Viperin - Viperin

RSAD2
Viperin-CTP-SAH.png
Identifikátory
AliasyRSAD2, 2510004L01Rik, cig33, cig5, vig1, radikální S-adenosyl methioninová doména obsahující 2
Externí IDOMIM: 607810 MGI: 1929628 HomoloGene: 10969 Genové karty: RSAD2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomické umístění pro RSAD2
Genomické umístění pro RSAD2
Kapela2p25.2Start6,865,806 bp[1]
Konec6,898,239 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

91543

58185

Ensembl

ENSG00000134321

ENSMUSG00000020641

UniProt

Q8WXG1

Q8CBB9

RefSeq (mRNA)

NM_080657

NM_021384

RefSeq (protein)

NP_542388

NP_067359

Místo (UCSC)Chr 2: 6,87 - 6,9 MbChr 12: 26,44 - 26,46 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

PROTIirus inhibitory strrotein, Endoplazmatický rsouvisející s etikulem, interferonem indukovatelný (Viperin), také známý jako RSAD2 (radical SAM domain obsahující 2), je a protein který je kódován RSAD2 gen. Viperin je multifunkční protein ve virových procesech, který je interferon stimulovaný gen.[5] Bylo hlášeno, že viperin může být indukován buď IFN-dependentními nebo IFN-nezávislými cestami a určité viry mohou používat viperin ke zvýšení své infekčnosti.[6][7]

Funkce

Viperin je interferonem stimulovaný gen jehož výraz mnoho brzdí DNA a RNA viry počítaje v to CHIKV, HCMV, HCV, DENV, WNV, SINV, chřipka, a HIV.[6] Původně identifikován jako IFN-y indukovaný antivirový protein v lidský cytomegalovirus (HCMV) infikován makrofágy bylo hlášeno, že viperin může být indukován HCMV glykoprotein B v fibroblasty, ale inhibuje virovou infekci HCMV a down-reguluje virové strukturní proteiny. Důvod, proč by virový protein indukoval viperin proti sobě, stále není jasný; virově indukovaná redistribuce viperinu však může odrážet mechanismus viru, který se vyhýbá antivirovým aktivitám.[8] Viperin může být také indukován a interagovat s virovými proteiny HCMV a přemístit se do mitochondrie v buňkách infikovaných HCMV viry ke zvýšení virové infekčnosti narušením buněčného metabolismu.[9]

Viperin je radikální enzym SAM, který je schopen produkovat řetězový terminátor ddhCTP (3ʹ-deoxy-3 ', 4ʹdidehydro-CTP), který inhibuje virovou RNA dependentní RNA polymerázu (RdRp).[10] Zdá se, že aktivita viperinu ruší metabolismus aminokyselin a mitochondriální dýchání.[11]

Při inhibici virus chřipky pučící a uvolňující, doporučuje se viperin narušit lipidové rafty na plazmatické membráně buňky snížením enzymových aktivit farnesyl difosfát syntázy (FPPS), esenciálního enzymu v isoprenoid biosyntetická cesta.[12] Bylo navrženo, aby viperin inhiboval virovou replikaci HCV prostřednictvím své interakce s hostitelským proteinem hVAP-33 a NS5A a narušení tvorby replikačního komplexu.[13]

Struktura

Lidský viperin je singl polypeptid z 361 aminokyseliny s předpokládanou molekulovou hmotností 42 kDa. The N-terminál 42 aminokyselin forem viperinu amfipatický alfa-šroubovice, který je u různých druhů relativně méně konzervovaný a má malý vliv na antivirovou aktivitu viperinu. The N-terminální doména viperinu je nutný pro jeho lokalizaci do ER a lipidových kapiček.[14] Aminokyseliny 77 - 209 viperinu tvoří radikál S-adenosyl methionin (SAM) doména obsahující čtyři konzervované motivy. Motiv 1 má tři konzervované cystein zbytky, CxxCxxC, což je Fe-S vazebný motiv a také nezbytný pro antivirovou aktivitu.[9] The C-terminál 218-361 aminokyselin viperinu je vysoce konzervovaných u různých druhů a je nezbytných pro dimerizaci viperinu. Zdá se, že C-koncový konec je kritický pro antivirové aktivity proti HCV, protože C-koncový příznak označený viperinem ztratil svou antivirovou aktivitu.[15]

Když je vázán viperin SAM a Cytidin trifosfát (CTP) nebo uridin trifosfát (UTP) se používá jako substrát, dosahují se různé kinetické parametry.[16] Předpokládá se, že CTP substrát se váže mnohem pevněji s viperinem kvůli nízkému obsahu K.m hodnota podkladu. Celková struktura sloučenin vázaných na UTP i CTP je však podobná. Rozdíl je v tom, že uracil skupina je méně efektivní než cytosin skupina při vazbě a řazení zatáčky A a B. Nukleotid -bezplatný viperin obsahuje (βα)6 částečná hlaveň a má neuspořádané prodloužení N-terminálu a částečně uspořádané prodloužení C-terminálu.[17] Když je objednán C-koncový ocas, šest zbytek α-šroubovice, osm zbytková P smyčka (která váže y-fosfát CTP) a 310-helix je odhalen.

Mobilní lokalizace

Viperin je obvykle lokalizován na endoplazmatické retikulum (ER) prostřednictvím své N-terminální domény a také lokalizován na lipidová kapička, které jsou odvozeny z ER.[14] Nicméně, to je také nalezené v mitochondrie v HCMV infikovaných fibroblasty.[9]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000134321 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020641 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Seo JY, Yaneva R, Cresswell P (prosinec 2011). „Viperin: multifunkční protein indukovaný interferonem, který reguluje replikaci viru“. Mobilní hostitel a mikrob. 10 (6): 534–9. doi:10.1016 / j.chom.2011.11.004. PMC  3246677. PMID  22177558.
  6. ^ A b Mattijssen S, Pruijn GJ (květen 2012). "Viperin, klíčový hráč v antivirové reakci". Mikroby a infekce. 14 (5): 419–26. doi:10.1016 / j.micinf.2011.11.015. PMID  22182524.
  7. ^ Helbig KJ, Beard MR (březen 2014). „Role viperinu ve vrozené antivirové reakci“. Journal of Molecular Biology. Antivirová vrozená imunita (část II). 426 (6): 1210–9. doi:10.1016 / j.jmb.2013.10.019. PMID  24157441.
  8. ^ Chin KC, Cresswell P (prosinec 2001). „Viperin (cig5), IFN-indukovatelný antivirový protein přímo indukovaný lidským cytomegalovirem“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (26): 15125–30. Bibcode:2001PNAS ... 9815125C. doi:10.1073 / pnas.011593298. PMC  64994. PMID  11752458.
  9. ^ A b C Seo JY, Yaneva R, Hinson ER, Cresswell P (květen 2011). „Lidský cytomegalovirus přímo indukuje antivirový protein viperin ke zvýšení infekčnosti“. Věda. 332 (6033): 1093–7. Bibcode:2011Sci ... 332.1093S. doi:10.1126 / science.1202007. PMID  21527675. S2CID  22293459.
  10. ^ Gizzi AS, Grove TL, Arnold JJ, Jose J, Jangra RK, Garforth SJ a kol. (Červen 2018). „Přirozeně se vyskytující antivirový ribonukleotid kódovaný lidským genomem“. Příroda. Springer Science and Business Media LLC. 558 (7711): 610–614. doi:10.1038 / s41586-018-0238-4. PMC  6026066. PMID  29925952.
  11. ^ Honarmand Ebrahimi K, Vowles J, Browne C, McCullagh J, James WS (březen 2020). „+ závislá aktivita enzymů k modulaci metabolismu“. FEBS Dopisy. n / a (n / a): 1631–1644. doi:10.1002/1873-3468.13778. PMID  32232843.
  12. ^ Wang X, Hinson ER, Cresswell P (srpen 2007). „Interferonem indukovatelný protein viperin inhibuje uvolňování chřipkového viru rušením lipidových raftingů“. Mobilní hostitel a mikrob. 2 (2): 96–105. doi:10.1016 / j.chom.2007.06.009. PMID  18005724.
  13. ^ Helbig KJ, Eyre NS, Yip E, Narayana S, Li K, Fiches G a kol. (Listopad 2011). „Antivirový protein viperin inhibuje replikaci viru hepatitidy C prostřednictvím interakce s nestrukturálním proteinem 5A“. Hepatologie. 54 (5): 1506–17. doi:10.1002 / hep.24542. PMC  3207276. PMID  22045669.
  14. ^ A b Hinson ER, Cresswell P (prosinec 2009). „Antivirový protein, viperin, se lokalizuje na lipidové kapičky prostřednictvím své N-koncové amfipatické alfa-šroubovice“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (48): 20452–7. Bibcode:2009PNAS..10620452H. doi:10.1073 / pnas.0911679106. PMC  2778571. PMID  19920176.
  15. ^ Jiang D, Guo H, Xu C, Chang J, Gu B, Wang L a kol. (Únor 2008). „Identifikace tří interferonem indukovatelných buněčných enzymů, které inhibují replikaci viru hepatitidy C“. Journal of Virology. 82 (4): 1665–78. doi:10.1128 / JVI.02113-07. PMC  2258705. PMID  18077728.
  16. ^ Fenwick MK, Su D, Dong M, Lin H, Ealick SE (únor 2020). "Strukturální základ selektivity substrátu viperinu". Biochemie. Americká chemická společnost (ACS). 59 (5): 652–662. doi:10.1021 / acs.biochem.9b00741. PMID  31917549.
  17. ^ Fenwick MK, Li Y, Cresswell P, Modis Y, Ealick SE (červen 2017). „Strukturální studie viperinu, antivirového radikálu SAM enzymu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. Sborník Národní akademie věd. 114 (26): 6806–6811. doi:10.1073 / pnas.1705402114. PMC  5495270. PMID  28607080.

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q8CBB9 (Myší radikální S-adenosyl methioninová doména obsahující protein 2) na PDBe-KB.
  • Bernheim, A., Millman, A., Ofir, G. a kol. Prokaryotické viperiny produkují různé antivirové molekuly. Příroda (2020, 16. září) https: doi.org/10.1038/s41586-020-2762-2