Erytropoetin v neuroprotekci - Erythropoietin in neuroprotection

Erytropoetin v neuroprotekci je použití glykoproteinu erytropoetin (Epo) pro neuroprotekce. Ovládací prvky Epo erytropoéza nebo produkce červených krvinek.

Erytropoetin a jeho receptor byly považovány za přítomné v centrálním nervovém systému podle experimentů s protilátkami, které se následně ukázaly jako nespecifické. Zatímco epoetin alfa je schopen překonat hematoencefalická bariéra přes aktivní transport[1] množství objevující se v CNS jsou velmi nízká. Možnost, že Epo může mít vliv na nervové tkáně, vyústila v experimenty, aby se prozkoumalo, zda by Epo mohl chránit tkáně. Hlášená přítomnost Epo v míšní tekutině kojenců a exprese Epo-R v míše naznačovala potenciální roli Epo v CNS, proto Epo představoval potenciální terapii na ochranu fotoreceptorů poškozených před hypoxickou předúpravou.[2]

V některých studiích na zvířatech bylo prokázáno, že erytropoetin chrání nervové buňky před hypoxií vyvolanou toxicita glutamátu.[2][3] Bylo také hlášeno, že epo zvyšuje nervové zotavení po poranění páteře. Celik a spolupracovníci vyšetřováni motorický neuron apoptóza u králíků s modelem přechodné globální spinální ischemie.[4] Funkční neurologický stav zvířat, kterým byl podáván RhEpo, byl po zotavení z anestézie lepší a během dvou dnů se neustále zlepšoval. Zvířata, kterým byl podáván fyziologický roztok, vykazovala špatný funkční neurologický stav a nevykazovala žádné významné zlepšení. Tyto výsledky naznačují, že RhEpo má akutní i opožděný příznivý účinek při ischemickém poškození míchy.

Na rozdíl od těchto výsledků četné studie naznačují, že Epo neměl na zvířecích modelech žádný neuroprotektivní přínos a EpoR nebyl detekován v mozkových tkáních pomocí protilátek proti EpoR, které se ukázaly jako citlivé a specifické.

Vývoj s mutantem Epo a EpoR

Zatímco EpoR byl údajně detekován v embryonálním mozku, jeho role ve vývoji mozku je nejasná. V jedné studii Epo stimuloval nervové progenitorové buňky a zabraňoval apoptóze v embryonálním mozku u myší.[5] Myši bez EpoR prokázaly těžkou anémii, vadný vývoj srdce a nakonec smrt okolo embryonálního dne 13,5 z apoptózy v játra, endokard, myokard a mozek plodu. Již v embryonální den 10.5 může nedostatek EpoR ovlivnit vývoj mozku zvýšením apoptózy mozku plodu a snížením počtu nervových progenitorových buněk. Expozicí kultur EpoR pozitivních embryonálních kortikálních neuronů stimulaci podáváním Epo buňky snížily apoptózu, na rozdíl od snížení tvorby neuronů v EpoR negativních buňkách.

Bylo však zpochybňováno, zda EpoR může nebo nemusí být určujícím faktorem pro nervový systém funkce.[6] Příspěvek Epo a EpoR k neuroprotekci a vývoji není tak jasně pochopen jako jeho role v erytropoéze při krvetvorné tkáň. U řady myší, které exprimovaly EpoR výhradně v hematopoetických buňkách, měly myši normálně normální mozek a mozkovou funkci a byly plodné, a to i přes nedostatek EpoR v nehematopoetické tkáni. Diferenciální exprese EpoR mezi erytroidními buňkami. Nejvýznamnější je, že plazmatická koncentrace Epo je regulována nehematopoetickou expresí EpoR, když vrchol plazmatických koncentrací pro indukovanou anémie u mutantních a divokých myší. Exprese EpoR v nehematopoetické tkáni je při normálním vývoji myší postradatelná, ale citlivost předků erytroidů na Epo je regulována expresí EpoR.

Bylo popsáno, že mutanty erytropoetinu R103-E a S100-E (ačkoli S100 v Epo neexistuje) nejsou erytropoetiny, ale zachovávají si neuroprotektivní funkci. Epo s mutací R103 je silným inhibitorem divokého typu Epo z vazby na jeho receptor. Ačkoli se u mnoha modelů ukázalo, že virový vektor exprimovaný R103-E Epo mutant inhibuje progresi / vývoj poškození nervové tkáně, není prokázáno, že by po poškození nervovou tkáň obnovil. Vzhledem k souvisejícím rizikům by bylo pošetilé podávat / exprimovat Mutant jako preventivní opatření před poškozením neuronů. Z lékařského nebo komerčního hlediska proto nejsou možné bezpečné a proveditelné neuroochranné Epo mutanty.

Docela malý důraz je kladen na neerytropoetické, ale neuroprotektivní peptidy erytropoetinu. Peptid Epo s aminokyselinami 92-111 je neuroprotektivní, zatímco jeho erytropoetická účinnost je 10krát nižší než u divokého typu.

Bylo zjištěno, že krátká peptidová sekvence z molekuly erytropoetinu nazvaná JM4 je neerytropoetická, ale teoreticky neuroprotektivní a je připravována pro klinické studie 1. a 2. fáze.[7][8]

Periferní nervový systém

Výroba a lokalizace v PNS

Erytropoetin a jeho receptor jsou také uvedeny v periferní nervový systém, konkrétně v tělech a axonech ganglií v dorzálním kořenu a ve zvýšených hladinách v Schwannových buňkách po poranění periferních nervů.[9] Distribuce EpoR se lišila od Epo, konkrétně v některých tělech neuronových buněk v hřbetní kořenový ganglion, endoteliální buňky, a Schwannovy buňky normálních nervů. Nejdůležitější je, že experimenty s imunoznačením odhalily, že distribuce a koncentrace EpoR na Schwannových buňkách se po poškození periferního nervu nemění. Tyto studie však mají sporný význam, protože protilátky byly vůči EpoR nespecifické. Jiný výzkum, který naznačoval, že Epo je up-regulován podle mRNA výraz v astrocyty a neurony indukované hypoxií, zatímco EpoR není.[10] Korelace mezi expresí Epo-R v gangliových buňkách a vazbou na senzorické receptory na periferii Paciniho těla a neuromuskulární vřetena naznačují, že Epo-R souvisí s dotykovou regulací.[11]

Poranění periferních nervů

Místo poranění

Po poranění nervů může zvýšená produkce Epo vyvolat aktivaci určitých buněčných drah, zatímco koncentrace EpoR se nemění. V Schwannových buňkách může zvýšená hladina erytropoetinu stimulovat proliferaci Schwannových buněk prostřednictvím JAK2 a aktivace kinázy ERK / MAP budou vysvětleny později. Podobně jako stimulace prekurzorových buněk červených krvinek (erytrogeneze) stimuluje erytropoetin nediferencované Schwannovy buňky k proliferaci.[11]

Mechanismy proti apoptóze

Ačkoli mechanismus není jasný, je zřejmé, že erytropoetin má antiapoptotický účinek po poškození centrálního a periferního nervu. Cross-talk mezi JAK2 a NF-kB signální kaskády se ukázaly jako možný faktor při poranění centrálního nervu. Bylo také prokázáno, že erytropoetin zabraňuje axonální degeneraci, když je produkován sousedními Schwannovými buňkami oxid dusičitý jako signál axonálního zranění.[12]

Režim akce

Přímé a nepřímé účinky

Erytropoetin vykonává svou neuroprotektivní roli přímo aktivací molekul vysílače, které hrají roli v erytrogenezi, a nepřímo obnovením průtoku krve.[13] Bylo studováno subkutánní podání RhEpo při autoregulaci průtoku krve mozkem po experimentálním subarachnoidálním krvácení. U různých skupin samců potkanů ​​Sprague-Dawley byla injekce Epo po indukci krvácení normalizoval autoregulaci průtoku krve mozkem, zatímco u pacientů léčených vehikulem nebyla prokázána žádná autoregulace.

Cesta

Cesta erytropoetinu v centrálním i periferním nervovém systému začíná vazbou Epo na EpoR. To vede k enzymatické fosforylaci PI3-K a NF-kB a vede k aktivaci proteinů, které regulují apoptózu nervových buněk.[14] Nedávný výzkum ukazuje, že Epo aktivuje kaskády JAK2, které aktivují NF-kB, což vede k expresi CIAP a c-IAP2, dvou genů inhibujících apoptózu. Výzkum prováděný na hipokampálních neuronech potkanů ​​ukazuje, že ochranná role Epo při hypoxii indukované buněčné smrti působí prostřednictvím extracelulárních signálně regulovaných kináz ERK1, ERK2 a proteinových kináz Akt-1 / PKB.[15] Působení Epo se neomezuje pouze na podporu přežití buněk a to, že inhibice neurální apoptózy je základem krátkých latenčních ochranných účinků Epo po poranění mozku. V souladu s tím mohou neurotrofní účinky prokázat účinky s delší latencí, ale je třeba provést další výzkum týkající se jejich klinické bezpečnosti a účinnosti.

Mozkové poškození a zánět

Kromě antiapoptotického účinku snižuje Epo zánětlivá reakce během různých typů mozkových poranění cestou NF-kB.[16] Dráha NF-kB aktivovaná fosforylací Epo / EpoR hraje roli v regulaci zánětlivé a imunitní odpovědi, kromě prevence apoptózy v důsledku buněčného stresu.[17] NF-kB proteiny regulují imunitní reakci prostřednictvím B-lymfocyt ovládání a T-lymfocyt proliferace. Všechny tyto proteiny jsou důležité pro expresi genů specifických pro regulaci imunitní a zánětlivé odpovědi.

Neuroprotektivní účinky

Jako neuroprotektivní látka má erytropoetin mnoho funkcí: antagonizovat glutamátové cytotoxické účinky, zvyšovat expresi antioxidačních enzymů, snižovat volné radikály rychlost produkce a ovlivnění uvolňování neurotransmiterů. Využívá svůj neuroprotektivní účinek nepřímo obnovením průtoku krve nebo přímo aktivací molekul vysílače v neuronech, které také hrají roli v erytrogenezi. Ačkoli apoptóza není reverzibilní, včasný zásah neuroprotektivními terapeutickými postupy, jako je podávání erytropoetinu, může snížit počet neuronů, které podstoupí apoptózu.[11]

Podávání rekombinantního lidského EPO

Ukázalo se, že systémové podávání RhEpo snižuje apoptózu gangliových buněk dorzálních kořenů.[18] Zatímco zvířata ošetřená RhEpo nebyla původně chráněna před mechanickým poškozením alodynie po rozdrcení míšního nervu byla prokázána významně zlepšená míra zotavení ve srovnání se zvířaty neošetřenými RhEpo. Tato terapie RhEpo zvýšila fosforylaci JAK2, o které se zjistilo, že je klíčovým signálním krokem v Epo-indukované neuroprotekci antiapoptotickým mechanismem. Tato zjištění demonstrují terapii epo jako proveditelnou léčbu neuropatické bolesti snížením protahování bolesti po poranění nervu. Je však třeba provést více studií, aby bylo možné určit optimální čas a dávku pro léčbu přípravkem RhEpo.

Poranění mozku novorozence

U kojenců se špatným vývojem, nedonošením a asfyxie jsou typické problémy. Tyto podmínky mohou vést k dětská mozková obrna, mentální retardace a smyslové poškození. Léčba hypotermie u novorozenecké encefalopatie je osvědčenou terapií pro poranění mozku novorozence. Nedávný výzkum však ukázal, že vysoké dávky rekombinantního erytropoetinu mohou snížit nebo zabránit tomuto typu poranění mozku novorozence, pokud jsou podávány včas.[19] Vysoká rychlost neuronální apoptózy je evidentní ve vyvíjejícím se mozku v důsledku počáteční nadprodukce. Neurony, které jsou elektricky aktivní a vytvářejí synaptická spojení, přežívají, zatímco ty, které nepodstupují apoptózu. I když je to normální jev, je také známo, že neurony ve vyvíjejícím se mozku jsou vystaveny zvýšenému riziku apoptózy v reakci na poranění. Malé množství RhEpo může procházet hematoencefalickou bariérou a chránit před hypoxicko-ischemickým poraněním. Ukázalo se také, že léčba epo zachovává hemisférický objem mozku 6 týdnů poté novorozenecká mrtvice.[20] Ukázala jak neuroprotektivní účinky, tak směr k neurogenezi u novorozenecké cévní mozkové příhody bez souvisejících dlouhodobých obtíží.

Kognitivní a behaviorální účinky

Bylo také prokázáno, že systémové podávání RhEpo snižuje poškození chování související s lézemi u hipokampálně zraněných potkanů.[21] Studie potvrdila, že podávání Epo zlepšilo posttraumatické behaviorální a kognitivní schopnosti ve srovnání s fyziologickým roztokem, u kterého nedošlo k žádnému zlepšení, ačkoli nemělo žádný detekovatelný účinek na získání úkolu u zvířat bez poškození. Epo je schopen zmírnit nebo eliminovat následky mechanického poranění hipokampus ale také demonstruje možné terapeutické účinky v jiných kognitivních doménách.

Dopaminergní neurony

Ukázalo se, že Epo specificky chrání dopaminergní neurony, které jsou úzce svázány porucha pozornosti s hyperaktivitou.[19] Konkrétně u myší prokázal Epo ochranné účinky na nigrální dopaminergní neurony na myším modelu Parkinsonova choroba.[22] Tento nedávný experiment testoval hypotézu, že RhEpo může chránit dopaminergní neurony a zlepšit neurobehaviorální výsledek u potkaního modelu Parkinsonovy nemoci. Intrastriatální podávání RhEpo významně snížilo stupeň rotační asymetrie a krysy ošetřené RhEpo prokázaly zlepšení v oblasti kvalifikovaného použití předloktí. Tyto experimenty prokázaly, že intrastriatální podávání RhEpo může chránit nigrální dopaminergní neurony před 6-OHDA indukoval buněčnou smrt a zlepšil neurobehaviorální výsledek u potkaního modelu Parkinsonovy choroby.

Současná léčba

V současné době methylprednisolon (Medrol) je pouze farmaceutický prostředek používaný k léčbě poranění míchy.[11] Jedná se o kortikosteroid, který snižuje poškození nervových buněk a snižuje zánět v blízkosti míst poranění. Obvykle se podává během prvních 8 hodin po poranění, ale vykazuje špatné výsledky jak u pacientů, tak u experimentálních modelů. O použití methylprednisolonu se objevila diskuse kvůli jeho souvisejícím rizikům a špatným klinickým výsledkům, ale je to jediný dostupný lék.

Neuroterapeutická role

Pokud je Epo podáván v konkrétním časovém rámci při experimentech s erytropoetinem v centrálním nervovém systému, má příznivou odezvu při poranění mozku a míchy, jako je mechanické trauma nebo subarachnoidální krvácení.[23] Výzkum také prokazuje terapeutickou roli při modulaci neuronální excitability a působení jako trofický faktor in vivo i in vitro.[23] Toto podávání erytropoetinu funguje inhibicí apoptózy senzorických a motorických neuronů stimulací intracelulárních antiapoptotických metabolických cest. Působení erytropoetinu na Schwannovy buňky a zánětlivá odpověď po neurologickém traumatu také ukazuje na počáteční stimulaci regenerace nervů po poškození periferních nervů.[11]

Role v neurogenezi

Erytropoetin a jeho receptor hrají zásadní roli v neurogeneze, zejména v neurogenezi po mrtvici a při migraci neuroblasty do oblastí nervového poranění.[24] Byly nalezeny závažné defekty embryonální neurogeneze u zvířat, které byly nulové pro geny Epo nebo EpoR. U EpoR knock-down zvířat vedla delece EpoR genů specifických pro mozek ke snížení buněčného růstu v subventrikulární zóně a narušení neurogeneze po cévní mozkové příhodě. Tato neurogeneze po mrtvici byla charakterizována zhoršenou migrací neuroblastů v periinfarktové kůře. Tyto výsledky jsou v souladu s klasickým přístupem k příspěvkům Epo / EpoR ve vývoji, protože prokázaly požadavek Epo / EpoR na vývoj embryonálního nervu, neurogenezi dospělých a regeneraci neuronů po poranění. Vysoké dávky exogenního erytropoetinu by mohly prokázat neuroprotektivní roli vazbou na receptor, který obsahuje běžný beta receptor, ale postrádá EpoR. Tyto typy studií na zvířatech s nulovým obsahem Epo a EpoR viděly a dále objasňují neuroprotektivní roli Epo / EpoR v genetice a vývoji.

Neuroregenerace

Zatímco jsou neuroprotektivní účinky podávání Epo v modelech poranění a onemocnění mozku dobře popsány, účinky Epo na Neuroregenerace jsou v současné době vyšetřovány. Podání epo během transakce optického nervu bylo použito k hodnocení neuroprotektivních vlastností in vivo a také k prokázání neuroregenerativních schopností.[25] Zvýšila se intravitreální injekce Epo gangliová buňka sítnice přežití somaty a axonu po transakci. Malé množství axonů proniklo do místa transakce a regenerovalo se až do 1 mm do distálního nervu. Ve druhém experimentu Epo zdvojnásobil počet axonů retinálních gangliových buněk regenerujících se po délce nervu naroubovaného na retrobulbární optický nerv. Tento důkaz o Epo jako neuroprotektivním a neuroregenerativním činidle je pro Epo jako terapii při poranění a opravě centrálního nervu nesmírně slibný.

Pokyny k výzkumu

Erytropoetin prokázal, že má neuroprotektivní roli v centrálním i periferním nervovém systému prostřednictvím cest, které inhibují apoptózu. Úspěšně prokázal neuroprotektivní účinky v mnoha modelech poranění mozku a v některých experimentech. Je také schopen ovlivňovat stimulaci neuronů a podporovat regeneraci periferních nervů. Epo má mnoho potenciálních využití a může poskytnout terapeutickou odpověď na poškození nervového systému. Je však třeba provést více studií, aby bylo možné určit optimální čas a dávku pro léčbu Epo.

Glaukom

Neuroprotekce je také koncept používaný v oftalmologii glaukom. Jedinou neuroprotekcí, která je v současné době prokázána u glaukomu, je snížení nitroočního tlaku. Existují však teorie, že existují další možné oblasti neuroprotekce, jako je ochrana před toxicitou vyvolanou degenerací nervových vláken z glaukomu. Modely buněčných kultur ukazují, že gangliovým buňkám sítnice lze zabránit v umírání pomocí určitých farmakologických ošetření. Intraperitoneální injekce Epo u myší DBA / 2J chránila / zpomalila degeneraci gangliových buněk sítnice (RGC).[26] Nadměrná exprese Epo a Epo mutantů v oku prostřednictvím virových vektorů je toxická pro sítnici.

Viz také

Reference

  1. ^ Juul SE, Anderson DK, Li Y, Christensen RD (leden 1998). "Erytropoetin a erytropoetinový receptor ve vyvíjejícím se lidském centrálním nervovém systému". Pediatr. Res. 43 (1): 40–9. doi:10.1203/00006450-199804001-00243. PMID  9432111.
  2. ^ A b Grimm C, Wenzel A, Groszer M, Mayser H, Seeliger M, Samardzija M, Bauer C, Gassmann M, Remé CE (červenec 2002). „HIF-1-indukovaný erytropoetin v hypoxické sítnici chrání před degenerací sítnice vyvolanou světlem“. Nat. Med. 8 (7): 718–24. doi:10,1038 / nm723. PMID  12068288.
  3. ^ Morishita E, Masuda S, Nagao M, Yasuda Y, Sasaki R (leden 1997). „Erytropoetinový receptor je exprimován v hipokampálních a mozkových kortikálních neuronech potkanů ​​a erytropoetin zabraňuje in vitro glutamátem indukované neuronální smrti“. Neurovědy. 76 (1): 105–16. doi:10.1016 / S0306-4522 (96) 00306-5. PMID  8971763.
  4. ^ Celik M, Gökmen N, Erbayraktar S, Akhisaroglu M, Konakc S, Ulukus C, Genc S, Genc K, Sagiroglu E, Cerami A, Brines M (únor 2002). „Erytropoetin předchází apoptóze motorických neuronů a neurologickému postižení při experimentálním ischemickém poškození míchy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (4): 2258–63. doi:10.1073 / pnas.042693799. PMC  122352. PMID  11854521.
  5. ^ Yu X, Shacka JJ, Eells JB, Suarez-Quian C, Przygodzki RM, Beleslin-Cokic B, Lin CS, Nikodem VM, Hempstead B, Flanders KC, Costantini F, Noguchi CT (leden 2002). "Signalizace receptoru erytropoetinu je nutná pro normální vývoj mozku". Rozvoj. 129 (2): 505–16. PMID  11807041.
  6. ^ Suzuki N, Ohneda O, Takahashi S, Higuchi M, Mukai HY, Nakahata T, Imagawa S, Yamamoto M (říjen 2002). „Exprese receptoru erytropoetinu specifická pro erytroid zachránila jeho nulové mutantní myši před letalitou“. Krev. 100 (7): 2279–88. doi:10.1182 / krev-2002-01-0124. PMID  12239135.
  7. ^ Yuan, R .; Wang, B .; Lu, W .; Maeda, Y .; Dowling, P. (2015). „Výrazná oblast v erytropoetinu, která indukuje imunitní / zánětlivou modulaci a ochranu tkání“. Neuroterapeutika. 12 (4): 850–861. doi:10.1007 / s13311-015-0379-1. PMC  4604189. PMID  26271954.
  8. ^ „Krátký stabilizovaný EPO-peptid jako terapeutický prostředek bez vedlejších účinků na roztroušenou sklerózu a akutní poranění mozku“. Národní centrum pro pokrokovou translační vědu (NCATS). 12. 3. 2015.
  9. ^ Campana WM, Myers RR (srpen 2001). „Erytropoetinové a erytropoetinové receptory v periferním nervovém systému: změny po poškození nervů“. FASEB J. 15 (10): 1804–6. doi:10.1096 / fj.00-0857fje. PMID  11481236.
  10. ^ Bernaudin M, Bellail A, Marti HH, Yvon A, Vivien D, Duchatelle I, Mackenzie ET, Petit E (květen 2000). „Neurony a astrocyty exprimují EPO mRNA: mechanismy snímání kyslíku, které zahrnují redoxní stav mozku“. Glia. 30 (3): 271–8. doi:10.1002 / (sici) 1098-1136 (200005) 30: 3 <271 :: aid-glia6> 3.0.co; 2-h. PMID  10756076.
  11. ^ A b C d E Lykissas MG, Korompilias AV, Vekris MD, Mitsionis GI, Sakellariou E, Beris AE (říjen 2007). "Úloha erytropoetinu při poranění centrálního a periferního nervu". Clin Neurol Neurosurg. 109 (8): 639–44. doi:10.1016 / j.clineuro.2007.05.013. PMID  17624659.
  12. ^ Keswani SC, Buldanlioglu U, Fischer A, Reed N, Polley M, Liang H, Zhou C, Jack C, Leitz GJ, Hoke A (prosinec 2004). „Nová endogenní cesta zprostředkovaná erytropoetinem zabraňuje axonální degeneraci“. Ann. Neurol. 56 (6): 815–26. doi:10.1002 / ana.20285. PMID  15470751.
  13. ^ Springborg JB, Ma X, Rochat P, Knudsen GM, Amtorp O, Paulson OB, Juhler M, Olsen NV (únor 2002). „Jediný podkožní bolus erytropoetinu normalizuje autoregulaci průtoku krve mozkem po subarachnoidálním krvácení u potkanů“. Br. J. Pharmacol. 135 (3): 823–9. doi:10.1038 / sj.bjp.0704521. PMC  1573185. PMID  11834631.
  14. ^ Chong ZZ, Kang JQ, Maiese K (květen 2002). „Hematopoetický faktor erytropoetin podporuje neuroprotekci prostřednictvím nových kaskád signální transdukce“. J. Cereb. Metab průtoku krve. 22 (5): 503–14. doi:10.1097/00004647-200205000-00001. PMID  11973422.
  15. ^ Sirén AL, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S, Lewczuk P, Keenan S, Gleiter C, Pasquali C, Capobianco A, Mennini T, Heumann R, Cerami A, Ehrenreich H, Ghezzi P (březen 2001). „Erytropoetin předchází neuronální apoptóze po mozkové ischemii a metabolickém stresu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (7): 4044–9. doi:10.1073 / pnas.051606598. PMC  31176. PMID  11259643.
  16. ^ Digicaylioglu M, Lipton SA (srpen 2001). „Erytropoetinem zprostředkovaná neuroprotekce zahrnuje vzájemné rozhovory mezi signálními kaskádami Jak2 a NF-kappaB“. Příroda. 412 (6847): 641–7. doi:10.1038/35088074. PMID  11493922.
  17. ^ Yamamoto Y, Gaynor RB (červenec 2001). „Role dráhy NF-kappaB v patogenezi lidských chorobných stavů“. Curr. Mol. Med. 1 (3): 287–96. doi:10.2174/1566524013363816. PMID  11899077.
  18. ^ Campana WM, Myers RR (září 2003). „Exogenní erytropoetin chrání před apoptózou gangliových dorzálních kořenů a bolestí po poranění periferních nervů“. Eur. J. Neurosci. 18 (6): 1497–506. doi:10.1046 / j.1460-9568.2003.02875.x. PMID  14511329.
  19. ^ A b McPherson RJ, Juul SE (únor 2008). „Poslední trendy v neuroprotekci zprostředkované erytropoetinem“. Int. J. Dev. Neurosci. 26 (1): 103–11. doi:10.1016 / j.ijdevneu.2007.08.012. PMC  2312376. PMID  17936539.
  20. ^ Gonzalez FF, McQuillen P, Mu D, Chang Y, Wendland M, Vexler Z, Ferriero DM (2007). „Erytropoetin zvyšuje dlouhodobou neuroprotekci a neurogenezi u novorozenecké cévní mozkové příhody“. Dev. Neurosci. 29 (4–5): 321–30. doi:10.1159/000105473. PMID  17762200.
  21. ^ Mogensen J, Jensen C, Kingod SC, Hansen A, Larsen JA, Malá H (leden 2008). „Erytropoetin zlepšuje prostorové zpožděné střídání v T-bludišti u krys transfektovaných fimbria-fornix“. Chovat se. Brain Res. 186 (2): 215–21. doi:10.1016 / j.bbr.2007.08.009. PMID  17888525.
  22. ^ Xue YQ, Zhao LR, Guo WP, Duan WM (květen 2007). „Intrastriatální podávání erytropoetinu chrání dopaminergní neurony a zlepšuje neurobehaviorální výsledek u potkaního modelu Parkinsonovy choroby“. Neurovědy. 146 (3): 1245–58. doi:10.1016 / j.neuroscience.2007.02.004. PMID  17363174.
  23. ^ A b Solanky M (září 2002). „Jaké důkazy podporují použití erytropoetinu jako nového neuroterapeutika?“. Onkologie (Williston Park, NY). 16 (9 Suppl 10): 79–89. PMID  12380958.
  24. ^ Tsai PT, Ohab JJ, Kertesz N, Groszer M, Matter C, Gao J, Liu X, Wu H, Carmichael ST (2006). „Kritická role receptoru erytropoetinu v neurogenezi a zotavení po mrtvici“. J. Neurosci. 26 (4): 1269–74. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4480-05.2006. PMC  6674578. PMID  16436614.
  25. ^ King CE, Rodger J, Bartlett C, Esmaili T, Dunlop SA, Beazley LD (květen 2007). „Erytropoetin je neuroprotektivní a neuroregenerativní po transekci optického nervu“. Exp. Neurol. 205 (1): 48–55. doi:10.1016 / j.expneurol.2007.01.017. PMID  17328893.
  26. ^ Zhong L, Bradley J, Schubert W, Ahmed E, Adamis AP, Shima DT, Robinson GS, Ng YS (březen 2007). „Erytropoetin podporuje přežití gangliových buněk sítnice u myší s glaukomem DBA / 2J“. Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 48 (3): 1212–8. doi:10.1167 / iovs.06-0757. PMID  17325165. Erytropioetin je velmi silná molekula (jedna jednotka ~ 10 ng) a je známo, že je extrémně toxický ve vyšších dávkách. Protože tak přísná kontrola exprese je nemožná, není genetherapie s virovými vektory možná