SCRIB - SCRIB

SCRIB
Protein SCRIB PDB 1uju.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySCRIB, CRIB1, SCRB1, SCRIB1, Vartul, protein s polaritou planárních buněk s klikyháky, protein s polaritou s planžetou s klikyháky
Externí IDOMIM: 607733 MGI: 2145950 HomoloGene: 44228 Genové karty: SCRIB
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomické umístění pro SCRIB
Genomické umístění pro SCRIB
Kapela8q24.3Start143,790,920 bp[1]
Konec143,815,773 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SCRIB 212556 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

23513

105782

Ensembl

ENSG00000274287
ENSG00000180900

ENSMUSG00000022568

UniProt

Q14160

Q80U72

RefSeq (mRNA)

NM_182706
NM_015356

NM_134089
NM_001310542
NM_001310543

RefSeq (protein)

NP_056171
NP_874365

NP_001297471
NP_001297472
NP_598850

Místo (UCSC)Chr 8: 143,79 - 143,82 MbChr 15: 76,05 - 76,07 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

SCRIB, také známý jako Čmáranice, SCRIBLnebo Mykaný homolog (Drosophila), je lešení protein který je u lidí kódován SCRIB gen.[5][6] Původně byl izolován v roce Drosophila melanogaster v cestě (také známé jako komplex Klikyháky) s DLGAP5 (Velké disky) a LLGL1 (Smrtící obří larvy) jako tumor supresor.[7] U lidí se SCRIB nachází jako membránový protein a podílí se na něm migrace buněk, polarita buněk, a proliferace buněk v epitelové buňky.[7][8] Existují také silné důkazy o tom, že SCRIB může hrát roli v progresi rakoviny kvůli jeho silné homologie na protein Drosophila.[7]

Funkce

v Drosophila melanogaster SCRIB se účastní synaptických funkcí, diferenciace neuroblastů a epiteliální polarizace. Mechanicky člověk homolog je protein lešení spojený s buněčná diferenciace zaměřena na regulaci epiteliální i neuronální morfogeneze. Nedostatek SCRIB zhoršuje mnoho aspektů polarita buněk a pohyb buněk. SCRIB se také pravděpodobně podílí na stanovení apikálně-bazální polarity i postupu z Fáze G1 na S fáze v buněčný cyklus v důsledku svého vztahu s proliferace buněk a exocytóza.[8]

Přepisované proteinové produkty genu SCRIB spolu s DLGAP5 (Velké disky) a LLGL1 (Letální obří larvy) jsou složky komplexu Klikyháky, který je lokalizován v bazolaterální membráně. Při určování hraje roli Klikyhákový komplex polarita buněk a proliferace buněk v epitelové buňky.[9] Přesný mechanismus, kterým tyto proteiny fungují společně, není v současné době znám, ale podílejí se na několika signálních drahách, přenosu vezikul a na myosin II-aktinový cytoskelet.[7] Ukázalo se, že komplex Klikyháky podporuje identitu bazolaterální membrány antagonizováním jak komplexu Par, tak komplexu Drobky, které podporují identitu apikální membrány.[9] Tyto geny byly také identifikovány jako tumor supresory v Drosophila melanogaster. Protože tyto geny jsou u lidí vysoce konzervované, existují důkazy, že hrají roli v progresi rakoviny.[7]

Struktura

Lidský homolog je protein LAP, obsahuje 16 leucin - bohaté opakování a čtyři Domény PDZ.[10] SCRIB patří do proteinového komplexu obsahujícího betaPIX, směnný faktor pro Rac / Cdc42 a GIT1, protein aktivující GTPázu pro ARF6 podílí se na recyklaci receptorů a exocytóze.[11]

Subcelulární a tkáňová distribuce

SCRIB se nachází v buněčné membráně nejčastěji jako a protein periferní membrány. Scribble komplex je lokalizován na bazolaterální membráně.[9] SCRIB se také nachází v buněčných spojích, jako je dodržuje spojení a těsné spojení.[12] Konkrétně se nachází v ledviny, kosterní svalstvo, játra, plíce, prsa, střevo, placenta a epiteliální buňky.[13]

Klinický význam

The Doména PDZ SCRIB se váže přímo na lidsky papillomavirus E6 protein.[14] SCRIB je zaměřen na ubikvitinace komplexem E6 a UBE3A a E6 indukuje degradaci SCRIB.[14]

Role jako tumor supresor

Jak bylo uvedeno výše, SCRIB byl identifikován jako supresor nádoru spolu s DLGAP5 (Velké disky) a LLGL1 (Smrtící obří larvy).[7] Konkrétně bylo prokázáno, že SCRIB deficientní mutanti podporují aktivitu mnoha onkogeny.[9] Například je známo, že SCRIB inhibuje tvorbu rakoviny prsu a podporuje vyčerpání SCRIB neoplastický růst narušením morfogeneze a inhibuje buněčná smrt prostřednictvím sdružení s Moje C.[9][15] V lidských buňkách exprimujících onkogenní Ras nebo Raf, bylo zjištěno, že ztráta SCRIB vyústila v invazi do extracelulární matrix podle různých typů buněk. Předpokládá se, že jde o přímý důsledek regulace MAP kináza cesta SCRIB.[16]

Role v epiteliálním mezenchymálním přechodu (EMT)

Vzhledem ke své roli v polarita buněk a pohyblivost buněk, SCRIB byl také zapojen do epiteliální mezenchymální přechod (EMT), který je spojen s nádorem metastáza a šíření v mnoha rakoviny. EMT se podílí na progresi rakoviny povolením statické epiteliální buňky se staly migračními a umožnily těmto buňkám přizpůsobit se a kolonizovat nová prostředí. V rakovinných epiteliálních tkáních se SCRIB nachází primárně v cytosolu, na rozdíl od jeho obvyklého umístění v membráně, což dále implikuje roli v progresi nádoru a EMT pro SCRIB.[17]

Mutace knockdown vedly ke ztrátě adheze mezi psími ledvinovými epitelovými buňkami Madin-Darby. Tato ztráta adheze byla korelována se získanou mezenchymální vzhled, zvýšení pohyblivosti a ztráta směrovosti. Tyto účinky byly přímým důsledkem přerušení E-kadherin zprostředkovaná buněčná adheze.[18] Snížení migrace buněk a celkové snížení markerů buněčné motility a také epiteliální mezenchymální přechod mediátory byly také pozorovány v malých plicních adenokarcinomových buňkách, které byly zbaveny SCRIB.[17]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000180900 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000274287, ENSG00000180900 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022568 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: SCRIB scribbled homolog (Drosophila)“.
  6. ^ Nagase T, Seki N, Tanaka A, Ishikawa K, Nomura N (srpen 1995). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. IV. Kódující sekvence 40 nových genů (KIAA0121-KIAA0160) odvozené analýzou cDNA klonů z lidské buněčné linie KG-1“. DNA Res. 2 (4): 167–74, 199–210. doi:10.1093 / dnares / 2.4.167. PMID  8590280.
  7. ^ A b C d E F Patrick Humbert; Sarah Russell; Helena Richardson (červen 2003). "Dlg, Klikyháky a Lgl v polaritě buněk, buněčné proliferaci a rakovině". BioEssays. 25 (6): 542–53. doi:10.1002 / bies.10286. PMID  12766944.
  8. ^ A b L E Dow; J. S. Kauffman; J Caddy; A Peterson; S M Jane; S M Russell & P O Humbert (duben 2007). „Nádor potlačující Scribble diktuje polaritu buněk během řízené migrace epitelu: regulace náboru Rho GTPázy na přední hranu“. Onkogen. 26 (16): 2272–82. doi:10.1038 / sj.onc.1210016. PMID  17043654.
  9. ^ A b C d E Royer C, Lu X (září 2011). „Polarita epiteliálních buněk: hlavní strážce proti rakovině?“. Buněčná smrt se liší. 18 (9): 1470–7. doi:10.1038 / cdd.2011.60. PMC  3178423. PMID  21617693.
  10. ^ Jennifer N. Murdochová; Deborah J. Henderson; Kit Doudney; Carles Gaston-Massuet; Helen M. Phillips; Caroline Paternotte; Ruth Arkell; Philip Stanier a Andrew J. Copp (listopad 2002). „Narušení čmáranice (Scrb1) způsobuje vážné defekty neurální trubice u myši circletail“. Hučení. Mol. Genet. 12 (2): 87–98. doi:10,1093 / hmg / 12,2,87. PMID  12499390.
  11. ^ Nola S, Sebbagh M, Marchetto S, Osmani N, Nourry C, Audebert S, Navarro C, Rachel R, Montcouquiol M, Sans N, Etienne-Manneville S, Borg JP, Santoni MJ (listopad 2008). „Scrib reguluje aktivitu PAK během procesu migrace buněk“. Hučení. Mol. Genet. 17 (22): 3552–65. doi:10,1093 / hmg / ddn248. PMID  18716323.
  12. ^ Petit MM, Meulemans SM, Alen P, Ayoubi TA, Jansen E, Van de Ven WJ (leden 2005). „Nádorový supresor Scrib interaguje s proteinem LPP souvisejícím se zyxiny, který se pohybuje mezi místy adheze buněk a jádrem“. BMC Cell Biol. 6 (1): 1. doi:10.1186/1471-2121-6-1. PMC  546208. PMID  15649318.
  13. ^ Navarro C, Nola S, Audebert S, Santoni MJ, Arsanto JP, Ginestier C, Marchetto S, Jacquemier J, Isnardon D, Le Bivic A, Birnbaum D, Borg JP (červen 2005). „Spojovací nábor savců Klikyháků závisí na zapojení E-kadherinu“. Onkogen. 24 (27): 4330–9. doi:10.1038 / sj.onc.1208632. PMID  15806148.
  14. ^ A b Nakagawa S, Huibregtse JM (listopad 2000). „Lidská čmáranice (Vartul) je zaměřena na degradaci zprostředkovanou ubikvitinem pomocí vysoce rizikových proteinů E6 papilomaviru a ligázy ubikvitin-protein E6AP“. Mol. Buňka. Biol. 20 (21): 8244–53. doi:10.1128 / MCB.20.21.8244-8253.2000. PMC  86433. PMID  11027293.
  15. ^ Zhan L, Rosenberg A, Bergami KC, Yu M, Xuan Z, Jaffe AB, Allred C, Muthuswamy SK (listopad 2008). „Deregulace čmáranice podporuje tumorigenezi mléčné žlázy a odhaluje roli buněčné polarity u karcinomu“. Buňka. 135 (5): 865–78. doi:10.1016 / j.cell.2008.09.045. PMC  3015046. PMID  19041750.
  16. ^ L E Dow; I A Elsum; C L King; K M Kinross; H E Richardson & P O Humbert (červenec 2008). „Ztráta lidského čmáranice spolupracuje s H-Ras na podpoře buněčné invaze prostřednictvím deregulace signalizace MAPK“. Onkogen. 27 (46): 5988–6001. doi:10.1038 / dne 2008.219. PMID  18641685.
  17. ^ A b Valentina Vaira; Alice Faversani; Takehiko Dohi; Marco Maggioni; Mario Nosotti; Delfina Tosi; Dario C Altieri; Silvano Bosari (červen 2011). „Aberantní nadměrná exprese modulu polarity buňky čmárajícího na rakovinu člověka“. American Journal of Pathology. 178 (6): 2478–83. doi:10.1016 / j.ajpath.2011.02.028. PMC  3124121. PMID  21549346.
  18. ^ Yi Qin; Christopher Capaldo; Barry M. Gumbiner a Ian G. Macara (prosinec 2005). „Protein savčí SCRIB polarity reguluje adhezi a migraci epiteliálních buněk prostřednictvím E-kadherinu“. Journal of Cell Biology. 171 (6): 1061–71. doi:10.1083 / jcb.200506094. PMC  2171311. PMID  16344308.

Další čtení