutrol vylepšil MRA supraaortálních cév“. ClinicalTrials.gov. Citováno 2016-11-19.
  15. ^ Platzek J, Gries H, Weinmann H, Schuhmann-Giampieri G, Press W (9. listopadu 1999), 1,4,7,10-tetraazacyklododekan butyltrioly, způsoby jejich výroby a farmaceutická činidla, která je obsahují, vyvoláno 2016-11-19
  16. ^ „Patent US5980864A“. Patenty Google. Citováno 4. března 2019.
  17. ^ "Bayer in Radiology | Gadavist® (gadobutrol) injekce 1 mmol / ml". www.radiologysolutions.bayer.com. Citováno 2016-11-20.
  18. ^ "Ceník 2016" (PDF). Bayer-UK. 16. června 2016. Citováno 19. listopadu 2016.