YPEL3 - YPEL3

YPEL3
Identifikátory
AliasyYPEL3, yippee jako 3
Externí IDOMIM: 609724 MGI: 1913340 HomoloGene: 116010 Genové karty: YPEL3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomické umístění pro YPEL3
Genomické umístění pro YPEL3
Kapela16p11.2Start30,092,314 bp[1]
Konec30,096,915 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

83719

66090

Ensembl

ENSG00000090238

ENSMUSG00000042675

UniProt

P61236

P61237

RefSeq (mRNA)

NM_001145524
NM_031477

NM_025347
NM_026875

RefSeq (protein)

NP_001138996
NP_113665

Místo (UCSC)Chr 16: 30,09 - 30,1 MbChr 7: 126,78 - 126,78 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Yippee-like 3 (Drosophila) je protein že u lidí je kódován YPEL3 gen.[5][6] YPEL3 má inhibiční účinky na růst u normálních a nádor buněčné linie.[7] Jeden z pěti členů rodiny (YPEL1-5), YPEL3, byl pojmenován podle svého Drosophila melanogaster ortolog.[6] Původně objeven v testu profilování genové exprese p53 aktivován MCF7 buňky,[8] Bylo prokázáno, že indukce YPEL3 spouští trvalé zastavení růstu nebo buněčná stárnutí v určitých lidských normálních a nádorových typech buněk.[7] Methylace DNA a CpG ostrov v blízkosti promotoru YPEL3 a také acetylace histonu může představovat možnou epigenetický mechanismy vedoucí ke snížení genové exprese v lidských nádorech.[7]

Umístění genu a struktura proteinu

Člověk YPEL3 je umístěn na krátkém rameni chromozomu 16 (p1611.2) a pokrývá 4,62 kB od 30015754 do 30011130 na opačném řetězci.[6][9] Protein drosophilia Yippee byl identifikován jako domnělý zinkový prst motiv obsahující protein vykazující vysoký stupeň konzervace mezi cysteiny a histidiny.[10] Zinkové prsty fungují jako strukturální platformy pro vazbu DNA.

Nomenklatura

YPEL3 byl poprvé identifikován jako myší SUAP, pojmenovaný pro malý nestabilní apoptotický protein kvůli jeho zjevné roli v inhibici buněčného růstu prostřednictvím apoptóza při studiu na buněčných liniích myeloidních prekurzorů.[11] SUAP později dosáhl svého současného označení jako YPEL3 (Yippee jako tři), poté, co bylo zjištěno, že je jedním z pěti lidských genů vlastnit homologie s proteinem Drosophila Yippee.[6]

Objev

Protein Drosophilia Yippee byl původně objeven na obrazovce zachycování kvasinek, když bylo zjištěno, že s ním fyzicky interaguje Hyalophora cecropia Hemolin. Po následných klonovacích a sekvenčních experimentech bylo zjištěno, že Yippee je konzervovaná genová rodina proteinů přítomných v různých eukaryotický organismy, od hub až po člověka.[10] Při analýze na aminokyselina úrovni, Drosophila melanogaster Yippee a YPEL1 vykazovaly vysokou úroveň homologie (76%). Během pozdější sekvenční analýzy člověka chromozom 22, vědci identifikovali genovou rodinu YPEL1-YPEL5, který měl vysokou homologii s Drosophila hurá gen.[6]

Role YPEL3 jako nového supresoru nádoru a jeho zapojení do buněčné proliferace byla objevena během experimentů, které byly zkoumány p53 zástava závislého buněčného cyklu. Při vyšetřování p53 supresor nádoru protein, microarray studie zaměřené na Hdmx a Hdm2, oba negativní regulátory p53, odhalily YPEL3 jako potenciální p53 regulovaný gen v MCF7 buňky rakoviny prsu.[8] Vyšetřování jeho funkce vedlo k objevu YPEL3 jako nového proteinu, jehož aktivita potlačující růst je považována za zprostředkovanou buněčná stárnutí cesta.[7]

Funkce

Regulace p53

p53 je nádorový supresorový protein kódovaný lidským genem TP53 jehož funkcí je zabránit neregulovanému buněčnému růstu. p53 může být aktivován v reakci na širokou škálu buněčných stresorů onkogenní a ne-onkogenní. Ukázalo se, že důležitý kontrolní bod v komplexní cestě se váže na aktivovaný p53 DNA a transkripčně regulují geny, které mohou zprostředkovat celou řadu buněčných růstových procesů včetně Oprava DNA, zastavení růstu, buněčná stárnutí a apoptóza.[12] Důležitost fungování p53 v regulaci buněčného cyklu je evidentní v tom, že 55% lidských rakovin vykazuje mutace p53.[13]

Bylo zjištěno, že YPEL3 je možným cílem p53 po provedení screeningu takových genů MCF7 následující buňky rakoviny prsu RNAi demontáž negativních inhibitorů p53.[8] V lidských normálních i nádorových buněčných liniích bylo prokázáno, že YPEL3 je genem indukovatelným p53. Byly identifikovány dvě putativní vazebná místa pro p53, jedno 1,3-Kbp 5 'od promotoru YPEL3 a další proti směru od YPEL3 promotér.[6]

Buněčná stárnutí

Jako součást reakce dráhy p53 a její antiproliferační role buněčná stárnutí získala pozornost pro svůj pracovní vztah s supresor nádoru geny.[14] Charakterizována omezenou schopností kultivovaných normálních buněk dělit se ukázalo, že stárnutí je spouštěno prostřednictvím onkogenní aktivace (předčasné stárnutí) a zkrácením telomer jako výsledek postupných kol replikace DNA (replikativní stárnutí).[15] Mezi uznávané znaky buněčné senescence patří barvení beta galaktosidázy spojené se senescencí (SA) a výskyt heterochromatických ložisek asociovaných se senescencí (SAHF) v jádrech senescentních buněk.[16][17]

Ačkoli studie na myších myeloidních prekurzorových buněčných liniích ukázaly, že YPEL3 má roli v apoptóze, lidský YPEL3 neprokázal apoptotickou odpověď pomocí štěpení ribóza polymerázy sub-G1 nebo poly ADP jako přijatelných indikátorů programované buněčné smrti.[11] Ukázalo se, že YPEL3 spouští předčasné stárnutí, když byl studován u primárního člověka IMR90 fibroblasty. Studie na buňkách osteosarkomu U2OS a MCF7 buňky rakoviny prsu také prokázaly zvýšenou buněčnou stárnutí po indukci YPEL3.[7] Jako další možný důkaz jeho funkce byla pozorována snížená exprese YPEL3 v buněčných liniích nádoru vaječníků, plic a tlustého střeva.[7][18]

Epigenetická modifikace

Epigenetika je studium změn v genové aktivitě, které nezahrnují změny genetického kódu, nebo DNA. Místo toho těsně nad genom sedí různé epigenetické markery, které slouží k poskytování pokynů k aktivaci nebo inaktivaci genů v různé míře. Bylo zjištěno, že toto umlčování nebo aktivace genů hraje důležitou roli při diferenciaci rodících se buněk a několika lidských chorobných stavů, včetně rakovina. Na rozdíl od genetických mutace, epigenetické změny jsou považovány za reverzibilní, i když je nutná další studie.

Dvě běžné metody epigenetické modifikace jsou Methylace DNA a modifikace histonu. Konkrétně hypermethylace CpG ostrovy (rozsah DNA bohatý na guanin a cytosin) v blízkosti promotorů tumor supresorových genů byly dokumentovány ve specifických nádorových buněčných liniích. V případě nádorových supresorů VHL (spojené s von Hippel-Lindauovou chorobou), p16, hMLH1 a BRCA1 (gen spojený s citlivostí na rakovinu prsu), hypermethylace ostrova CpG se ukázala jako metoda inaktivace genu.[19]

Jak acetylace histonu, tak methylace DNA byly studovány jako možné epigenetické prostředky regulace exprese YPEL3. Při studiu na buňkách ovariálního karcinomu Cp70 byla hypermethylace a CpG ostrov bylo bezprostředně před promotorem YPEL3 pozorováno, že reguluje expresi YPEL3.[7] Hypermethylace pozorovaná u promotorů nádorových supresorových genů je specifická pro typ rakoviny, což umožňuje identifikovatelnost každého typu tumoru podle individuálního vzoru.[20] Tyto objevy vedly vědce k tomu, aby zkoumali epigenetické markery jako potenciální diagnostické nástroje, prognostické faktory a indikátory reakce na léčbu lidských rakovin, i když je třeba pokračovat ve studiu.[19]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000090238 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000042675 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: Yippee like 3 (Drosophila)“. Citováno 2014-08-16.
  6. ^ A b C d E F Hosono K, Sasaki T, Minoshima S, Shimizu N (2008). "Identifikace a charakterizace nové genové rodiny YPEL v širokém spektru eukaryotických druhů". Gen. 340 (1): 31–43. doi:10.1016 / j.gene.2004.06.014. PMID  15556292.
  7. ^ A b C d E F G Kelley KD, Miller KR, Todd A, Kelley AR, Tuttle R, Berberich SJ (2010). „YPEL3, gen regulovaný p53, který indukuje buněčné stárnutí“. Výzkum rakoviny. 70 (9): 3566–75. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-3219. PMC  2862112. PMID  20388804.
  8. ^ A b C Heminger K, Markey M, Mpagi M, Berberich SJ (2009). „Změny v genové expresi a citlivosti na genotoxický stres po knockdownu HdmX nebo Hdm2 v lidských nádorových buňkách s p53 divokého typu“. Stárnutí. 1 (1): 89–108. doi:10.18632 / stárnutí.100008. PMC  2783638. PMID  19946469.
  9. ^ „AceView: Gene: YPEL3, komplexní anotace genů člověka, myši a červa s mRNA nebo ESTsAceView“.
  10. ^ A b Roxström-Lindquist K, Faye I (2001). „Gen Drosophila Yippee odhaluje novou rodinu domnělých proteinů vázajících zinek vysoce konzervovaných mezi eukaryoty“. Molekulární biologie hmyzu. 10 (1): 77–86. doi:10.1046 / j.1365-2583.2001.00239.x. PMID  11240639. S2CID  46559510.
  11. ^ A b Baker SJ (2003). „Malý nestabilní apoptotický protein, protein spojený s apoptózou, potlačuje proliferaci myeloidních buněk“. Výzkum rakoviny. 63 (3): 705–12. PMID  12566317.
  12. ^ Levine AJ, Oren M (2009). „Prvních 30 let p53: stále složitější“. Nature Reviews Cancer. 9 (10): 749–58. doi:10.1038 / nrc2723. PMC  2771725. PMID  19776744.
  13. ^ Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris CC (1991). „Mutace P53 u lidských rakovin“. Věda. 253 (5015): 49–53. Bibcode:1991Sci ... 253 ... 49H. doi:10.1126 / science.1905840. PMID  1905840.
  14. ^ Ventura A, Kirsch DG, McLaughlin ME, Tuveson DA, Grimm J, Lintault L, Newman J, Reczek EE, Weissleder R, Jacks T (2007). "Obnovení funkce p53 vede k regresi nádoru in vivo". Příroda. 445 (7128): 661–5. doi:10.1038 / nature05541. PMID  17251932. S2CID  4373520.
  15. ^ Campisi J (2005). „Senescent Cells, Tumor Suppression, and Organismal Aging: Good Citizens, Bad Neighbors“. Buňka. 120 (4): 513–22. doi:10.1016 / j.cell.2005.02.003. PMID  15734683. S2CID  9559146.
  16. ^ Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G, Roskelley C, Medrano EE, Linskens M, Rubelj I, Pereira-Smith O (1995). „Biomarker, který identifikuje stárnoucí lidské buňky v kultuře a ve stárnoucí kůži in vivo“. Sborník Národní akademie věd. 92 (20): 9363–7. Bibcode:1995PNAS ... 92,9363D. doi:10.1073 / pnas.92.20.9363. PMC  40985. PMID  7568133.
  17. ^ Narita M, Nũnez S, Heard E, Narita M, Lin AW, Hearn SA, Spector DL, Hannon GJ, Lowe SW (2003). „Tvorba heterochromatinu zprostředkovaná Rb a umlčování cílových genů E2F během buněčné stárnutí“. Buňka. 113 (6): 703–16. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00401-X. PMID  12809602. S2CID  762586.
  18. ^ Tuttle R, Simon M, Hitch DC, Maiorano JN, Hellan M, Ouellette J, Termuhlen P, Berberich SJ (18. června 2011). „Senescence-Associated Gene Ypel3 je downregulován v lidských nádorech tlustého střeva“. Annals of Surgical Oncology. 18 (6): 1791–6. doi:10.1245 / s10434-011-1558-x. PMID  21267786. S2CID  26038468.
  19. ^ A b Esteller M (2008). „Epigenetika v rakovině“ (PDF). New England Journal of Medicine. 358 (11): 1148–59. doi:10.1056 / NEJMra072067. PMID  18337604.
  20. ^ Costello JF, Frühwald MC, Smiraglia DJ, Rush LJ, Robertson GP, ​​Gao X, Wright FA, Feramisco JD, Peltomäki P, Lang JC, Schuller DE, Yu L, Bloomfield CD, Caligiuri MA, Yates A, Nishikawa R, Su Huang H, Petrelli NJ, Zhang X, O'Dorisio MS, Held WA, Cavenee WK, Plass C (2000). „Aberantní CpG-ostrovní methylace má nenáhodné a specifické typy nádorů“. Genetika přírody. 24 (2): 132–8. doi:10.1038/72785. PMID  10655057. S2CID  6273676.