Receptor vitaminu A. - Vitamin A receptor

Receptor vitaminu A.
Identifikátory
Symbol?
InterProIPR026612
TCDB2.A.90
OPM nadčeleď448
OPM protein5sy1
stimulováno homologem genu kyseliny retinové 6 (myš)
Identifikátory
SymbolSTRA6
Gen NCBI64220
HGNC30650
OMIM610745
PDB5sy1
RefSeqNM_022369
UniProtQ7Z3U9
Další údaje
MístoChr. 15 q24.1

Receptor vitaminu A., Stimulováno kyselinou retinovou 6 nebo STRA6 protein byl původně objeven jako a transmembránový buněčný povrchový receptor pro protein vázající retinol.[1][2][3] STRA6 je jedinečný, protože funguje jako a membránový transportér a a buněčný povrchový receptor, zejména jako cytokinový receptor. STRA6 může být ve skutečnosti první z celé nové třídy proteinů, které mohou být známé jako „cytokinové signální transportéry“. [4] STRA6 je primárně známý jako receptor pro protein vázající retinol a pro jeho význam při transportu retinolu do konkrétních míst, jako je oko (vitamin A).[5] Dělá to odstraněním retinol (ROH) z proteinu vázajícího holo-retinol (RBP) a transportuje jej do buňky, která má být metabolizována na retinoidy a / nebo uchovávány jako retinylester.[6] Jako receptor po navázání holo-RBP aktivuje STRA6 JAK / STAT dráha vedoucí k aktivaci transkripčního faktoru, STAT5. Tyto dvě funkce - transportér retinolu a receptor pro cytokiny - při použití různých cest jsou procesy, které na sobě navzájem závisí.[7]

Mechanismus účinku

Přehled

V prvním kroku se protein vázající holo-retinol (holo-RBP; jednoduše znamená RBP navázaný na retinol, tj. Komplex RBP-ROH) váže na extracelulární část STRA6. To usnadňuje uvolňování retinolu transportérem. ROH je poté přenesen do buněčného retinol vázajícího proteinu 1 (CRBP1), intracelulárního akceptoru retinolu, který se váže na CRBP Binding Loop (nebo CBL) na STRA6. Tento transport ROH se zase aktivuje JAK2, čímž fosforyluje STRA6 na zbytku Y643 (tyrosin).[7] Tato fosforylace umožňuje rozšíření CBL dále do buňky. Holo-CRBP-I, opouští CBL a je nahrazen apo-CRBP-I (nevázaný). Holo-CRBP-I bude i nadále pokračovat Endoplazmatické retikulum (ER) kde lecitin retinol acyltransferáza (LRAT) je vázán. ROH je uvolněn do LRAT, který převede retinol na retinylestery.[6] Po uvolnění holo-CRBP-I z mezibuněčného STRA6 je STAT5 rekrutován do STRA6 fosforylované oblasti Y643, kde je poté fosforylován JAK2. Tato fosforylace aktivuje STAT5, který se poté dostává do jádra a indukuje expresi cílových genů, včetně supresoru cytokinové signalizace 3 (SOCS3 ), silný inhibitor inzulínové signalizace.[6]

Vzájemná závislost funkcí transportéru signalizujících cytokiny

Výzkum prokázal, že nadměrná exprese CRBP-I zvyšuje schopnost komplexu RBP-ROH fosforylovat STRA6 a později JAK2 a STAT5. Potlačení CRBP-I na druhé straně vedlo ke snížené schopnosti komplexu RBP-ROH fosforylovat STRA6 a signální komponenty. Podobně snížení exprese LRAT také snížilo schopnost komplexu RBP-ROH fosforylovat JAK2 a STAT5.[7] Proto jsou CRBP-I i LRAT pro signální kaskádu STRA6 po navázání a transportu retinolu nezbytné. JAK2 je také naopak zodpovědný za aktivaci STRA6, poté je apo-CRBP-I získán do mezibuněčného CBL STRA6 a vitamin A může být receptorem přenesen na CRBP-I.[7] Signalizace STRA6 i transport vitaminu A jsou tedy na sobě navzájem závislé. Pro signalizaci STRA6 je vyžadováno vychytávání retinolu a pro vychytávání retinolu je nutná aktivace STRA6 JAK2.

Klinický význam

STRA6 lze nalézt ve vysokých hladinách v různých tkáních, včetně: choroidního plexu, mikrovaskulárního mozku, teze, sleziny, ledvin, očí, placenty a ženského reprodukčního traktu. Překvapivě se však nenachází v jaterní tkáni, kde se primárně uchovává vitamin A (retinol).[8][9] Vzhledem ke svému významu v transportu vitaminu A jsou mutace STRA6 častěji spojovány s problémy s očima, jako je snížení tloušťky sítnice a zkrácení vnitřních a vnějších segmentů tyčových fotoreceptorů. Proto, jak by se dalo očekávat, mutace STRA6 vedou k řadě různých abnormalit oka, jako je Mikroftalmie, Anophthalmia, a Coloboma.[9][10]

STRA6 je však zjevně nezbytný pro více než pouhý vývoj očí, protože je vyjádřen v mnoha různých tkáních podrobně popsaných výše. Mezi další poruchy, které jsou výsledkem mutací STRA6, patří plicní dysgeneze, srdeční malformace a mentální retardace. Výzkum ve skutečnosti ukázal, že homozygotní mutace v lidském genu STRA6 mohou vést k Matthew-Woodovu syndromu, který je kombinací všech zmíněných poruch. V tomto ohledu mohou být mutace STRA6 během embryonální fáze zvláště fatální.[8][9]

STRA6 byl také spojován s usnadňováním inzulínové rezistence. Je to proto, že signalizace STRA6 vede k aktivaci cílových genů transkripčního faktoru STAT5. Jedním z těchto cílových genů je supresor cytokinové signalizace 3 (SOCS3), který je silným inhibitorem inzulínové signalizace. Výsledkem je, že signalizace STRA6 potlačuje reakci na inzulín inhibicí fosforylace inzulinový receptor, IR, přílivem inzulínu.[7] Jinými slovy, zvýšené hladiny RBP u obézních zvířat (což zvýší aktivitu STRA6) mohou usnadnit inzulínovou rezistenci. Vzhledem k tomuto úzkému vztahu mezi STRA6 a inzulínovou rezistencí bylo prokázáno, že polymorfismy s jedním nukleotidy v STRA6 jsou spojeny s diabetem typu 2.[7]

Reference

  1. ^ Blaner WS (březen 2007). „STRA6, buněčný povrchový receptor pro protein vázající retinol: děj se zahušťuje“. Buněčný metabolismus. 5 (3): 164–6. doi:10.1016 / j.cmet.2007.02.006. PMID  17339024.
  2. ^ Berry DC, O'Byrne SM, Vreeland AC, Blaner WS, Noy N (srpen 2012). „Rozhovor mezi signalizací a transportem vitaminu A pomocí receptoru proteinu vázajícího retinol STRA6“. Molekulární a buněčná biologie. 32 (15): 3164–75. doi:10.1128 / MCB.00505-12. PMC  3434520. PMID  22665496.
  3. ^ Ruiz A, Mark M, Jacobs H, Klopfenstein M, Hu J, Lloyd M, Habib S, Tosha C, Radu RA, Ghyselinck NB, Nusinowitz S, Bok D (květen 2012). „Obsah retinoidů, vizuální reakce a oční morfologie jsou ohroženy v sítnicích myší bez receptoru proteinu vázajícího retinol, STRA6“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 53 (6): 3027–39. doi:10.1167 / iovs.11-8476. PMC  3378086. PMID  22467576.
  4. ^ Berry DC, O'Byrne SM, Vreeland AC, Blaner WS, Noy N (srpen 2012). „Rozhovor mezi signalizací a transportem vitaminu A pomocí receptoru proteinu vázajícího retinol STRA6“. Molekulární a buněčná biologie. 32 (15): 3164–75. doi:10.1128 / MCB.00505-12. PMC  3434520. PMID  22665496.
  5. ^ Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P, Wiita P, Bok D, Sun H (únor 2007). „Membránový receptor pro protein vázající retinol zprostředkovává buněčnou absorpci vitaminu A“. Věda. 315 (5813): 820–5. Bibcode:2007Sci ... 315..820K. doi:10.1126 / science.1136244. PMID  17255476.
  6. ^ A b C Berry DC, O'Byrne SM, Vreeland AC, Blaner WS, Noy N (srpen 2012). „Rozhovor mezi signalizací a transportem vitaminu A pomocí receptoru proteinu vázajícího retinol STRA6“. Molekulární a buněčná biologie. 32 (15): 3164–75. doi:10.1128 / MCB.00505-12. PMC  3434520. PMID  22665496.
  7. ^ A b C d E F Berry DC, O'Byrne SM, Vreeland AC, Blaner WS, Noy N (srpen 2012). „Rozhovor mezi signalizací a transportem vitaminu A pomocí receptoru proteinu vázajícího retinol STRA6“. Molekulární a buněčná biologie. 32 (15): 3164–75. doi:10.1128 / MCB.00505-12. PMC  3434520. PMID  22665496.
  8. ^ A b Blaner WS (březen 2007). „STRA6, buněčný povrchový receptor pro protein vázající retinol: děj se zahušťuje“. Buněčný metabolismus. 5 (3): 164–6. doi:10.1016 / j.cmet.2007.02.006. PMID  17339024.
  9. ^ A b C Ruiz A, Mark M, Jacobs H, Klopfenstein M, Hu J, Lloyd M, Habib S, Tosha C, Radu RA, Ghyselinck NB, Nusinowitz S, Bok D (květen 2012). „Obsah retinoidů, vizuální reakce a oční morfologie jsou ohroženy v sítnicích myší bez receptoru proteinu vázajícího retinol, STRA6“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 53 (6): 3027–39. doi:10.1167 / iovs.11-8476. PMC  3378086. PMID  22467576.
  10. ^ Casey J, Kawaguchi R, Morrissey M, Sun H, McGettigan P, Nielsen JE, Conroy J, Regan R, Kenny E, Cormican P, Morris DW, Tormey P, Chróinín MN, Kennedy BN, Lynch S, Green A, Ennis S (Prosinec 2011). „První implikace mutací STRA6 v izolované anoftalmii, mikroftalmii a kolobomu: nová dimenze fenotypu STRA6“. Lidská mutace. 32 (12): 1417–26. doi:10,1002 / humu.21590. PMC  3918001. PMID  21901792.