Signalizující lymfocytární aktivační molekula - Signaling lymphocytic activation molecule

Signalizující lymfocytární aktivační molekula
Identifikátory
SymbolSLAM
PfamPF06214
InterProIPR010407
Membranome164

Signalizující lymfocytární aktivační molekula (SLAM) je rodina genů. Homofilní vazba mezi SLAM se podílí na adhezi mezi buňkami během prezentace antigenu. [1][2]

Signálními molekulami pro aktivaci lymfocytů jsou povrchový receptor související s CD2 exprimovaný aktivovanými fagocyty, pomocnými T buňkami a krevními destičkami.[3] SLAM mají řadu funkcí, včetně zvyšování T buněčné proliferace stimulací IL-4 a IFN-gama Výroba.[4] Receptory rodiny SLAM (SLAMF) mohou interagovat přímo s mikroby, což může způsobit migraci fagocytických buněk do této oblasti.[5] Aktivace SLAMF se může spustit SLAM asociovaný protein (SAP) aktivace a vadný SAP může způsobit X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP).[4]

Členové rodiny

Členové rodiny zahrnují:

Umístění a funkce

SLAMF jsou povrchové receptory související s CD2 exprimované aktivovanými B a T buňkami, buňkami přirozeného zabíjení (NK), dendritickými buňkami, makrofágy, eozinofily, neutrofily a destičkami, i když různé receptory SLAMF mají různé vzorce exprese.[4] Receptory SLAMF jsou transmembránové molekuly buněčného povrchu, které mohou interagovat přímo s mikroby, což může způsobit migraci fagocytických buněk do této oblasti.[11] SLAMF1 a SLAMF6 je známo, že přímo interagují s poriny vnější membrány na gramnegativních bakteriích.[3] SLAMF1 je známý receptor pro virus spalniček a slouží také jako opsonin pro fagocytující buňky, zesílení fagocytózy lokalizací na fagozomy a indukce signální kaskády vedoucí k zesílené fúzi fagosomů a lysozomů.[3][5] SLAMF2 je známá vazba gramnegativních bakterií a je po vazbě internalizována a podporuje fagocytózu.[3] SLAMF jsou také zapojeny do komunikace imunitních buněk; SLAMF jsou kostimulační molekuly jak pro T-buňky, tak pro NK buňky. SLAM zvyšují proliferaci pomocných buněk T IFN-gama a IL-4 Výroba. [11]

Struktura

Tento diagram ukazuje signální dráhu pro SLAMF1 receptor v CD4 T-pomocné buňce. Zobrazuje SAP (Slam-Associated Protein) překonávající EAT-2 (přepis 2 spojený s Ewingovým sarkomem) pomocí tříbodového vazebného vzoru k ITSM na SLAMF. ITSM nemusí být nutně fosforylovány, aby se SAP mohl vázat, ale je třeba je fosforylovat, aby se mohl vázat EAT-2. Vazba SAP vede k náboru Fyn a nakonec k uvolnění IL-4 a IFN-gama.

Všichni členové rodiny SLAMF jsou klasifikováni jako glykoproteiny typu I a sdílejí amino-koncovou variabilní doménu IgV a konstantní doménu sousedící s membránou IgC2, spolu s motivy přepínače založenými na imunoreceptorovém tyrosinu (ITSM).[11][4] Domény IgV a IgC2 jsou umístěny na extracelulární části receptoru, zatímco ITSM se používají pro signalizaci v buňce. SLAMF mohou podstoupit alternativní sestřih, který může generovat různé izoformy molekul SLAMF, které mají různý počet ITSM a tyrosinů, potenciálně s různými funkcemi.[4] Proteiny s SH2 domény jsou schopni vázat tyto ITSM k zahájení signalizačních kaskád v buňce. SLAMF2 a SLAMF4 interagují navzájem, ale všechny ostatní receptory SLAMF jsou vlastní ligandy, což znamená, že interagují s odpovídajícím receptorem na jiných buňkách homofilním způsobem.[3]

Použití v imunoterapii

SLAMF jsou potenciální cíle pro imunoterapii. Například, elotuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti SLAMF7 používaná k léčbě mnohočetného myelomu. SLAMF7 je vlastní ligand nadměrně exprimovaný v plazmatických buňkách pacientů s mnohočetným myelomem. Elotuzumab stimuluje NK buňky k uvolňování granzymu blokováním SLAMF7 prostřednictvím spouštění na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita (ADCC) a aktivací NK buněk prostřednictvím Přepis Ewingova sarkomu 2 (EAT-2).[12] Je známo, že EAT-2 se váže na fosforylované tyrosiny na ITSM a mění produkci cytokinů.[5] Elotuzumab také blokuje vzájemné interakce buněk mnohočetného myelomu prostřednictvím ligandu SLAMF7.[13]

SLAM-spojený protein (SAP)

X-vázaný SLAM asociovaný protein (SAP), kódovaný genem SH2D1A, sestává primárně z domény SH2, která může interagovat s ITSM přítomnými na většině receptorů SLAMF.[3][4] Na rozdíl od většiny proteinů vázajících se na SH2 SAP nevyžaduje, aby byly tyrosiny na ITSM fosforylovány před vazbou.[4] SAP je exprimován v lymfocytech (konkrétně NK buňkách a T buňkách, ale obvykle ne B buňkách), eosinofilech a krevních destičkách.[4][3] Vadný protein spojený se SLAM (SAP) způsobuje X-vázaný lymfoproliferativní syndrom (XLP), často smrtelná mononukleóza charakterizovaná neschopností reagovat na infekci Virus Epstein-Barr (EBV), což vede k selhání čištění B-buněk infikovaných virem, což může být smrtelné.[3]

Reference

  1. ^ „SLAM FAMILY, 1. ČLEN“. OMIM. Citováno 19. března 2014.
  2. ^ Rosenbach T, Csatò M, Czarnetzki BM (leden 1988). „Studie o úloze leukotrienů u myší alergické a dráždivé kontaktní dermatitidy“. British Journal of Dermatology. 118 (1): 1–6. doi:10.1111 / j.1365-2133.1988.tb01743.x. PMID  2829957.
  3. ^ A b C d E F G h Detre, Cynthia; Keszei, Marton; Romero, Xavier; Tsokos, George C .; Terhorst, Cox (01.06.2010). „SLAM receptory rodiny a SLAM-asociovaný protein (SAP) modulují funkce T buněk“. Semináře z imunopatologie. 32 (2): 157–171. doi:10.1007 / s00281-009-0193-0. ISSN  1863-2300. PMC  2868096. PMID  20146065.
  4. ^ A b C d E F G h i j Cannons, Jennifer L .; Tangye, Stuart G .; Schwartzberg, Pamela L. (2011-04-23). "SLAM Family Receptors and SAP Adapters in Immunity". Výroční přehled imunologie. 29 (1): 665–705. doi:10.1146 / annurev-imunol-030409-101302. ISSN  0732-0582. PMID  21219180.
  5. ^ A b C van Driel BJ, Liao G, Engel P, Terhorst C (2016-01-20). „Odpovědi na mikrobiální výzvy receptory SLAMF“. Hranice v imunologii. 7: 4. doi:10.3389 / fimmu.2016.00004. PMC  4718992. PMID  26834746.
  6. ^ Sintes J, Engel P (únor 2011). "SLAM (CD150) je multitaskingový imunoreceptor: od kosignalizace k rozpoznání bakterií". Imunologie a buněčná biologie. 89 (2): 161–3. doi:10.1038 / icb.2010.145. PMID  21102539.
  7. ^ Chatterjee M, Kis-Toth K, Thai TH, Terhorst C, Tsokos GC (květen 2011). „SLAMF6 řízená kostimulace lidských periferních T buněk je defektní v SLE T buňkách“. Autoimunita. 44 (3): 211–8. doi:10.3109/08916934.2010.530627. PMC  4465387. PMID  21231893.
  8. ^ Kim JR, Horton NC, Mathew SO, Mathew PA (srpen 2013). „CS1 (SLAMF7) inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů aktivovanými monocyty“. Výzkum zánětu. 62 (8): 765–72. doi:10.1007 / s00011-013-0632-1. PMID  23695528.
  9. ^ Wang G, Abadía-Molina AC, Berger SB, Romero X, O'Keeffe MS, Rojas-Barros DI, Aleman M, Liao G, Maganto-García E, Fresno M, Wang N, Detre C, Terhorst C (červen 2012) . „Špička: Slamf8 je negativní regulátor aktivity Nox2 v makrofázích“. Journal of Immunology. 188 (12): 5829–32. doi:10,4049 / jimmunol. 1102620. PMC  3370125. PMID  22593622.
  10. ^ Pott S, Kamrani NK, Bourque G, Pettersson S, Liu ET (2012). Jothi R (ed.). „Krajiny vázající PPARG v makrofágech naznačují celogenomový příspěvek PU.1 k divergentní vazbě PPARG u lidí a myší“. PLOS One. 7 (10): e48102. doi:10.1371 / journal.pone.0048102. PMC  3485280. PMID  23118933.
  11. ^ A b C van Driel, Boaz Job; Liao, Gongxian; Engel, Pablo; Terhorst, Cox (2016-01-20). „Odpovědi na mikrobiální výzvy receptory SLAMF“. Hranice v imunologii. 7. doi:10.3389 / fimmu.2016.00004. ISSN  1664-3224. PMC  4718992. PMID  26834746.
  12. ^ Ritchie, David; Colonna, Marco (květen 2018). „Mechanismy účinku a klinický vývoj elotuzumabu: vývoj elotuzumabu v myelomu“. Klinická a translační věda. 11 (3): 261–266. doi:10.1111 / cts.12532. PMC  5944582. PMID  29272564.
  13. ^ Sell, Stewart (červen 2017). „Rakovinová imunoterapie: Průlom nebo„ deja vu, znovu dokola “?“. Biologie nádorů. 39 (6): 101042831770776. doi:10.1177/1010428317707764. ISSN  1010-4283. PMID  28639883.