PAK5 - PAK5

PAK5
Protein PAK7 PDB 2f57.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPAK5, PAK7, p21 (RAC1) aktivovaná kináza 7, p21 (RAC1) aktivovaná kináza 5
Externí IDOMIM: 608038 MGI: 1920334 HomoloGene: 22211 Genové karty: PAK5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomic location for PAK5
Genomic location for PAK5
Kapela20p12.2Start9,537,389 bp[1]
Konec9,839,041 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PAK7 213990 s at fs.png

PBB GE PAK7 210721 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

57144

241656

Ensembl

ENSG00000101349

ENSMUSG00000039913

UniProt

Q9P286

Q8C015

RefSeq (mRNA)

NM_020341
NM_177990

NM_172858
NM_001360382
NM_001360384

RefSeq (protein)

NP_065074
NP_817127

NP_766446
NP_001347311
NP_001347313

Místo (UCSC)Chr 20: 9,54 - 9,84 MbChr 2: 136,08 - 136,39 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Serink / threonin-protein kináza PAK 5 je enzym že u lidí je kódován PAK5 gen.[5][6][7]

Enzym PAK5 je jedním ze tří členů skupiny II PAK rodiny serin /threonin kinázy,[8][9] a evoluční konzervované napříč druhy.[10]

Objev

PAK5 byl původně naklonovaný jako mozkově specifická kináza s převládající expresí v mozek s navrhovanou rolí v neurit růst v neuronální buňky.[8][9] Selektivita signalizace PAK5 byla rozpoznána podle schopnosti stimulovat JNK kináza ale ne str nebo ERK kinázy.[9]

Genové a sestříhané varianty

Gen PAK5, nejdelší z rodiny PAK, obsahuje celkem 12 exony z toho čtyři exony jsou určeny pro 5’-UTR a zbývajících 8 exonů jsou určeny kódování bílkovin (Gen z recenze). Alternativní sestřih exonu genu PAK5 generuje tři transkripty a jeden z transkriptů kóduje 719 aminokyseliny dlouhý protein (gen z recenze). Sestřih exonu myšího genu PAK5 generuje tři transkripty, z nichž dva kódují identických 719 aminokyselin dlouhých polypeptid zatímco přepis 2,0 kb je nekódující RNA se zadrženým intron.

Proteinové domény

Podobný PAK4, PAK5 se skládá z a kináza, a CDC42 /Rac1 motiv interaktivní vazby (CRIB).[11]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem je členem rodiny PAK proteinových kináz Ser / Thr. Je známo, že členové rodiny PAK jsou efektory GTPáz Rac / Cdc42, které se podílejí na regulaci cytoskeletální dynamika, šíření a přežití buněk signalizace. Tato kináza obsahuje motiv interaktivní vazby CDC42 / Rac1 (CRIB) a bylo prokázáno, že se váže na CDC42 v přítomnosti GTP.

Tato kináza je převážně exprimována v mozku. Je schopen podporovat růst neuritů, a proto může hrát roli ve vývoji neuritů. Tato kináza je spojena s mikrotubulovými sítěmi a indukuje mikrotubul stabilizace. Subcelulární lokalizace této kinázy je přísně regulována během progrese buněčného cyklu. Alternativně byly popsány sestřihové varianty transkriptu kódující stejný protein.[7]

Genetické vypuštění PAK5 s nebo bez PAK6 delece u myší bylo prokázáno, že je spojena s defektem pohyb, Paměť, a učení se.[12][13] PAK5 je koexprimován s DISC1, a psychóza rizikový gen a cesta se pravděpodobně bude podílet na modulaci synapse plasticita.[14] Fyziologická hladina PAK5 je spojena s celkovou fyzickou aktivitou u myší, protože se ukázalo, že delece PAK5 u myší je spojena se zvýšenou aktivitou amfetamin stimulace.[15] PAK5 byl také považován za jednu z genetických variant regulujících genovou expresi (eQTL ) a jeho exprese je spojena s inhibovaným glukóza -regulovaná sekrece inzulín v buňkách INS1.[16]

Regulátory proti proudu

Exprese PAK5 je pozitivně regulována Aurora-A a jak PAK5, tak Aurora-A jsou společně regulovány dlaždicový karcinom jícnu.[17] Hladiny PAK5 jsou regulovány pomocí miR-129 in hepatocacinoma rakovinné buňky,[18] a vazbou dlouhé nekódující RNA Kolorektální neoplazie rozdílně vyjádřeno (CRNDE) na miR-186 v gliom buňky.[19]

Následné cíle

PAK5 fosforyláty Pacsin-1 a Synaptojanin-1 a reguluje synaptické obchodování s vezikuly.[20] PAK5 zprostředkovaná fosforylace GATA1 na S161 a S187 přispívá k Epiteliálně-mezenchymální přechod.[21] PAK5 fosforylace p120-katenin na S288 hraje roli při remodelaci cytoskeletu.[22] Navíc k cytoplazma, PAK5 se také lokalizuje v mitochondriích a fosforyluje BAD na S112.[23] PAK5 inhibuje aktivitu MARK2 / Par1 a moduluje dynamiku mikrotubulů.[24]

Klinický význam

Úrovně PAK5 jsou nadregulované osteosarkom,[25] hepatocelulární karcinomy,[26] rakovina žaludku,[27] gliom,[28] rakovina dlaždicových buněk jícnu,[29] rakovina tlustého střeva,[30] rakovina vaječníků,[31] a rakovina prsu.[32] Existují také příklady aktivace PAK5 na základě zesílení funkce mutace u nemalobuněčného karcinomu plic.[33] PAK5 podporuje přežití buněk a citlivost rakovinných buněk na chemoterapie.[17][31][34][35]

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101349 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000039913 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Dan C, Nath N, Liberto M, Minden A (leden 2002). „PAK5, nová mozkově specifická kináza, podporuje růst neuritů v buňkách N1E-115“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (2): 567–77. doi:10.1128 / MCB.22.2.567-577.2002. PMC  139731. PMID  11756552.
  6. ^ Nagase T, Ishikawa K, Kikuno R, Hirosawa M, Nomura N, Ohara O (říjen 1999). „Predikce kódujících sekvencí neidentifikovaných lidských genů. XV. Kompletní sekvence 100 nových cDNA klonů z mozku, které kódují velké proteiny in vitro“. Výzkum DNA. 6 (5): 337–45. doi:10.1093 / dnares / 6.5.337. PMID  10574462.
  7. ^ A b „Entrez gen: kináza 7 aktivovaná PAK7 p21 (CDKN1A)“.
  8. ^ A b Dan C, Nath N, Liberto M, Minden A (leden 2002). „PAK5, nová mozkově specifická kináza, podporuje růst neuritů v buňkách N1E-115“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (2): 567–77. doi:10.1128 / mcb.22.2.567-577.2002. PMC  139731. PMID  11756552.
  9. ^ A b C Pandey A, Dan I, Kristiansen TZ, Watanabe NM, Voldby J, Kajikawa E, Khosravi-Far R, Blagoev B, Mann M (květen 2002). „Klonování a charakterizace PAK5, nového člena savčí podrodiny kinázy II aktivované p21, která je převážně exprimována v mozku“. Onkogen. 21 (24): 3939–48. doi:10.1038 / sj.onc.1205478. PMID  12032833.
  10. ^ Kumar A, Molli PR, Pakala SB, Bui Nguyen TM, Rayala SK, Kumar R (červenec 2009). „PAK vlákno od améby po savce“. Journal of Cellular Biochemistry. 107 (4): 579–85. doi:10.1002 / jcb.22159. PMC  2718766. PMID  19350548.
  11. ^ Kumar R, Li DQ (2016). PAK v progresi rakoviny člověka: od počátku k léčbě rakoviny k budoucí onkobiologii. Pokroky ve výzkumu rakoviny. 130. s. 137–209. doi:10.1016 / bs.acr.2016.01.002. ISBN  9780128047897. PMID  27037753.
  12. ^ Furnari MA, Jobes ML, Nekrasova T, Minden A, Wagner GC (2013). „Funkční deficity u knock-out myší PAK5, PAK6 a PAK5 / PAK6“. PLOS ONE. 8 (4): e61321. doi:10.1371 / journal.pone.0061321. PMC  3620390. PMID  23593460.
  13. ^ Nekrasova T, Jobes ML, Ting JH, Wagner GC, Minden A (říjen 2008). „Cílené narušení genů Pak5 a Pak6 u myší vede k deficitům v učení a pohybu“. Vývojová biologie. 322 (1): 95–108. doi:10.1016 / j.ydbio.2008.07.006. PMID  18675265.
  14. ^ Morris DW, Pearson RD, Cormican P, Kenny EM, O'Dushlaine CT, Perreault LP a kol. (Červen 2014). „Zděděná duplikace na genu p21 protein aktivovaná kináza 7 (PAK7) je rizikovým faktorem pro psychózu“. Lidská molekulární genetika. 23 (12): 3316–26. doi:10,1093 / hmg / ddu025. PMC  4030770. PMID  24474471.
  15. ^ Furnari MA, Jobes ML, Nekrasova T, Minden A, Wagner GC (duben 2014). „Diferenční citlivost myší s dvojitým knockoutem na Pak5, Pak6 a Pak5 / Pak6 na stimulační účinky amfetaminu a změny tělesné hmotnosti vyvolané cvičením“. Nutriční neurovědy. 17 (3): 109–15. doi:10.1179 / 1476830513Y.0000000072. PMC  4365912. PMID  23710594.
  16. ^ Fadista J, Vikman P, Laakso EO, Mollet IG, Esguerra JL, Taneera J, Storm P, Osmark P, Ladenvall C, Prasad RB, Hansson KB, Finotello F, Uvebrant K, Ofori JK, Di Camillo B, Krus U, Cilio CM, Hansson O, Eliasson L, Rosengren AH, Renström E, Wollheim CB, Groop L (září 2014). „Globální genomová a transkriptomická analýza lidských ostrůvků pankreatu odhaluje nové geny ovlivňující metabolismus glukózy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 111 (38): 13924–9. doi:10.1073 / pnas.1402665111. PMC  4183326. PMID  25201977.
  17. ^ A b He S, Feng M, Liu M, Yang S, Yan S, Zhang W, Wang Z, Hu C, Xu Q, Chen L, Zhu H, Xu N (1. prosince 2014). „P21 aktivovaná kináza 7 zprostředkovává rezistenci buněk spinocelulárního karcinomu jícnu na cisplatinu s nadměrnou expresí Aurora-A“. PLOS ONE. 9 (12): e113989. doi:10.1371 / journal.pone.0113989. PMC  4250179. PMID  25436453.
  18. ^ Zhai J, Qu S, Li X, Zhong J, Chen X, Qu Z, Wu D (srpen 2015). „miR-129 potlačuje růst a invazi nádorových buněk zaměřením na PAK5 v hepatocelulárním karcinomu“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 464 (1): 161–7. doi:10.1016 / j.bbrc.2015.06.108. PMID  26116538.
  19. ^ Zheng J, Li XD, Wang P, Liu XB, Xue YX, Hu Y, Li Z, Li ZQ, Wang ZH, Liu YH (září 2015). „CRNDE ovlivňuje maligní biologické vlastnosti lidských gliomových kmenových buněk negativní regulací miR-186“. Cílový cíl. 6 (28): 25339–55. doi:10,18632 / oncotarget.4509. PMC  4694835. PMID  26231038.
  20. ^ Strochlic TI, Concilio S, Viaud J, Eberwine RA, Wong LE, Minden A, Turk BE, Plomann M, Peterson JR (březen 2012). „Identifikace neuronálních substrátů implikuje Pak5 v obchodování synaptických vezikul“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (11): 4116–21. doi:10.1073 / pnas.1116560109. PMC  3306725. PMID  22371566.
  21. ^ Li Y, Ke Q, Shao Y, Zhu G, Li Y, Geng N, Jin F, Li F (únor 2015). „GATA1 indukuje epiteliálně-mezenchymální přechod v buňkách rakoviny prsu prostřednictvím PAK5 onkogenní signalizace“. Cílový cíl. 6 (6): 4345–56. doi:10,18632 / oncotarget.2999. PMC  4414194. PMID  25726523.
  22. ^ Wong LE, Reynolds AB, Dissanayaka NT, Minden A (srpen 2010). „p120-katenin je vazebným partnerem a substrátem pro kinázy skupiny B Pak“. Journal of Cellular Biochemistry. 110 (5): 1244–54. doi:10.1002 / jcb.22639. PMID  20564219. S2CID  24567609.
  23. ^ Cotteret S, Jaffer ZM, Beeser A, Chernoff J (srpen 2003). „p21-aktivovaná kináza 5 (Pak5) se lokalizuje v mitochondriích a inhibuje apoptózu fosforylací BAD“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (16): 5526–39. doi:10.1128 / mcb.23.16.5526-5539.2003. PMC  166342. PMID  12897128.
  24. ^ Matenia D, Griesshaber B, Li XY, Thiessen A, Johne C, Jiao J, Mandelkow E, Mandelkow EM (září 2005). „PAK5 kináza je inhibitorem MARK / Par-1, což vede ke stabilním mikrotubulům a dynamickému aktinu“. Molekulární biologie buňky. 16 (9): 4410–22. doi:10,1091 / mbc.E05-01-0081. PMC  1196348. PMID  16014608.
  25. ^ Han K, Zhou Y, Gan ZH, Qi WX, Zhang JJ, Fen T, Meng W, Jiang L, Shen Z, Min DL (prosinec 2014). „p21-aktivovaná kináza 7 je onkogen v lidském osteosarkomu“. Cell Biology International. 38 (12): 1394–402. doi:10,1002 / cbin.10351. PMC  4410679. PMID  25052921.
  26. ^ Fang ZP, Jiang BG, Gu XF, Zhao B, Ge RL, Zhang FB (leden 2014). „P21-aktivovaná kináza 5 hraje zásadní roli v proliferaci a tumorigenicitě lidského hepatocelulárního karcinomu“. Acta Pharmacologica Sinica. 35 (1): 82–8. doi:10.1038 / aps.2013.31. PMC  4075737. PMID  23685956.
  27. ^ Gu J, Li K, Li M, Wu X, Zhang L, Ding Q, Wu W, Yang J, Mu J, Wen H, Ding Q, Lu J, Hao Y, Chen L, Zhang W, Li S, Liu Y (Leden 2013). "Role pro p21-aktivovanou kinázu 7 ve vývoji rakoviny žaludku". FEBS Journal. 280 (1): 46–55. doi:10.1111 / febs.12048. PMID  23106939. S2CID  38130015.
  28. ^ Gu X, Wang C, Wang X, Ma G, Li Y, Cui L, Chen Y, Zhao B, Li K (12. ledna 2015). „Efektivní inhibice vývoje lidského gliomu pomocí umlčování PAK5 zprostředkovaného interferencí RNA“. International Journal of Biological Sciences. 11 (2): 230–7. doi:10,7150 / ijbs.9193. PMC  4308408. PMID  25632266.
  29. ^ He S, Liu M, Zhang W, Xu N, Zhu H (2016). „Nadměrná exprese p21 aktivované kinázy 7 se asociuje s metastázami lymfatických uzlin u karcinomů dlaždicových buněk jícnu“. Biomarkery rakoviny. 16 (2): 203–9. doi:10,3233 / CBM-150557. PMID  26682509.
  30. ^ Gong W, An Z, Wang Y, Pan X, Fang W, Jiang B, Zhang H (srpen 2009). „P21-aktivovaná kináza 5 je nadměrně exprimována během progrese kolorektálního karcinomu a reguluje adhezi a migraci buněk kolorektálního karcinomu.“ International Journal of Cancer. 125 (3): 548–55. doi:10.1002 / ijc.24428. PMID  19415746. S2CID  42711385.
  31. ^ A b Li D, Yao X, Zhang P (listopad 2013). „Nadměrná exprese P21-aktivované kinázy 5 (PAK5) podporuje paclitaxel-chemorezistenci epiteliálního karcinomu vaječníků“. Molekulární a buněčná biochemie. 383 (1–2): 191–9. doi:10.1007 / s11010-013-1767-7. PMID  23877225. S2CID  5938617.
  32. ^ Wang XX, Cheng Q, Zhang SN, Qian HY, Wu JX, Tian H, Pei DS, Zheng JN (říjen 2013). „Signalizace PAK5-Egr1-MMP2 řídí migraci a invazi do buněk rakoviny prsu“. Biologie nádorů. 34 (5): 2721–9. doi:10.1007 / s13277-013-0824-x. PMID  23696025. S2CID  15521185.
  33. ^ Fawdar S, Trotter EW, Li Y, Stephenson NL, Hanke F, Marusiak AA, Edwards ZC, Ientile S, Waszkowycz B, Miller CJ, Brognard J (červenec 2013). „Cílený screening genetické závislosti usnadňuje identifikaci použitelných mutací u FGFR4, MAP3K9 a PAK5 u rakoviny plic“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (30): 12426–31. doi:10.1073 / pnas.1305207110. PMC  3725071. PMID  23836671.
  34. ^ Wang X, Gong W, Qing H, Geng Y, Wang X, Zhang Y, Peng L, Zhang H, Jiang B (prosinec 2010). „kináza 5 aktivovaná p21 inhibuje apoptózu indukovanou kamptotecinem v buňkách kolorektálního karcinomu“. Biologie nádorů. 31 (6): 575–82. doi:10.1007 / s13277-010-0071-3. PMID  20567954. S2CID  6344093.
  35. ^ Zhang DG, Zhang J, Mao LL, Wu JX, Cao WJ, Zheng JN, Pei DS (květen 2015). „p21-aktivovaná kináza 5 ovlivňuje apoptózu a proliferaci v buňkách hepatocelulárního karcinomu vyvolanou cisplatinou“. Biologie nádorů. 36 (5): 3685–91. doi:10.1007 / s13277-014-3007-5. PMID  25560489. S2CID  11752910.