Evofosfamid - Evofosfamide

Evofosfamid
Evofosfamide.svg
Jména
Název IUPAC
(1-Methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl) methyl N,N '-bis (2-bromethyl) fosforodiamidát
Ostatní jména
TH-302; HAP-302
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
UNII
Vlastnosti
C9H16Br2N5Ó4P
Molární hmotnost449.040 g · mol−1
6 až 7 g / l
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Evofosfamid (HOSPODA,[1] USAN;[2] dříve známý jako TH-302) je vyšetřovací hypoxií aktivovaný proléčivo to je v klinickém vývoji pro léčbu rakoviny. The proléčivo se aktivuje pouze při velmi nízkých hladinách kyslíku (hypoxie ). Tyto hladiny jsou běžné u lidských solidních nádorů, což je jev známý jako hypoxie nádoru.[3]

Evofosfamid je hodnocen v klinických studiích pro léčbu různých typů nádorů jako monoterapie a v kombinaci s chemoterapeutiky a jinými cílenými léky proti rakovině.

Prosinec 2015: dvě zkoušky fáze 3 selhaly,[Citace je zapotřebí ] Společnost Merck nebude žádat o licenci[Citace je zapotřebí ]

Spolupráce

Evofosfamid byl vyvinut společností Threshold Pharmaceuticals Inc. V roce 2012 společnost Threshold podepsala globální licenci a dohodu o společném vývoji pro evofosfamid s Merck KGaA, Darmstadt, Německo (společnost EMD Serono Inc. v USA a Kanadě), která zahrnuje možnost společnosti Threshold pro společnou komercializaci evofosfamidu ve Spojených státech. Prahová hodnota je zodpovědná za vývoj evofosfamidu v indikaci sarkomu měkkých tkání ve Spojených státech. U všech ostatních indikací rakoviny vyvíjejí Threshold a Merck KGaA společně evofosfamid.[4] Od roku 2012 do roku 2013 zaplatila společnost Merck KGaA 110 milionů USD za platby předem a platby za milníky společnosti Threshold. Kromě toho společnost Merck KGaA pokrývá 70% všech nákladů na vývoj evofosfamidu.[5]

Mechanismus aktivace proléčiva a Mechanismus účinku (MOA) uvolněného léčiva

Evofosfamid je 2-nitroimidazolové proléčivo cytotoxin brom-isofosforamidová hořčice (Br-IPM). Evofosfamid je aktivován procesem, který zahrnuje 1-elektron (1 e−) redukce zprostředkovaná všudypřítomnými buněčnými reduktázami, jako je NADPH cytochrom P450, za vzniku radikálového aniontového proléčiva:

  • A) V přítomnosti kyslíku (normoxie) radikálové aniontové proléčivo rychle reaguje s kyslíkem za vzniku původního proléčiva a superoxid. Proto je evofosfamid za normálních podmínek kyslíku relativně inertní a zůstává neporušený jako proléčivo.
  • B) Při vystavení těžkým hypoxickým podmínkám (<0,5% O2; hypoxické zóny u mnoha nádorů), avšak radikální anion prochází nevratnou fragmentací, uvolňuje aktivní léčivo Br-IPM a azol derivát. Uvolněný cytotoxin Br-IPM alkyluje DNA, což vyvolává intrastrand a interstrand crosslinks.[6]

Evofosfamid je při normální hladině kyslíku v podstatě neaktivní. V oblastech hypoxie se evofosfamid aktivuje a přeměňuje se na alkylační cytotoxické činidlo, což vede k zesíťování DNA. To znemožňuje buňkám replikovat jejich DNA a dělit se, což vede k apoptóza. Tento výzkumný terapeutický přístup zaměřený na cytotoxin do hypoxických zón v nádorech může způsobit méně širokou systémovou toxicitu, jaká je pozorována u necílených cytotoxických látek chemoterapie.[7]

Aktivace evofosfamidu na aktivní lék Br-IPM a mechanismus účinku (MOA) prostřednictvím síťování DNA je schematicky znázorněno níže:

Activation of eofosfamide to the active drug Br-IPM, and mechanism of action via cross-linking of DNA

Historie vývoje drog

Hořčice založené na fosforodiamidátu, zesíťující DNA, bis-alkylátory, se již dlouho úspěšně používají při chemoterapii rakoviny a zahrnují např. proléčiva ifosfamid a cyklofosfamid. Aby se prokázalo, že známá léčiva s prokázanou účinností mohou sloužit jako základ účinných proléčiv aktivovaných hypoxií, byl syntetizován 2-nitroimidizol HAP aktivního fosforamidát bis-alkylátoru odvozeného od ifosfamidu. Výsledná sloučenina, TH-281, měla vysoký HCR (poměr cytotoxicity hypoxie), což bylo kvantitativní hodnocení její hypoxické selektivity. Následující vztah struktura-aktivita Studie (SAR) ukázaly, že nahrazení chlorů v alkylátorové části proléčiva bromy zlepšilo účinnost přibližně 10krát. Výslednou konečnou sloučeninou je evofosfamid (TH-302).[8]

Syntéza

Evofosfamid lze syntetizovat v 7 krocích.[9][10]

Formulace

Formulace léčivého přípravku s evofosfamidem používaná do roku 2011 byla lyofilizovaný prášek. Současná formulace léčivého produktu je sterilní kapalina obsahující ethanol, dimethylacetamid a polysorbát 80. Pro intravenózní infuzi se léčivý přípravek s evofosfamidem ředí v 5% dextróza v WFI.[11]

Zředěná formulace evofosfamidu (100 mg / ml evofosfamidu, 70% ethanolu, 25% dimethylacetamidu a 5% polysorbátu 80; zředěná na 4% v / v v 5% dextróze nebo 0,9% NaCl) může způsobit vyplavování DEHP z infuzních vaků obsahujících PVC plastický.[12]

Klinické testy

Přehled a výsledky

Evofosfamid (TH-302) je v současné době hodnocen v klinických studiích jako monoterapie a v kombinaci s chemoterapeutiky a jinými cílenými léky proti rakovině. Indikace jsou široké spektrum typů solidních nádorů a rakoviny krve.

Klinické studie s evofosfamidem (k 21. listopadu 2014)[13] seřazeno podle (odhadovaného) primárního data dokončení:[14]

Sarkom měkkých tkání

Oba, evofosfamid a ifosfamid byly zkoumány v kombinaci s doxorubicin u pacientů s pokročilým sarkom měkkých tkání. Studie TH-CR-403 je jednoramenná studie zkoumající evofosfamid v kombinaci s doxorubicinem.[35] Studie EORTC 62012 srovnává doxorubicin s doxorubicinem plus ifosfamidem.[36] Doxorubicin a ifosfamid jsou generické produkty prodávané mnoha výrobci.

Nepřímé srovnání obou studií ukazuje srovnatelné profily hematologické toxicity a účinnosti evofosfamidu a ifosfamidu v kombinaci s doxorubicinem. Nicméně delší celkové přežití bylo pozorováno u pacientů léčených studiími evofosfamid / doxorubicin (TH-CR-403). Důvodem tohoto zvýšení je pravděpodobně zvýšený počet pacientů s určitými podtypy sarkomu ve studii evofosfamid / doxorubicin TH-CR-403, viz tabulka níže.

Ve studii Fáze 3 TH-CR-406 / SARC021 (prováděné ve spolupráci s Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC)) však pacienti s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým sarkomem měkkých tkání léčeným evofosfamidem v kombinaci s doxorubicinem prokázat statisticky významné zlepšení OS ve srovnání se samotným doxorubicinem (HR: 1,06; 95% CI: 0,88 - 1,29).[Citace je zapotřebí ]

Metastatický karcinom pankreatu

Oba, evofosfamid a paclitaxel vázaný na bílkoviny (nab-paclitaxel) byly zkoumány v kombinaci s gemcitabin u pacientů s metastázami rakovina slinivky. Studie TH-CR-404 srovnává gemcitabin s gemcitabinem plus evofosfamid.[39] Studie CA046 srovnává gemcitabin s gemcitabinem plus nab-paclitaxel.[40] Gemcitabin je generický produkt prodávaný mnoha výrobci.

Nepřímé srovnání obou studií ukazuje srovnatelné profily účinnosti evofosfamidu a nab-paclitaxelu v kombinaci s gemcitabinem. Hematologická toxicita se však zvyšuje u pacientů léčených evofosfamidem / gemcitabinem (studie TH-CR-404), viz tabulka níže.

Ve studii fáze 3 MAESTRO byli pacienti s dříve neléčeným, lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím pankreatickým adenokarcinomem léčeným evofosfamidem v kombinaci s gemcitabinem. ne prokázat statisticky významné zlepšení celkového přežití (OS) ve srovnání s gemcitabinem plus placebem (poměr rizik [HR]: 0,84; 95% interval spolehlivosti [CI]: 0,71 - 1,01; p = 0,0589).[Citace je zapotřebí ]

Rizika vývoje léků

Rizika zveřejněná ve čtvrtletních / ročních zprávách společností Threshold a Merck KGaA, která by mohla ovlivnit další vývoj evofosfamidu (TH-302):

Rizika spojená s formulací

Evofosfamid formulace které společnost Threshold a Merck KGaA používají v klinických studiích, byla v roce 2011 změněna[43] řešit problémy s požadavky na skladování a manipulaci, které nebyly vhodné pro komerční produkt. Probíhají další zkoušky, aby se ověřilo, zda je nová formulace vhodná pro komerční produkt. Pokud tato nová formulace také není vhodná pro komerční produkt, je třeba vyvinout jinou formulaci a může být nutné opakovat některé nebo všechny příslušné klinické studie fáze 3, což by mohlo zpozdit schválení regulačních orgánů.[44]

Rizika spojená s úhradou

I když se společnosti Threshold / Merck KGaA podaří získat regulační schválení a uvést evofosfamid na trh, částka uhrazeno pro evofosfamid může být nedostatečný a mohl by nepříznivě ovlivnit ziskovost obou společností. Získání náhrady za evofosfamid od třetích stran a vládních plátců závisí na řadě faktorů, např. účinnost léčiva, vhodné požadavky na skladování a zacházení s léčivem a výhody oproti alternativní léčbě.

Může se stát, že údaje generované v klinických studiích jsou dostatečné k získání regulačních schválení pro evofosfamid, ale použití evofosfamidu má omezenou výhodu pro třetí strany a vládní plátce. V takovém případě by společnost Threshold / Merck KGaA mohla být nucena poskytnout každému plátci podpůrné vědecké, klinické údaje a údaje o nákladové efektivnosti použití evofosfamidu. Threshold / Merck KGaA nemusí být schopen poskytnout údaje dostatečné k získání náhrady.[45]

Rizika spojená s hospodářskou soutěží

Každá indikace rakoviny má řadu zavedených lékařských terapií, s nimiž bude evofosfamid soutěžit, například:

  • Pokud by byl schválen pro komerční prodej pro rakovinu pankreatu, konkuroval by mu evofosfamid gemcitabin (Gemzar), prodávaný společností Eli Lilly and Company; erlotinib (Tarceva), prodávaný společností Genentech a Astellas Oncology; paklitaxel vázaný na bílkoviny (Abraxane), prodávaný společností Celgene; a FOLFIRINOX, což je kombinace generických produktů prodávaných jednotlivě mnoha výrobci.
  • Pokud by byl schválen pro komerční prodej sarkomu měkkých tkání, mohl by s ním evofosfamid potenciálně konkurovat doxorubicin nebo kombinace doxorubicinu a ifosfamid, generické produkty prodávané mnoha výrobci.[46]

Rizika spojená s výrobou a dodávkami

Společnost Threshold se při výrobě evofosfamidu spoléhá na smluvní výrobce třetích stran, aby splnila své klinické potřeby a požadavky společnosti Merck KGaA na klinické dodávky. Jakákoli neschopnost smluvních výrobců třetích stran produkovat dostatečné množství by mohla nepříznivě ovlivnit klinický vývoj a komercializaci evofosfamidu. Kromě toho společnost Threshold nemá žádné dlouhodobé dohody o dodávkách s žádným z těchto smluvních výrobců a pro dokončení klinického vývoje a / nebo jeho komercializaci budou zapotřebí další dohody o dalších dodávkách evofosfamidu. V tomto ohledu musí společnost Merck KGaA uzavírat dohody o dalších dodávkách nebo sama rozvíjet takovou kapacitu. Klinické programy a potenciální komercializace evofosfamidu by mohly být odloženy, pokud společnost Merck KGaA nebude schopna zajistit dodávku.[47]

Dějiny

datumudálost
Červen 2005Prahové soubory evofosfamid (TH-302), patentové přihlášky v USA[48]
Červen 2006Threshold podává patentovou přihlášku evofosfamid (TH-302) v EU a v Japonsku[49]
Září 2011Threshold zahajuje studii fáze 3 (TH-CR-406) s evofosfamidem v kombinaci s doxorubicin u pacientů se sarkomem měkkých tkání
Únor 2012Threshold podepisuje dohodu se společností Merck KGaA o společném vývoji evofosfamidu
Dubna 2012Studie fáze 2b (TH-CR-404) s evofosfamidem v kombinaci s gemcitabin u pacientů s rakovinou pankreatu splňuje primární koncový bod
Leden 2013Merck KGaA zahajuje globální studii fáze 3 (MAESTRO) s evofosfamidem v kombinaci s gemcitabinem u pacientů s rakovinou pankreatu
Prosince 2015dvě zkoušky fáze 3 selžou, společnost Merck nebude žádat o licenci[Citace je zapotřebí ]

Reference

  1. ^ WHO Informace o drogách; Doporučený INN: Seznam 73
  2. ^ Přijatá jména Rady přijatých jmen Spojených států
  3. ^ Duan J; Jiao, H; Kaizerman, J; Stanton, T; Evans, JW; Lan, L; Lorente, G; Banica, M; et al. (2008). "Silné a vysoce selektivní hypoxií aktivované achirální fosforamidátové yperity jako protinádorové léky". J. Med. Chem. 51 (8): 2412–20. doi:10.1021 / jm701028q. PMID  18257544.
  4. ^ „Threshold Pharmaceuticals and Merck KGaA ohlašují globální dohodu o společném vývoji a komercializaci léčivé látky zaměřené na hypoxii fáze 3 TH-302 - tisková zpráva ze dne 3. února 2012“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  5. ^ „Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 3. Nov 2014“. Archivovány od originál dne 6. listopadu 2014. Citováno 5. listopadu 2014.
  6. ^ Weiss, G. J .; Infante, J. R .; Chiorean, E. G .; Borad, M. J .; Bendell, J. C .; Molina, J. R .; Tibes, R .; Ramanathan, R. K.; Lewandowski, K .; Jones, S. F .; Lacouture, M. E.; Langmuir, V. K .; Lee, H .; Kroll, S .; Burris, H. A. (2011). „Fáze 1 Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky TH-302, hypoxií aktivovaného proléčiva, u pacientů s pokročilými solidními malignitami“. Klinický výzkum rakoviny. 17 (9): 2997–3004. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3425. PMID  21415214.
  7. ^ J. Thomas Pento (2011). „TH-302“. Drogy budoucnosti. 36 (9): 663–667. doi:10.1358 / dof.2011.036.09.1678337.
  8. ^ Duan J; Jiao, H; Kaizerman, J; Stanton, T; Evans, JW; Lan, L; Lorente, G; Banica, M; et al. (2008). "Silné a vysoce selektivní hypoxií aktivované achirální fosforamidátové yperity jako protinádorové léky". J. Med. Chem. 51 (8): 2412–20. doi:10.1021 / jm701028q. PMID  18257544.
  9. ^ CPhI.cn: Syntetické cesty k prozkoumání léku proti rakovině pankreatu Evofosfamid, 22. ledna 2015
  10. ^ Syntetická cesta Odkaz: Mezinárodní patentová přihláška W02007002931A2
  11. ^ Informační materiály poradního výboru FDA dostupné pro veřejné vydání, TH-302: Podvýbor pro pediatrickou onkologii na zasedání poradního výboru pro onkologické léky (ODAC), 4. prosince 2012
  12. ^ AAPS 2014 - Měření diethylhexylftalátu (DEHP) vyluhovaného z polyvinylchloridu (PVC) obsahujícího plasty pomocí infuzních roztoků obsahujících organickou parenterální formulaci - plakát W4210, 5. listopadu 2014
  13. ^ ClinicalTrials.gov
  14. ^ Datum primárního dokončení je definováno jako datum, kdy byl konečný subjekt vyšetřen nebo obdržen zásah pro účely konečného sběru dat pro primární výsledek.
  15. ^ „Podrobné výsledky pozitivní studie fáze 2b s TH-302 u rakoviny pankreatu na výročním zasedání AACR - tisková zpráva ze dne 30. března 2012“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  16. ^ „Gemcitabin TH-302 Plus vs. gemcitabin u pacientů s neléčeným pokročilým adenokarcinomem pankreatu. Borad a kol. Prezentace na kongresu Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO) 2012, září 2012. (abstrakt 6660)“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 2014-08-31. Citováno 2014-10-29.
  17. ^ Konference zdravotnictví Stifel 2014; Řečník: Harold Selick - 18. listopadu 2014
  18. ^ „Aktualizované výsledky fáze 2 včetně analýz udržovací terapie s TH-302 po indukční terapii s doxorubicinem TH-302 Plus v sarkomu měkkých tkání - tisková zpráva od 15. listopadu 2012“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  19. ^ „Údržba TH-302 po indukci doxorubicinu TH-302 Plus: Výsledky studie fáze 2 TH-302 v kombinaci s doxorubicinem u sarkomu měkkých tkání. Ganjoo et al. Setkání spojovací onkologické společnosti (CTOS) 2012, listopad 2012“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 2014-08-31. Citováno 2014-10-29.
  20. ^ Chawla, Sant P .; Cranmer, Lee D .; Van Tine, Brian A .; Reed, Damon R .; Okuno, Scott H .; Butrynski, James E .; Adkins, Douglas R .; Hendifar, Andrew E .; Kroll, Stew; Ganjoo, Kristen N. (2014). „Fáze II Studie bezpečnosti a protinádorové aktivity hypoxií aktivovaného proléčiva TH-302 v kombinaci s doxorubicinem u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání“. Journal of Clinical Oncology. 32 (29): 3299–3306. doi:10.1200 / JCO.2013.54.3660. PMC  4588714. PMID  25185097.
  21. ^ „Následná data z klinické studie fáze 1/2 TH-302 u solidních nádorů - tisková zpráva ze dne 12. října 2010“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  22. ^ „TH-302 pokračuje v prokazování slibné aktivity v klinické fázi 1/2 fáze rakoviny pankreatu - tisková zpráva ze dne 24. ledna 2011“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  23. ^ „TH-302, nádorově selektivní hypoxií aktivované proléčivo, doplňuje klinické výhody gemcitabinu u první linie rakoviny slinivky břišní. Borad a kol. Sympozium o rakovině zažívacího traktu ASCO, leden 2011“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 01.09.2014. Citováno 2014-10-29.
  24. ^ Konference zdravotnictví Stifel 2014; Řečník: Harold Selick - 18. listopadu 2014
  25. ^ Borad et al., Výroční zasedání ESMO, říjen 2010
  26. ^ Video rozhovor s Stefan Oschmann, CEO Pharma ve společnosti Merck - Merck Serono Investor & Analyst Day 2014 - 18. září 2014 - 2:46 min - Youtube
  27. ^ „Fáze 3 s TH-302 u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání bude pokračovat podle plánu po předběžné analýze specifikované protokolem - tisková zpráva ze dne 22. září 2014“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  28. ^ „Partner společnosti Threshold Pharmaceuticals Merck KGaA, Darmstadt, Německo, dokončuje registraci cíle do studie MAESTRO fáze 3 TH-302 fáze 3 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým adenokarcinomem pankreatu - tisková zpráva od 3. listopadu 2014“. Archivovány od originál dne 10. listopadu 2014. Citováno 9. listopadu 2014.
  29. ^ „Data z probíhající 1/2 fáze studie s TH-302 Plus Bevacizumab (Avastin®) u pacientů s rekurentním glioblastomem - tisková zpráva ze dne 30. května 2014“. Archivovány od originál dne 25. října 2014. Citováno 25. října 2014.
  30. ^ „Fáze 1/2 Studie vyšetřovaného léčiva zaměřeného na hypoxii, TH-302 a Bevacizumab u rekurentního glioblastomu po selhání Bevacizumabu. Brenner, et al. 2014 ASCO, 7. - 30. května 2014“ (PDF). Archivovány od originál (PDF) dne 31. srpna 2014. Citováno 29. října 2014.
  31. ^ „Fáze 1/2 prozatímní datové signalizační aktivity TH-302 Plus Bevacizumab (Avastin®) u pacientů s glioblastomem - tisková zpráva ze dne 17. listopadu 2014“. Archivovány od originál dne 29. listopadu 2014. Citováno 17. listopadu 2014.
  32. ^ „Partner společnosti Threshold Pharmaceuticals Merck KGaA, Darmstadt, Německo, dokončuje registraci cíle do studie MAESTRO fáze 3 TH-302 fáze 3 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým adenokarcinomem pankreatu - tisková zpráva od 3. listopadu 2014“. Archivovány od originál dne 10. listopadu 2014. Citováno 9. listopadu 2014.
  33. ^ Konference zdravotnictví Stifel 2014; Řečník: Harold Selick - 18. listopadu 2014
  34. ^ Konference zdravotnictví Stifel 2014; Řečník: Harold Selick - 18. listopadu 2014
  35. ^ Chawla, Sant P .; Cranmer, Lee D .; Van Tine, Brian A .; Reed, Damon R .; Okuno, Scott H .; Butrynski, James E .; Adkins, Douglas R .; Hendifar, Andrew E .; Kroll, Stew; Ganjoo, Kristen N. (2014). „Fáze II Studie bezpečnosti a protinádorové aktivity hypoxií aktivovaného proléčiva TH-302 v kombinaci s doxorubicinem u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání“. Journal of Clinical Oncology. 32 (29): 3299–3306. doi:10.1200 / JCO.2013.54.3660. PMC  4588714. PMID  25185097.
  36. ^ Judson, Ian; Verweij, Jaap; Gelderblom, Hans; Hartmann, Jörg T .; Schöffski, Patrick; Blay, Jean-Yves; Kerst, J. Martijn; Sufliarsky, Josef; Whelan, Jeremy; Hohenberger, Peter; Krarup-Hansen, Anders; Alcindor, Thierry; Marreaud, Sandrine; Litière, Saskia; Hermans, Catherine; Fisher, Cyril; Hogendoorn, Pancras C W .; Dei Tos, A Paolo; Van Der Graaf, Winette TA; Evropská organizace pro léčbu rakoviny měkkých tkání Bark Sarcoma Group (2014). „Samotný doxorubicin versus zesílený doxorubicin plus ifosfamid pro léčbu první linie pokročilého nebo metastatického sarkomu měkkých tkání: randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3“. Onkologie lancety. 15 (4): 415–423. doi:10.1016 / S1470-2045 (14) 70063-4. PMID  24618336.
  37. ^ Judson, Ian; Verweij, Jaap; Gelderblom, Hans; Hartmann, Jörg T .; Schöffski, Patrick; Blay, Jean-Yves; Kerst, J. Martijn; Sufliarsky, Josef; Whelan, Jeremy; Hohenberger, Peter; Krarup-Hansen, Anders; Alcindor, Thierry; Marreaud, Sandrine; Litière, Saskia; Hermans, Catherine; Fisher, Cyril; Hogendoorn, Pancras C W .; Dei Tos, A Paolo; Van Der Graaf, Winette TA; Evropská organizace pro léčbu rakoviny měkkých tkání Bark Sarcoma Group (2014). „Samotný doxorubicin versus zesílený doxorubicin plus ifosfamid pro léčbu první linie pokročilého nebo metastatického sarkomu měkkých tkání: randomizovaná kontrolovaná studie fáze 3“. Onkologie lancety. 15 (4): 415–423. doi:10.1016 / S1470-2045 (14) 70063-4. PMID  24618336.
  38. ^ Chawla, Sant P .; Cranmer, Lee D .; Van Tine, Brian A .; Reed, Damon R .; Okuno, Scott H .; Butrynski, James E .; Adkins, Douglas R .; Hendifar, Andrew E .; Kroll, Stew; Ganjoo, Kristen N. (2014). „Fáze II Studie bezpečnosti a protinádorové aktivity hypoxií aktivovaného proléčiva TH-302 v kombinaci s doxorubicinem u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání“. Journal of Clinical Oncology. 32 (29): 3299–3306. doi:10.1200 / JCO.2013.54.3660. PMC  4588714. PMID  25185097.
  39. ^ Borad, Mitesh J .; Reddy, Shantan G .; Bahary, Nathan; Uronis, Hope E .; Sigal, Darren; Cohn, Allen L .; Schelman, William R .; Stephenson, Joe; Chiorean, E. Gabriela; Rosen, Peter J .; Ulrich, Brian; Dragovich, Tomislav; Del Prete, Salvatore A .; Rarick, Mark; Eng, Clarence; Kroll, Stew; Ryan, David P. (2015). „Randomizovaná studie fáze II s gemcitabinem plus TH-302 versus gemcitabin u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu“. Journal of Clinical Oncology. 33 (13): 1475–1481. doi:10.1200 / JCO.2014.55.7504. PMC  4881365. PMID  25512461.
  40. ^ von Hoff, Daniel D .; Ervin, Thomas; Arena, Francis P .; Chiorean, E. Gabriela; Infante, Jeffrey; Moore, Malcolm; Seay, Thomas; Tjulandin, Sergei A .; Ma, Wen Wee; Saleh, Mansoor N .; Harris, Marion; Reni, Michele; Dowden, Skot; Laheru, Daniel; Bahary, Nathan; Ramanathan, Ramesh K .; Tabernero, Josep; Hidalgo, Manuel; Goldstein, David; Van Cutsem, Eric; Wei, Xinyu; Iglesias, Jose; Renschler, Markus F. (2013). „Zvýšené přežití u rakoviny pankreatu s nab-paclitaxelem plus gemcitabinem“. New England Journal of Medicine. 369 (18): 1691–1703. doi:10.1056 / NEJMoa1304369. PMC  4631139. PMID  24131140.
  41. ^ von Hoff, Daniel D .; Ervin, Thomas; Arena, Francis P .; Chiorean, E. Gabriela; Infante, Jeffrey; Moore, Malcolm; Seay, Thomas; Tjulandin, Sergei A .; Ma, Wen Wee; Saleh, Mansoor N .; Harris, Marion; Reni, Michele; Dowden, Skot; Laheru, Daniel; Bahary, Nathan; Ramanathan, Ramesh K .; Tabernero, Josep; Hidalgo, Manuel; Goldstein, David; Van Cutsem, Eric; Wei, Xinyu; Iglesias, Jose; Renschler, Markus F. (2013). „Zvýšené přežití u rakoviny pankreatu s nab-paclitaxelem plus gemcitabinem“. New England Journal of Medicine. 369 (18): 1691–1703. doi:10.1056 / NEJMoa1304369. PMC  4631139. PMID  24131140.
  42. ^ Borad, Mitesh J .; Reddy, Shantan G .; Bahary, Nathan; Uronis, Hope E .; Sigal, Darren; Cohn, Allen L .; Schelman, William R .; Stephenson, Joe; Chiorean, E. Gabriela; Rosen, Peter J .; Ulrich, Brian; Dragovich, Tomislav; Del Prete, Salvatore A .; Rarick, Mark; Eng, Clarence; Kroll, Stew; Ryan, David P. (2015). "Randomized Phase II Trial of Gemcitabine Plus TH-302 Versus Gemcitabine in Patients with Advanced Pancreatic Cancer". Journal of Clinical Oncology. 33 (13): 1475–1481. doi:10.1200/JCO.2014.55.7504. PMC  4881365. PMID  25512461.
  43. ^ Threshold Pharmaceuticals 10-K Annual report 2011 from 15 Mar 2012
  44. ^ "Threshold Pharmaceuticals 10-Q Quarterly report Q3/2014 from 3 Nov 14". Archivovány od originál dne 06.11.2014. Citováno 2014-11-05.
  45. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 9 Oct 14". Archivovány od originál dne 2014-10-25. Citováno 2015-01-05.
  46. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 9 Oct 14". Archivovány od originál dne 2014-10-25. Citováno 2015-01-05.
  47. ^ "Threshold Pharmaceuticals Form 8-K from 9 Oct 14". Archivovány od originál dne 2014-10-25. Citováno 2015-01-05.
  48. ^ Phosphoramidate alkylator prodrugs US8003625B2, US8507464B2, US8664204B2
  49. ^ Phosphoramidate alkylator prodrugs EP1896040B1 and JP5180824B2