Brivanib alaninát - Brivanib alaninate
 | tento článek potřebuje další citace pro ověření. (Březen 2012) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Trasy z správa | Ústní |
| ATC kód |
|
| Právní status | |
| Právní status | |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Informační karta ECHA | 100.167.334  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C22H24FN5Ó4 |
| Molární hmotnost | 441.463 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
Brivanib alaninát (HOSPODA / USAN), také známý jako BMS-582664, je zkoumaný protinádorový lék pro orální podávání. Droga je vyvíjena Bristol-Myers Squibb pro léčbu hepatocelulární karcinom nebo HCC (také nazývané maligní hepatom), nejběžnější typ rakovina jater.
Brivanib alaninát je multitargeted inhibitor tyrosinkinázy (stejně jako sorafenib).
Brivanib alaninát také inhibuje VEGFR a fibroblastový růstový faktor receptory (FGFR), o nichž je známo, že hrají hlavní roli v etiopatogenezi HCC. K dnešnímu dni byl brivanib alaninát zkoumán ve 29 studiích, kterých se účastnilo více než 4 000 pacientů po celém světě.[Citace je zapotřebí ]
Hepatocelulární karcinom (shrnutí)
Hepatocelulární karcinom [1] je primární rakovinou jater a je častější u mužů než u žen. Onemocnění se vyskytuje většinou u lidí, kteří mají jizvy na játrech (cirhóza ) nebo po infekci žloutenka typu B nebo hepatitida C.. Mezi příznaky patří bolest a otok břicha, úbytek hmotnosti, slabost, nechutenství a nevolnost. Hepatocelulární karcinom je závažné a život ohrožující onemocnění, které je spojeno se špatným celkovým přežitím.[2]Zatímco volba léčby závisí hlavně na tom, jak pokročilé je onemocnění, jedinou osvědčenou terapií k vyléčení rakoviny je buď chirurgické odstranění nádorů nebo odstranění a nahrazení jater transplantací, ale tyto terapie lze provádět pouze u velmi malého počtu pacientů . Mezi další ošetření patří chemoterapie a imunoterapie. Radiofrekvenční ablace a injekce ethanolu se také používají k odstranění malých nádorů.[3]
V důsledku špatné funkce jater metastázy, nebo obojí, pouze 10% až 20% pacientů podstoupí operaci. U pacientů po operaci je pětiletá míra přežití pouze 25% až 50%. Několik chemoterapeutická činidla byly hodnoceny pro léčbu hepatocelulárního karcinomu. Doxorubicin (jméno výrobku Adriamycin; také známý jako hydroxydaunorubicin ), nejpoužívanější látka v HCC, vykázala 4% až 10,5% míru odpovědi u pacientů s HCC. Studie ukázaly, že celková odpověď (OR) míra, ale ne celkové přežití (OS) se zdvojnásobí, když byl doxorubicin podáván v kombinaci s cisplatina, IFN, a 5-fluorouracil. Víceúčelový inhibitor tyrosinkinázy sorafenib (jméno výrobku Nexavar ), který inhibuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor růstového faktoru odvozený z krevních destiček, raf, c-kit Bylo prokázáno, že flt-3 inhibuje proliferaci vyvolanou HCC a angiogeneze. Bylo také prokázáno, že sorafenib poskytuje významné zlepšení OS u pacientů s HCC. Na základě těchto výsledků vědci dospěli k závěru, že tato třída látek může být účinná při léčbě HCC.
Biologická aktivita
Brivanib je alaninový ester a Inhibitor VEGFR-2 BMS-540215 a hydrolyzuje se na aktivní skupina BMS-540215 in vivo. BMS-540215, duální inhibitor tyrosinkinázy, vykazuje silnou a selektivní inhibici VEGFR a receptor fibroblastového růstového faktoru (FGFR ) tyrosinkinázy.[4][5]
BMS-540215 je ATP kompetitivní inhibitor člověka VEGFR-2, s IC50 25 nmol / L a K.i 26 nmol / L. Kromě toho inhibuje VEGFR-1 (IC50 = 380 nmol / l) a VEGFR-3 (IC50 = 10 nmol / l). BMS-540215 také vykazoval dobrou selektivitu pro FGFR-1 (IC50 = 148 nmol / l), FGFR-2 (IC50 = 125 nmol / l) a FGFR-3 (IC50 = 68 nmol / l). Dále bylo prokázáno, že BMS-540215 selektivně inhibuje proliferaci endoteliální buňky stimulováno VEGF a FGF in vitro s IC50 hodnoty 40, respektive 276 nmol / l.[6][7] To také ukazuje Široké spektrum in vivo protinádorová aktivita při více úrovních dávky a vyvolává stagnaci u velkých nádorů, což naznačuje, že může mít roli v léčbě hepatocelulárního karcinomu (HCC).
Farmakokinetické a farmakodynamické profily
Mechanismy působení
Přesné mechanismy, kterými léčba brivanibem indukuje inhibici růstu, nejsou dobře známy. Probíhající výzkum ukázal, že brivanib ovlivňuje endotel hostitele na základě obou in vitro a in vivo účinky). Brivanib může zabránit šíření nádorové hmoty přerušením přísunu živin a růstových faktorů do nádorových buněk.
Nedávná studie ukázala, že brivanib účinně inhibuje růst nádoru a že je indukován brivanibem inhibice růstu je spojena s inaktivací VEGFR-2, zvýšenou apoptózou, snížením hustoty mikrociev, inhibicí buněčné proliferace a down-regulace regulátorů buněčného cyklu, včetně cyklinu D1, Cdk-2, Cdk-4, cyklinu Bl a fosfo-c-Myc.[4] Na základě této studie dospěli vědci k závěru, že za pozorovanou inhibici růstu může být zástava buněčného cyklu v důsledku snížení pozitivních regulátorů buněčného cyklu. Stejná studie ukázala, že léčba brivanibem také vedla ke snížení počtu proliferujících buněk ve srovnání s kontrolou.
Probíhající klinický vývoj
Zatímco zkouška fáze II pro hepatocelulární karcinom prokázaly přijatelný bezpečnostní profil a výsledky naznačující účinnost proti HCC, čtyři následné studie fáze III nezjistily žádné zvýšené přežití a zvýšenou míru nežádoucích účinků ve srovnání s sorafenib nebo placebo.[8]
Regulační stav
Dne 27. října 2011 označení osiřelého (EU / 3/11/918) poskytl Evropská komise společnosti Bristol-Myers Squibb pro brivanib alaninát pro léčbu hepatocelulárního karcinomu.[9] V době označení pro vzácná onemocnění bylo v EU registrováno několik léčivých přípravků k léčbě hepatocelulárního karcinomu.
Reference
- ^ Národní onkologický institut Slovník pojmů rakoviny
- ^ Národní onkologický institut Primární léčba rakoviny jater u dospělých (PDQ®)
- ^ Národní onkologický institut Přehled primární léčby rakoviny jater pro dospělé (PDQ®) / Přehled možností léčby
- ^ A b Huynh H, Ngo VC, Fargnoli J, Ayers M, Soo KC, Koong HN a kol. (Říjen 2008). „Brivanib alaninát, duální inhibitor receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a receptoru tyrosin kináz fibroblastového růstového faktoru, indukuje inhibici růstu u myších modelů lidského hepatocelulárního karcinomu“. Klinický výzkum rakoviny. 14 (19): 6146–53. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0509. PMID 18829493.
- ^ Cai ZW, Zhang Y, Borzilleri RM, Qian L, Barbosa S, Wei D a kol. (Březen 2008). „Objev brivanib alaninátu (((S) - ((R) -1- (4- (4-fluor-2-methyl-1 H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1 , 2,4] triazin-6-yloxy) propan-2-yl) 2-aminopropanoát), nové proléčivo duálního vaskulárního endoteliálního růstového faktoru receptoru-2 a inhibitoru kinázy receptoru 1 fibroblastového růstového faktoru (BMS-540215) "." Journal of Medicinal Chemistry. 51 (6): 1976–80. doi:10.1021 / jm7013309. PMID 18288793.
- ^ Ayers M, Fargnoli J, Lewin A, Wu Q, Platero JS (červenec 2007). „Objev a validace biomarkerů, které reagují na léčbu brivanib alaninátem, malomolekulárním antagonistou VEGFR-2 / FGFR-1“. Výzkum rakoviny. 67 (14): 6899–906. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4555. PMID 17638901.
- ^ Bhide RS, Cai ZW, Zhang YZ, Qian L, Wei D, Barbosa S a kol. (Duben 2006). „Objev a předklinické studie (R) -1- (4- (4-fluor-2-methyl-1 H-indol-5-yloxy) -5-methylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-yloxy) propan-2-ol (BMS-540215), in vivo aktivní silný inhibitor VEGFR-2 ". Journal of Medicinal Chemistry. 49 (7): 2143–6. doi:10.1021 / jm051106d. PMID 16570908.
- ^ „PŘÍPADOVÉ STUDIE, KDE ZKOUŠKY FÁZE 2 A FÁZE 3 MĚLY ROZDĚLENÉ VÝSLEDKY“ (PDF). www.fda.gov. 2017. Citováno 2019-06-06.
- ^ označení osiřelého[úplná citace nutná ]
externí odkazy
- Číslo klinického hodnocení NCT00798252 pro „Vzestupnou studii více dávek brivanib alaninátu v kombinaci s chemoterapeutiky u subjektů s pokročilým karcinomem“ na ClinicalTrials.gov
- Číslo klinického hodnocení NCT00437437 pro „Fázi I studie ke stanovení vlivu potravy na brivanib (BMS-582664)“ na ClinicalTrials.gov
- Číslo klinického hodnocení NCT00633789 pro „Fázi II studie brivanibu (BMS-582664) k léčbě více typů nádorů“ na ClinicalTrials.gov
- Číslo klinického hodnocení NCT00888173 pro "brivanib alaninát při léčbě pacientů s rekurentním nebo perzistentním karcinomem endometria" na ClinicalTrials.gov
- Číslo klinického hodnocení NCT01253668 pro „Brivanib Metastatic Renal Cell Carcinoma“ na ClinicalTrials.gov
- [1] Veřejné shrnutí stanoviska k označení pro vzácná onemocnění. Brivanib alaninát k léčbě hepatocelulárního karcinomu
- [2] Nové informace o drogách / Zkráceno Vědecký příběh