Porucha transportéru kreatinu - Creatine transporter defect - Wikipedia

Porucha transportéru kreatinu
Kreatin neutrální.png
SpecialitaLékařská genetika

Nedostatek transportéru kreatinu (CTD) je vrozená chyba kreatin metabolismus, při kterém kreatin není správně transportován do mozku a svalů v důsledku vadných transportérů kreatinu. CTD je X-vázaný porucha způsobená mutace v SLC6A8. SLC6A8 se nachází na Xq28.[1] Hemizygotní muži s CTD vyjadřují abnormality řeči a chování, mentální postižení, zpoždění vývoje, záchvaty a autistické chování. Heterozygotní ženy s CTD obecně projevují méně, méně závažné příznaky.[1][2][3] CTD je jedním ze tří různých typů mozkový nedostatek kreatinu (CCD). Další dva typy CCD jsou guanidinoacetát methyltransferáza (GAMT) nedostatek a L-arginin: glycinaminidinotransferáza (AGAT) nedostatek. Klinická prezentace CTD je podobná jako u deficitu GAMT a AGAT.[4][1] CTD byla poprvé identifikována v roce 2001 s přítomností hemizygotní nesmyslné změny SLC6A8 u mužského pacienta.[1]

Příznaky a symptomy

Obecně platí, že většina jedinců s defektem transportéru kreatinu vyjadřuje následující příznaky s různou úrovní závažnosti: vývojové zpoždění a regrese, mentální retardace a abnormality v expresivní a kognitivní řeči.[5] Několik studií však ukázalo širší škálu příznaků, mimo jiné včetně deficit pozornosti a hyperaktivita s impulzivitou, myopatie, hypotonie, sémanticko-pragmatická porucha jazyka, orální dyspraxie, extrapyramidová pohybová porucha, zácpa, chybějící vývoj řeči, záchvaty a epilepsie.[6][2][3][7] Příznaky se dále mohou významně lišit u hemizygotních mužů a heterozygotních žen, i když u hemizygotních mužů jsou příznaky obecně závažnější. Hemizygotní muži častěji vyjadřují záchvaty, růstový nedostatek, těžkou mentální retardaci a závažné výrazové poškození jazyka.[2][3] Heterozygotní ženy častěji vyjadřují mírné mentální postižení, poruchy konfrontačního pojmenování a verbální paměti a problémy s učením a chováním.[6][2][8]

Genetika

CTD je způsobena patogenními variantami v SLC6A8, umístěný na Xq28. SLC6A8 obsahuje 13 exony a šíří se přes 8,5 kb z genomová DNA (gDNA).[9] Přítomnost hemizygotních variant u mužů a heterozygotních variant u žen v roce 2006 SLC6A8 poskytuje důkaz, že CTD je zděděno recesivním způsobem spojeným s X. To obvykle vede k tomu, že hemizygotní muži mají závažné příznaky, zatímco heterozygotní ženy, které přenášejí, mají obvykle méně závažné a různorodější příznaky.[7][8]

Mechanismus

Systém kreatinfosfátu je potřebný pro ukládání a přenos energie vázané na fosfáty v mozku a svalech. Mozek a sval mají obzvláště vysoké metabolické nároky, a proto je kreatin nezbytnou molekulou ATP homeostáza.[10][11] Pokud jde o mozek, aby se kreatin dostal do mozku, musí nejprve projít hematoencefalická bariéra (BBB). BBB odděluje krev od intersticiální tekutiny v mozku a je proto schopen regulovat přenos živin do mozku z krve. K průchodu BBB využívá kreatin transportér kreatinu (CRT). Pokud je přítomna na BBB, zprostředkovává CRT průchod kreatinu z krve do mozku. Při transportu z krve do mozku se musí kreatin neustále pohybovat proti kreatinu koncentrační gradient který je přítomen na hranici mezi mozkem a cirkulující krví.[12]

Diagnóza

Diagnóza CTD je obvykle podezřelá na základě klinického projevu mentálního postižení, abnormalit v kognitivní a expresivní řeči a vývojového zpoždění. Kromě toho rodinná anamnéza intelektuálního postižení spojeného s X, porucha vývojové koordinace a záchvaty jsou silně sugestivní.[13] Počáteční screening CTD zahrnuje získání vzorku moči a měření poměru kreatinu k kreatinin. Pokud je poměr kreatinu ke kreatininu větší než 1,5, pak je přítomnost CTD vysoce pravděpodobná. Je to proto, že velký poměr naznačuje vysoké množství kreatinu v moči.[7][14] To zase naznačuje nedostatečný transport kreatinu do mozku a svalů. Screeningový test moči však často selže při diagnostice heterozygotních žen. Studie prokázaly, že heterozygotní ženy jako skupina významně snížily koncentraci kreatinu v mozku, ale že jednotlivé heterozygotní ženy mají často v moči normální koncentrace kreatinu. Proto jsou screeningové testy moči nespolehlivé jako standardní test pro diagnostiku CTD, zejména u žen.[8]

Spolehlivější a sofistikovanější způsob testování koncentrací kreatinu v mozku je dokončen in vivo protonová magnetická rezonanční spektroskopie (1H MRS). In vivo 1H MRS používá protonové signály k určení koncentrace konkrétního metabolity. Tato metoda testování je spolehlivější, protože poskytuje poměrně přesné měření množství kreatinu v mozku. Podobně jako testování moči je nevýhodou použití 1H MRS jako testu na CTD to, že výsledky testu lze připsat kterémukoli z nedostatků cerebrálního kreatinu.[14] Nejpřesnější a nejspolehlivější metoda testování na CTD je DNA sekvenční analýza S.LC6A8. DNA analýza SLC6A8 umožňuje identifikaci umístění a typu varianty způsobující nedostatek cerebrálního kreatinu. Dále DNA analýza SLC6A8 je schopen prokázat, že nedostatek cerebrálního kreatinu je způsoben CTD a nikoli nedostatkem GAMT nebo AGAT.[4][7][8]

Léčba

CTD je obtížné léčit, protože skutečný transportér odpovědný za transport kreatinu do mozku a svalů je vadný. Postižení jedinci mají dostatečné množství kreatinu, ale ten se nemůže dostat do tkání, kde je to potřeba. Studie, ve kterých byly pacientům s CTD podávány perorální doplňky kreatinu monohydrátu, zjistily, že pacienti nereagovali na léčbu. Podobné studie provedené, ve kterých byly pacientům s nedostatkem GAMT nebo AGAT podávány perorální doplňky kreatinu monohydrátu, však zjistily, že se pacientovy klinické příznaky zlepšily. Pacienti s CTD nereagují na perorální doplňky kreatinu monohydrátu, protože bez ohledu na množství kreatinu, které přijímají, je transportér kreatinu stále defektní, a proto kreatin není schopen transportu přes BBB.[14][15] Vzhledem k hlavní roli, kterou má BBB v transportu kreatinu do mozku a nereaguje na perorální doplňky kreatinu monohydrátu u pacientů s CTD, se budoucí výzkum zaměří na spolupráci s BBB při dodávání kreatinových doplňků.[12] Avšak vzhledem k omezenému počtu pacientů, kteří byli identifikováni s CTD, musí být budoucí léčebné strategie efektivnější a efektivnější při rozpoznávání jedinců s CTD.[1][14]

Reference

  1. ^ A b C d E Salomons, G. S .; Dooren, S. J. M. Van; Verhoeven, N. M .; Marsden, D .; Schwartz, C .; Cecil, K. M .; DeGrauw, T. J .; Jakobs, C. (2003). "Porucha transportéru kreatinu vázaná na X: Přehled". Journal of Inherited Metabolic Disease. 26 (2–3): 309–318. doi:10.1023 / A: 1024405821638. ISSN  0141-8955. PMID  12889669. S2CID  7062586.
  2. ^ A b C d Hahn, Kimberly A .; Salomons, Gajja S .; Tackels-Horne, Darci; Wood, Tim C .; Taylor, Harold A .; Schroer, Richard J .; Lubs, Herbert A .; Jakobs, Cornelis; Olson, Rick L. (2002). „Mentální retardace spojená s X se záchvaty a projevy nosiče je způsobena mutací v genu pro kreatin-transportér (SLC6A8) umístěném v Xq28“. American Journal of Human Genetics. 70 (5): 1349–1356. doi:10.1086/340092. PMC  447610. PMID  11898126.
  3. ^ A b C Anselm, I. M .; Alkuraya, F. S .; Salomons, G. S .; Jakobs, C .; Fulton, A. B .; Mazumdar, M .; Rivkin, M .; Frye, R .; Poussaint, T. Young (2006). „Porucha transportéru kreatinu vázaná na X: Zpráva o dvou nepříbuzných chlapcích se závažným klinickým fenotypem“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 29 (1): 214–219. doi:10.1007 / s10545-006-0123-4. ISSN  0141-8955. PMC  2393549. PMID  16601897.
  4. ^ A b „OMIM Entry - # 300352 - CEREBRAL CREATINE DEFICIENCY SYNDROME 1; CCDS1“. www.omim.org. Citováno 2016-11-27.
  5. ^ Schulze, Andreas (01.01.2003). "Syndromy nedostatku kreatinu". V Clark, Joseph F. (ed.). Guanidino sloučeniny v biologii a medicíně. Molekulární a buněčná biochemie. Springer USA. 143–150. doi:10.1007/978-1-4615-0247-0_22. ISBN  9781461349853.
  6. ^ A b deGrauw, Ton J .; Cecil, Kim M .; Byars, Anna W .; Salomons, Gajja S .; Ball, William S .; Jakobs, Cornelis (01.01.2003). Clark, Joseph F. (ed.). Guanidino sloučeniny v biologii a medicíně. Molekulární a buněčná biochemie. Springer USA. str. 45–48. doi:10.1007/978-1-4615-0247-0_6. ISBN  9781461349853.
  7. ^ A b C d Mancini, G.m.s .; Catsman-Berrevoets, C.e .; de Coo, I.f.m .; Aarsen, F.k .; Kamphoven, J.h.j .; Huijmans, J.g .; Duran, M .; van der Knaap, M.s .; Jakobs, C. (2005-01-30). „Dvě nové mutace v SLC6A8 způsobují defekt transportéru kreatinu a výraznou mentální retardaci spojenou s X ve dvou nesouvisejících nizozemských rodinách“. American Journal of Medical Genetics Part A. 132A (3): 288–295. doi:10,1002 / ajmg.a. 30473. ISSN  1552-4833. PMID  15690373.
  8. ^ A b C d van de Kamp, Jm; Mancini, Gms; Pouwels, Pjw; Betsalel, Ot; van Dooren, Sjm; de Koning, I; Steenweg, Me; Jakobs, C; van der Knaap, paní (01.03.2011). "Klinické rysy a X-inaktivace u žen heterozygotních pro defekt transportéru kreatinu". Klinická genetika. 79 (3): 264–272. doi:10.1111 / j.1399-0004.2010.01460.x. ISSN  1399-0004. PMID  20528887.
  9. ^ Sandoval, Natalia; Bauer, David; Brenner, Volker; Coy, Johannes F .; Drescher, Bernd; Kioschis, Petra; Korn, Bernd; Nyakatura, Gerald; Poustka, Annemarie (15.7.1996). „Genomická organizace genu pro transport lidského kreatinu (CRTR) lokalizovaná v Xq28“. Genomika. 35 (2): 383–385. doi:10.1006 / geno.1996.0373. PMID  8661155.
  10. ^ Snow, Rodney J .; Murphy, Robyn M. (2001). "Kreatin a transportér kreatinu: recenze". Molekulární a buněčná biochemie. 224 (1–2): 169–181. doi:10.1023 / A: 1011908606819. ISSN  0300-8177. PMID  11693194. S2CID  28502746.
  11. ^ Stöckler, Sylvia; Hanefeld, Folker; Frahm, Jens (1996). "Kreatinová substituční terapie při deficitu guanidinoacetátu methyltransferázy, nová vrozená chyba metabolismu". Lancet. 348 (9030): 789–790. doi:10.1016 / s0140-6736 (96) 04116-5. PMID  8813986.
  12. ^ A b Ohtsuki, Sumio; Tachikawa, Masanori; Takanaga, Hitomi; Shimizu, Hidemi; Watanabe, Masahiko; Hosoya, Ken-ichi; Terasaki, Tetsuya (01.01.2002). „Transportér kreatinu v krevní a mozkové bariéře je hlavní cestou pro dodávání kreatinu do mozku“. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 22 (11): 1327–1335. doi:10.1097 / 01.WCB.0000033966.83623.7D. ISSN  0271-678X. PMID  12439290.
  13. ^ Leuzzi, Vincenzo; Mastrangelo, Mario; Battini, Roberta; Cioni, Giovanni (01.02.2013). "Vrozené poruchy metabolismu kreatinu a epilepsie". Epilepsie. 54 (2): 217–227. doi:10.1111 / epi.12020. ISSN  1528-1167. PMID  23157605.
  14. ^ A b C d Stromberger, C .; Bodamer, O. A .; Stöckler-Ipsiroglu, S. (2003). "Klinické charakteristiky a diagnostické stopy vrozených chyb metabolismu kreatinu". Journal of Inherited Metabolic Disease. 26 (2–3): 299–308. doi:10.1023 / A: 1024453704800. ISSN  0141-8955. PMID  12889668. S2CID  24963392.
  15. ^ Wyss, Markus; Schulze, Andreas (18. 06. 2002). „Zdravotní důsledky kreatinu: může perorální suplementace kreatinu chránit před neurologickými a aterosklerotickými chorobami?“. Neurovědy. 112 (2): 243–260. doi:10.1016 / S0306-4522 (02) 00088-X. PMID  12044443. S2CID  24582378.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje