Chromozomální křehké místo - Chromosomal fragile site - Wikipedia

Silencing of the FMR1 Gene in Fragile X Syndrome
Umlčení FMR1 gen v Syndrom křehkého X. FMR1 se lokalizuje se vzácným křehkým místem, které je zde viditelné jako mezera na dlouhých ramenech X chromozom.

A chromozomální křehké místo je konkrétní dědičný bod na a chromozóm který má sklon tvořit mezeru nebo zúžení a může mít tendenci se zlomit [1] když je buňka vystavena částečnému replikačnímu stresu.[2] Na základě jejich četnosti jsou křehká místa klasifikována jako „běžná“ nebo „vzácná“.[3] K dnešnímu dni bylo u člověka identifikováno více než 120 křehkých míst genom.[3][4]

Běžná křehká místa jsou považována za součást normální struktury chromozomů a jsou přítomna u všech (nebo téměř u všech) jedinců v populaci. Za normálních podmínek nejsou nejběžnější křehká místa náchylná k spontánním zlomením. Běžná křehká místa jsou zajímavá ve studiích rakoviny, protože jsou často postižena rakovinou a lze je nalézt u zdravých jedinců. Weby FRA3B (ukrývající FHIT gen) a FRA16D (ukrývající WWOX Gen) jsou dva dobře známé příklady a byly hlavním zaměřením výzkumu.

Vzácná křehká místa se vyskytují u méně než 5% populace a často se skládají ze dvou- nebo tří-nukleotidových opakování. Často jsou náchylní k spontánnímu poškození během replikace, což často ovlivňuje sousední geny. Klinicky je nejdůležitějším vzácným křehkým místem FRAXA, která je spojena s syndrom křehkého X, nejčastější příčina dědičného mentálního postižení. Podrobné informace týkající se každého charakteristického křehkého místa najdete v HumCFS: databázi křehkých míst v lidských chromozomech, publikované v BMC Genomics.

Vzácné křehké stránky

Klasifikace

Vzácná křehká místa (RFS) jsou rozdělena do dvou podskupin na základě sloučenin, které vyvolávají poškození: folát -citlivé skupiny (příklady viz [5]) a skupiny citlivé na foláty, které jsou indukovány bromodeoxyuridin (BrdU) nebo distamycin A,[6] antibiotikum, které se přednostně váže na AT páry DNA.[7] Skupina citlivá na foláty je charakterizována expanzí opakování CGG,[8] zatímco skupina, která není citlivá na foláty, obsahuje mnoho AT minisatelit opakuje.[9]

Mechanismy nestability

Mohou se tvořit repetice bohaté na CGG a AT charakteristické pro RFS vlásenky[10] a další struktury jiné než B DNA, které blokují replikační vidlice a může vést k rozbití.[11][12][13] DNA polymeráza bylo prokázáno, že se pozastavuje na CTG a CGG sekvenci opakování tripletů, což může mít za následek kontinuální expanzi skluzem.[14]

Společné křehké stránky

Klasifikace

Na rozdíl od RFS nejsou výsledkem běžné křehké stránky (CFS) mutace nukleotidové opakované expanze. Jsou součástí normálního lidského genomu a jsou obvykle stabilní, pokud nejsou pod replikativním stresem.[15] Většina zlomů u CFS je vyvolána nízkými dávkami antibiotika aphidocilin (APH).[16] Společná léčba s nízkými koncentracemi topoizomeráza I inhibitor, kamptotecin (CPT), snižuje rozbití vyvolané APH.[17] CFS oblasti jsou u myší vysoce konzervované[18][19] a další druhy, včetně primátů, koček, psů, prasat, koní, krav, krys indických a kvasinek (přehled viz [4]). Zatímco CFS mohou být výsledkem struktury chromozomů vyššího řádu, ochrana u všech druhů může také naznačovat, že mohou mít nějaký konzervovaný biologický účel.[20]

Mechanismy nestability

Navrhuje se, aby nestabilita CFS pramenila z pozdní replikace: CFS pravděpodobně zahájí správnou replikaci, ale její dokončení budou pomalé, což zavádí přestávky od nereplikovaných oblastí DNA.[4] Pozdní replikace může být výsledkem tvorby struktur jiných než B DNA, jako jsou vlásenky a toroidy, které zastavují replikační vidličku v oblastech bohatých na AT, analogicky k navrhovanému mechanismu nestability vzácného křehkého místa.[21] Ataxia-telengiectasia a kináza kontrolního bodu související s Rad3 (ATR) je nutná pro udržení stability CFS za stresových i normálních podmínek replikace.[22] Po léčbě CPT (kamptothecinem) (bez APH) se poškození snižuje, což znamená, že CPT má také nezbytnou roli při stabilizaci CFS.[17]

Klinická relevance

Křehká místa jsou spojena s řadou poruch a nemocí dědičný a ne. Stránka FRAXA je možná nejslavnější pro svou roli v Syndrom křehkého X, ale křehká místa jsou klinicky zapojena do mnoha dalších důležitých onemocnění, jako je např rakovina. FRA3B a FRA16D leží ve velkých genech potlačujících nádory, FHIT[23] a WWOX,[24] resp. Vysoká frekvence delecí v hraničních bodech v těchto křehkých místech byla spojena s mnoha druhy rakoviny, včetně rakoviny prsu, plic a žaludku (přehled viz [4] ) MicroRNA geny, které se přednostně podílejí na chromozomálních změnách, se často nacházejí na křehkých místech.[25] Chromozomální změny mohou vést k deregulaci mikroRNA, která by mohla mít diagnostický a prognostický význam pro rakovinu.[26] Navíc Virus hepatitidy B. (HBV)[27] a virus HPV-16, kmen lidsky papillomavirus pravděpodobně produkují rakovinu, zdá se, že se přednostně integrují do křehkých míst nebo kolem nich, a bylo navrženo, že je to zásadní pro rozvoj nádory.[28][29] Křehká místa se také podílejí na řadě syndromů (přehled viz [30]). Například bylo zapleteno rozbití na lokusu FRA11b nebo v jeho blízkosti Jacobsenův syndrom, který se vyznačuje ztrátou části dlouhého ramene chromozom 11 doprovázeno mírnou mentální retardací.[31] Stránka FRAXE je spojena s vývojem formy mentální retardace bez výrazných fenotypových znaků.[30] Seckelův syndrom, genetické onemocnění charakterizované nízkou hladinou ATR, má za následek zvýšenou nestabilitu chromozomů na křehkých místech.[32]

Křehké stránky a ovlivněné geny

FRA1A

FRA1B

FRA1C

FRA1D

FRA1M

FRA1E

FRA1J

FRA1F

FRA1G

FRA1K

FRA1L

FRA1H

FRA1I

FRA2C

FRA2D

FRA2E

FRA2L

FRA2A

FRA2B

FRA2F

FRA2K

FRA2G

FRA2H

FRA2I

FRA2J

FRA3A

FRA3B

FRA3D

FRA3C

FRA4A

FRA4D

FRA4B

FRA4F

FRA4E

FRA4C

FRA5E

FRA5A

FRA5H

FRA5D

FRA5B

FRA5F

FRA5C

FRA5G

FRA6B

FRA6A

FRA6C

FRA6H

FRA6D

FRA6G

FRA6F

FRA6E

FRA7B

FRA7C

FRA7D

FRA7A

FRA7J

FRA7E

FRA7F

FRA7K

FRA7G

FRA7H

FRA7I

FRA8F

FRA8B

FRA8A

FRA8C

FRA8E

FRA8D

FRA9G

FRA9A

FRA9C

FRA9F

FRA9D

FRA9E

FRA9B

FRA10G

FRA10C

FRA10D

FRA10A

FRA10E

FRA10B

FRA10F

FRA11C

FRA11I

FRA11D

FRA11E

FRA11H

FRA11A

FRA11F

FRA11G

FRA11B

FRA12A

FRA12B

FRA12E

FRA12D

FRA12C

FRA13A

FRA13B

FRA13C

FRA13E

FRA13D

FRA14B

Gen GPHN[33]

FRA14C

FRA15A

FRA16A

FRA16E

FRA16C

FRA16B

FRA16D

FRA17A

FRA17B

FRA18A

FRA18B

FRA18C

FRA19A

FRA19B

FRA20B

FRA20A

FRA22B

FRA22A

FRAXB

FRAXC

FRAXD

FRAXA

FRAXE

FRAXF

Reference

  1. ^ Sutherland, GR a Hecht, F: Křehká místa na lidských chromozomech. New York a Oxford: Oxford University Press, 280 stran (1985).
  2. ^ Schwartz, M .; Zlotorynski, E .; Kerem, B. (2005), „Molekulární podstata běžných a vzácných křehkých míst“, Dopisy o rakovině, 232 (1): 13–26, doi:10.1016 / j.canlet.2005.07.039, PMID  16236432
  3. ^ A b Lukusa, T .; Fryns, J.P. (2008), „Křehkost lidského chromozomu“, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - regulační mechanismy genů, 1779 (1): 3–16, doi:10.1016 / j.bbagrm.2007.10.005, PMID  18078840
  4. ^ A b C d Durkin, S.G .; Glover, T.W. (2007), „Chromosome fragile sites“, Výroční přehled genetiky, 41: 169–192, doi:10.1146 / annurev.genet.41.042007.165900, PMID  17608616
  5. ^ Sutherland, GR; Jacky, PB; Baker, E; Manuel, A (květen 1983). „Dědičná křehká místa na lidských chromozomech. X. Nová křehká místa citlivá na foláty: 6p23, 9p21, 9q32 a 11q23“. American Journal of Human Genetics. 35 (3): 432–7. PMC  1685660. PMID  6859039.
  6. ^ Sutherland, GR; Baker, E; Seshadri, RS (červenec 1980). „Dědičná křehká místa na lidských chromozomech. V. Nová třída křehkých míst vyžadujících pro expresi BrdU“. American Journal of Human Genetics. 32 (4): 542–8. PMC  1686118. PMID  7395866.
  7. ^ Luck, G; Zimmer, C; Reinert, KE; Arcamone, F (srpen 1977). „Specifické interakce distamycinu A a jeho analogů s duplexními oblastmi DNA bohatými na (A-T) a (G-C) a deoxypolynukleotidy“. Výzkum nukleových kyselin. 4 (8): 2655–70. doi:10.1093 / nar / 4.8.2655. PMC  342599. PMID  561949.
  8. ^ Balakumaran, BS; Freudenreich, CH; Zakian, VA (1. ledna 2000). „Opakování CGG / CCG vykazují nestabilitu závislou na orientaci a křehkost nezávislou na orientaci u Saccharomyces cerevisiae“. Lidská molekulární genetika. 9 (1): 93–100. doi:10,1093 / hmg / 9,1,93. PMID  10587583.
  9. ^ Yu, S; Mangelsdorf, M; Hewett, D; Hobson, L; Baker, E; Eyre, HJ; Lapsys, N; Le Paslier, D; Doggett, NA; Sutherland, GR; Richards, RI (7. února 1997). „Humánní chromozomální křehké místo FRA16B je amplifikovaná minisatelitová repetice bohatá na AT“. Buňka. 88 (3): 367–74. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81875-9. PMID  9039263.
  10. ^ Gacy, AM; Goellner, G; Juranić, N; Macura, S; McMurray, CT (19. května 1995). „Trinukleotidové repetice, které se šíří u lidských onemocnění, vytvářejí vlásenkové struktury in vitro“. Buňka. 81 (4): 533–40. doi:10.1016/0092-8674(95)90074-8. PMID  7758107.
  11. ^ Wells, RD (9. února 1996). „Molekulární podstata genetické nestability tripletových opakování“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (6): 2875–8. doi:10.1074 / jbc.271.6.2875. PMID  8621672.
  12. ^ Zhang, Haihua; Freudenreich, Catherine H. (2007). „Sekvence bohatá na AT v běžném křehkém místě člověka FRA16D způsobuje zablokování vidlice a rozbití chromozomu u S. cerevisiae“. Molekulární buňka. 27 (3): 367–379. doi:10.1016 / j.molcel.2007.06.012. PMC  2144737. PMID  17679088.
  13. ^ Aguilera, A; Gómez-González, B (březen 2008). "Nestabilita genomu: mechanistický pohled na její příčiny a důsledky". Genetika hodnocení přírody. 9 (3): 204–17. doi:10.1038 / nrg2268. PMID  18227811.
  14. ^ Ohshima, K. (10. listopadu 1995). „Pozastavení syntézy DNA in vitro na specifických lokusech v opakováních tripletů CTG a CGG z genů lidské dědičné nemoci“. Journal of Biological Chemistry. 270 (45): 27014–27021. doi:10.1074 / jbc.270.45.27014. PMID  7592950.
  15. ^ Smith, DI; Huang, H; Wang, L (leden 1998). "Běžné křehké stránky a rakovina (recenze)". International Journal of Oncology. 12 (1): 187–96. doi:10.3892 / ijo.12.1.187. PMID  9454904.
  16. ^ Glover, TW; Berger, C; Coyle, J; Echo, B (1984). „Inhibice DNA polymerázy alfa aphidikolinem vyvolává mezery a zlomy na běžných křehkých místech v lidských chromozomech“. Genetika člověka. 67 (2): 136–42. doi:10.1007 / bf00272988. PMID  6430783.
  17. ^ A b Arlt, MF; Glover, TW (4. června 2010). „Inhibice topoizomerázy I zabraňuje rozbití chromozomů na běžných křehkých místech“. Oprava DNA. 9 (6): 678–89. doi:10.1016 / j.dnarep.2010.03.005. PMC  2896008. PMID  20413351.
  18. ^ Shiraishi, T; Druck, T; Mimori, K; Flomenberg, J; Berk, L; Olše, H; Miller, W; Huebner, K; Croce, CM (8. května 2001). "Zachování sekvence v lidských a myších ortologicky běžných křehkých oblastech, FRA3B / FHIT a Fra14A2 / Fhit". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (10): 5722–7. Bibcode:2001PNAS ... 98.5722S. doi:10.1073 / pnas.091095898. PMC  33280. PMID  11320209.
  19. ^ Krummel, KA; Denison, SR; Calhoun, E; Phillips, LA; Smith, DI (červen 2002). „Společné křehké místo FRA16D a jeho přidružený gen WWOX jsou u myši ve Fra8E1 vysoce konzervativní.“ Geny, chromozomy a rakovina. 34 (2): 154–67. doi:10,1002 / gcc.10047. PMID  11979549.
  20. ^ Schmid, M; Ott, G; Haaf, T; Scheres, JM (1985). „Evoluční ochrana křehkých míst vyvolaná 5-azacytidinem a 5-azadeoxycytidinem u člověka, gorily a šimpanze“. Genetika člověka. 71 (4): 342–50. doi:10.1007 / bf00388461. PMID  4077049.
  21. ^ Zlotorynski, E; Rahat, A; Skaug, J; Ben-Porat, N; Ozeri, E; Hershberg, R; Levi, A; Scherer, SW; Margalit, H; Kerem, B (říjen 2003). "Molekulární základ pro expresi běžných a vzácných křehkých míst". Molekulární a buněčná biologie. 23 (20): 7143–51. doi:10.1128 / mcb.23.20.7143-7151.2003. PMC  230307. PMID  14517285.
  22. ^ Casper, Anne M .; Nghiem, Paul; Arlt, Martin F .; Glover, Thomas W. (1. prosince 2002). Msgstr "ATR reguluje stabilitu křehkých stránek". Buňka. 111 (6): 779–789. doi:10.1016 / S0092-8674 (02) 01113-3. PMID  12526805.
  23. ^ Zanesi, N; Fidanza, V; Fong, LY; Mancini, R; Druck, T; Valtieri, M; Rüdiger, T; McCue, PA; Croce, CM; Huebner, K (28. srpna 2001). „Spektrum nádorů u myší s deficitem FHIT“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (18): 10250–5. Bibcode:2001PNAS ... 9810250Z. doi:10.1073 / pnas.191345898. PMC  56947. PMID  11517343.
  24. ^ Aqeilan, RI; Trapasso, F; Hussain, S; Costinean, S; Marshall, D; Pekarsky, Y; Hagan, JP; Zanesi, N; Kaou, M; Stein, GS; Lian, JB; Croce, CM (6. března 2007). „Cílená delece Wwoxu odhaluje tumor supresorovou funkci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (10): 3949–54. Bibcode:2007PNAS..104.3949A. doi:10.1073 / pnas.0609783104. PMC  1820689. PMID  17360458.
  25. ^ Calin, GA; Sevignani, C; Dumitru, CD; Hyslop, T; Noch, E; Yendamuri, S; Shimizu, M; Ratan, S; Bullrich, F; Negrini, M; Croce, CM (2. března 2004). „Lidské geny pro mikroRNA jsou často lokalizovány na křehkých místech a genomových oblastech podílejících se na rakovině“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (9): 2999–3004. Bibcode:2004PNAS..101.2999C. doi:10.1073 / pnas.0307323101. PMC  365734. PMID  14973191.
  26. ^ Calin, GA; Croce, CM (srpen 2007). „Chromozomální přesmyky a mikroRNA: nový odkaz na rakovinu s klinickými důsledky“. The Journal of Clinical Investigation. 117 (8): 2059–66. doi:10,1172 / JCI32577. PMC  1934569. PMID  17671640.
  27. ^ Jiang, S; Yang, Z; Li, W; Li, X; Wang, Y; Zhang, J; Xu, C; Chen, PJ; Hou, J; McCrae, MA; Chen, X; Zhuang, H; Lu, F (2012). „Přehodnocení karcinogenního významu integrace viru hepatitidy B v hepatokarcinogenezi“. PLOS ONE. 7 (9): e40363. Bibcode:2012PLoSO ... 740363J. doi:10.1371 / journal.pone.0040363. PMC  3433482. PMID  22962577.
  28. ^ Thorland, EC; Myers, SL; Gostout, BS; Smith, DI (27. února 2003). „Běžná křehká místa jsou preferenčními cíli pro integraci HPV16 do nádorů děložního hrdla“. Onkogen. 22 (8): 1225–37. doi:10.1038 / sj.onc.1206170. PMID  12606949.
  29. ^ Wilke, CM; Hall, BK; Hoge, A; Paradee, W; Smith, DI; Glover, TW (únor 1996). „FRA3B sahá do široké oblasti a obsahuje spontánní integrační místo HPV16: přímý důkaz o shodě virových integračních míst a křehkých míst“. Lidská molekulární genetika. 5 (2): 187–95. doi:10,1093 / hmg / 5.2.187. PMID  8824874.
  30. ^ A b Debacker, K; Kooy, RF (15. října 2007). „Křehká místa a lidské nemoci“. Lidská molekulární genetika. 16 Spec č. 2: R150-8. doi:10,1093 / hmg / ddm136. PMID  17567780.
  31. ^ Jones, C; Penny, L; Mattina, T; Yu, S; Baker, E; Voullaire, L; Langdon, WY; Sutherland, GR; Richards, RI; Tunnacliffe, A (13. července 1995). „Asociace syndromu delece chromozomů s křehkým místem v protoonkogenu CBL2“. Příroda. 376 (6536): 145–9. Bibcode:1995 Natur.376..145J. doi:10.1038 / 376145a0. PMID  7603564.
  32. ^ Casper, AM; Durkin, SG; Arlt, MF; Glover, TW (říjen 2004). „Chromozomální nestabilita na běžných křehkých místech Seckelova syndromu“. American Journal of Human Genetics. 75 (4): 654–60. doi:10.1086/422701. PMC  1182052. PMID  15309689.
  33. ^ Zheglo, Diana; Brueckner, Lena M .; Sepman, Olga; Wecht, Elisa M .; Kuligina, Ekaterina; Suspitsin, Evgenij; Imyanitov, Evgenij; Savelyeva, Larissa (květen 2019). „The FRA14B společné křehké mapy stránek do oblasti náchylné k somatickým a zárodečným přeskupením uvnitř velkého GPHN gen". Geny, chromozomy a rakovina. 58 (5): 284–294. doi:10,1002 / gcc.22706. PMID  30411419.