Neuronální buněčný cyklus - Neuronal cell cycle

The Neuronální buněčný cyklus představuje životní cyklus biologické buňky, její tvorbu, reprodukci a případnou smrt. Proces, kterým se buňky dělí na dvě dceřiné buňky, se nazývá mitóza. Jakmile jsou tyto buňky vytvořeny, vstupují do G1, fáze, ve které se mnoho proteinů muselo replikovat DNA jsou vyrobeny. Po G1 buňky vstupují do S fáze, během níž se DNA replikuje. Po S buňka vstoupí do G2, kde jsou syntetizovány proteiny potřebné pro vznik mitózy. Na rozdíl od většiny typů buněk však neurony jsou obecně považovány za neschopné se množit, jakmile jsou diferencované, jako jsou tomu u dospělých nervový systém. Přesto zůstává věrohodné, že neurony mohou za určitých okolností znovu vstoupit do buněčného cyklu. Sympatické a kortikální neurony se například snaží reaktivovat buněčný cyklus, když jsou vystaveny akutním urážkám, jako je poškození DNA, oxidační stres a excitotoxicita. Tento proces se označuje jako „neúspěšný opětovný vstup do buněčného cyklu“, protože buňky obvykle umírají v kontrolním bodě G1 / S před replikací DNA.


Regulace buněčného cyklu

Přechody buněčným cyklem z jedné fáze do druhé jsou regulovány cykliny vázajícími své příslušné cyklin dependentní kinázy (Cdks), které pak aktivují kinázy (Fisher, 2012). Během G1 se syntetizuje cyklin D a váže se na Cdk4 / 6, který zase fosforyluje protein retinoblastomu (Rb) a indukuje uvolňování transkripčního faktoru E2F1, který je nezbytný pro replikaci DNA (Liu et al., 1998). Přechod G1 / S je regulován vazbou cyklinu E na Cdk2, který také fosforyluje Rb (Merrick a Fisher, 2011). Fáze S je poté řízena vazbou cyklinu A s Cdk2. V pozdní fázi S se cyklin A váže na Cdk1, aby podporoval počátky pozdní replikace a také iniciuje kondenzaci chromatinu v pozdní fázi G2. Fázový přechod G2 / M je regulován tvorbou komplexu Cdk1 / cyklin B.

Inhibice prostřednictvím buněčného cyklu je udržována inhibitory kinázy závislé na cyklinu (CKI) z rodin Ink a Cip / Kip, které inhibují komplex cyklin / CDK. CDK4 / 6 je inhibován p15Ink4b, p16Ink4a, p18Ink4c a p19Ink4d. Tyto inhibitory zabraňují vazbě CDK4 / 6 s cyklinem D (Cánepa et al., 2007). Rodiny Cip / Kip (p21Cip1, p27Kip1 a p57Kip2) se také vážou na komplexy cyklin / CDK a zakazují postup buněčným cyklem. Buněčný cyklus používá tyto CDK a CKI k regulaci buněčného cyklu prostřednictvím kontrolních bodů. Tyto kontrolní body zajišťují, že buňka dokončila všechny úkoly aktuální fáze, než může získat vstup do další fáze cyklu. Kritéria pro kontrolní body jsou splněna kombinací aktivace a inhibice komplexů cyklin / CDK v důsledku různých signálních drah (Besson et al., 2008; Cánepa et al., 2007; Yasutis a Kozminski, 2013). Pokud kritéria nejsou splněna, buňka se zastaví ve fázi před kontrolním bodem, dokud nebudou kritéria splněna. Progrese kontrolním bodem, aniž by nejprve splnila příslušná kritéria, může vést k buněčné smrti (Fisher, 2012; Williams a Stoeber, 2012).

Opětovný vstup do buněčného cyklu

Předpokládá se, že neurony jsou trvale blokovány z buněčného cyklu, jakmile se diferencují. Výsledkem je, že neurony se obvykle nacházejí mimo buněčný cyklus ve stavu G0. Bylo zjištěno, že různé geny, které kódují přechod G1 / S, jako jsou D1, Cdk4, Rb proteiny, E2F a CKI, lze detekovat v různých oblastech normálního lidského mozku (Frade a Ovejero-Benito, 2015). Přítomnost těchto faktorů jádrového buněčného cyklu lze vysvětlit jejich rolí v neuronální migraci, zrání a synaptické plasticitě (Christopher L. Frank1 a Li-Huei Tsai1, 2009). Je však také možné, že za určitých podmínek mohou tyto faktory vyvolat opětovný vstup do buněčného cyklu. Za podmínek, jako je poškození DNA, oxidační stres a stažení aktivity, se ukázalo, že tyto faktory jsou nadměrně regulovány. Buňky však obvykle umírají v kontrolním bodě G1 / S před replikací DNA (Park et al., 1998).

Proces, kterým buňka znovu vstupuje do buněčného cyklu a umírá, se nazývá „opětovný vstup buněčného cyklu do neúspěchu“ a je charakterizován upregulací cyklin D-cdk4 / 6 a downregulací E2F, následovanou buněčnou smrtí (Frade a Ovejero -Benito, 2015). V cerebelárních granulárních buňkách a kortikálních neuronech může E2F1 vyvolat neuronální apoptózu aktivací Bax / kaspázy-3 a indukcí dráhy Cdk1 / FOXO1 / Bad (Giovanni et al., 2000). Downregulace p130 / E2F4 (komplex, u kterého bylo prokázáno, že udržuje postmitotickou povahu neuronů) indukuje neuronální apoptózu upregulováním B-myb a C-myb (Liu et al., 2005).

Opětovný vstup do buněčného cyklu

Tetraploidní neurony (neurony s obsahem 4C DNA) se neomezují pouze na neurony sítnice, 10% lidských kortikálních neuronů má DNA vyšší než 2C (Frade a Ovejero-Benito, 2015). Typicky diferencované neurony, které replikují jejich DNA, umírají. Není tomu však vždy tak, jak to ukazují senzorické a sympatické neurony, které jsou schopné replikovat svou DNA bez neuronální smrti (Smith et al., 2000). Bylo také zjištěno, že neurony s nedostatkem Rb znovu vstupují do buněčného cyklu a přežívají ve stavu DNA 4C (Lipinski et al., 2001). Duplikace DNA může vést k neuronální diverzifikaci obratlovců, jak je vidět na pozorováních u vyvíjející se kuřecí sítnice.

Tyto neurony znovu vstupují do buněčného cyklu, když cestují do vrstvy gangliových buněk, když jsou aktivovány p75NTR. Tyto neurony nejsou schopny vstoupit do mitózy a jsou zaseknuty ve stavu obsahu 4C DNA. Opětovný vstup buněčného cyklu pomocí p75NTR není závislý na Cdk4 / 6 (Morillo et al., 2012), a proto se liší od ostatních typů buněk, které znovu vstupují do buněčného cyklu. V gangliových buňkách sítnice je p75NTR zprostředkován p38MAPK a poté fosforyluje E2F4, než prochází buňkou buněčným cyklem. Tetraploidní neurony u myší se vytvářejí způsobem závislým na p75NTR v buňkách, které obsahují Rb během jejich migrace do jejich diferencovaných neuronálních vrstev (Morillo et al., 2012). Stále není známo, proč jsou tyto neurony schopné projít kontrolním bodem G1 / S a neindukovat apoptózu prostřednictvím E2F1.

Neurodegenerativní onemocnění

Opětovný vstup do buněčného cyklu obvykle způsobuje apoptózu. U některých neurodegenerativních onemocnění však dochází k opětovnému vstupu do buněčného cyklu. U neuronů, které jsou schopné znovu vstoupit do buněčného cyklu, je mnohem pravděpodobnější, že podstoupí apoptózu a povedou k fenotypům onemocnění. U Alzheimerovy choroby vykazují postižené neurony známky replikace DNA, jako je fosforylovaný Mcm2 a regulátory buněčného cyklu cyklin D, Cdk4, fosforylovaný Rb, E2F1 a cyklin E. V současné době není známo mnoho o přímém mechanismu, kterým je buněčný cyklus reaktivován, je však možné, že MiR26b může regulovat aktivaci progrese buněčného cyklu zvýšením regulace cyklinu E1 a snížením regulace p27Kip1 (Busser et al., 1998; Yang et al., 2003).

Alzheimerovy choroby neurony zřídka vykazují schopnost vstoupit do mitózy a pokud nepodstoupí rychlou mitózu, mohou dlouho přežít v tetraploidním stavu. Tyto neurony jsou schopné vstoupit do fáze S a replikovat svou DNA, avšak ve stavu G2 jsou blokovány.

U postižených a nepostižených tetraploidních neuronů vede během vývoje a během progrese onemocnění absolvování kontrolního bodu G2 / M k buněčné smrti. To naznačuje, že kontrolní bod G2 / M pomáhá při přežití tetraploidních neuronů. To je podporováno experimenty, ve kterých je kontrolní bod G2 / M odstraněn přidáním blokátorů neurotrofních faktorů odvozených od mozku (BDNF) do tetraploidních buněk, které vedly k buněčné smrti. BDNF brání přechodu G2 / M přes jeho receptor TrkB a jejich schopnost snižovat cyklin B a Cdk1. Mechanismus, kterým neurony procházejí apoptózou po přechodu G2 / M, není dosud zcela objasněn, je známo, že Cdk1 může aktivovat proapoptotický faktor Bad fosforylací svého Ser128 (Frade, 2000).

Interkinetická jaderná migrace

Interkinetická jaderná migrace je rysem vývoje neuroepitelu a je charakterizována periodickým pohybem buněčného jádra s progresí buněčného cyklu. Vyvíjející se neuroepitel jsou tkáně složené z nervových progenitorových buněk, z nichž každá pokrývá celou tloušťku epitelu od ventrikulárního povrchu po laminální stranu. Buněčná jádra zaujímají různé polohy podél apikálně-bazální osy tkáně. Fáze S se vyskytuje v blízkosti bazální strany, zatímco mitóza se vyskytuje výlučně v blízkosti komorové apikální strany. Jádra se poté přesouvají do horních oblastí poblíž bazální strany, kde procházejí S-fází.

Tento jaderný pohyb se opakuje v každém buněčném cyklu a je udržován apikální migrací na bazální během fáze G1 a reverzním pohybem bazální na apikální během fáze G2. Bylo navrženo, že INM maximalizuje množství mitotických příhod v omezeném prostoru a že, protože neuronové progenitory mají bazální tělo, potřebují přesunout své jádro na apikální stranu, aby sestavily mitotické vřeteno používané v mitóze. Bylo oznámeno, že INM není pro buněčný cyklus vyžadován, protože odstranění INM nemění délku buněčného cyklu. Je zajímavé, že blokování nebo zpoždění buněčného cyklu vede k zastavení nebo snížení INM. Nukleární migrace není nutná pro regulaci buněčného cyklu, avšak regulátory buněčného cyklu mají přísnou kontrolu nad INM (Del Bene, 2011).

Bibliografie

  • Del Bene, F. (2011). Interkinetická jaderná migrace: Buněčný cyklus v pohybu. EMBO J. 30, 1676–1677.
  • Besson, A., Dowdy, S.F. a Roberts, J.M. (2008). Inhibitory CDK: Regulátory buněčného cyklu a další. Dev. Buňka 14, 159–169.
  • Busser, J., Geldmacher, D.S., Herrup, K., Hof, P.R., Duff, K. a Davies, P. (1998). Ektopické proteiny buněčného cyklu předpovídají místa smrti neuronových buněk v mozku Alzheimerovy choroby. J. Neurosci. 18, 2801–2807.
  • Cánepa, E. T., Scassa, M. E., Ceruti, J. M., Marazita, M. C., Carcagno, A. L., Sirkin, P. F. a Ogara, M. F. (2007). INK4 proteiny, rodina savčích CDK inhibitorů s novými biologickými funkcemi. IUBMB Life 59, 419–426.
  • Christopher L. Frank1 a Li-Huei Tsai1, 2 (2009). Alternativní funkce regulátorů buněčného cyklu jádra v neuronální migraci, neuronálním zrání a synaptické plasticitě. NIH Public Access 62, 312–326.
  • Fisher, R.P. (2012). Síť CDK: Propojovací cykly buněčné sdivize a genové exprese. Genes and Cancer 3, 731–738.
  • Frade, J. M. (2000). Neplánovaný opětovný vstup do buněčného cyklu vyvolaný NGF předchází buněčné smrti v rodících se retinálních neuronech. J Cell Sci 113, 1139–1148.
  • Frade, J.M. a Ovejero-Benito, M.C. (2015). Neuronální buněčný cyklus: Neuron sám a jeho okolnosti. Buněčný cyklus 14, 712–720.
  • Giovanni, A., Keramaris, E., Morris, E.J., Hou, ST, O’Hare, M., Dyson, N., Robertson, GS, Slack, R. S. a Park, D.S. (2000). E2F1 zprostředkovává smrt kortikálních neuronů ošetřených B-amyloidy způsobem nezávislým na p53 a závislým na Bax a kaspáze 3. J. Biol. Chem. 275, 11553–11560.
  • Lipinski, M.M., Macleod, K.F., Williams, B.O., Mullaney, T.L., Crowley, D. a Jacks, T. (2001). Buněčné autonomní a nebuněčné autonomní funkce supresoru nádoru Rb při vývoji centrálního nervového systému. EMBO J. 20, 3402–3413.
  • Liu, D., Nath, N., Chellappan, S. a Greene, L. (2005). Regulace přežití a smrti neuronů pomocí p130 a souvisejících modifikátorů chromatinu. GENES Dev. 18, 719–723.
  • Liu, N., Lucibello, F.C., Engeland, K. a Müller, R. (1998). Nový model transkripce regulované buněčným cyklem: Represe promotoru cyklinu A pomocí CDF-1 a antireprese pomocí E2F. Oncogene 16, 2957–2963.
  • Merrick, K. a., Fisher, R. P. (2011). Uvedení jednoho kroku před druhý: odlišné aktivační dráhy pro Cdk1 a Cdk2 přinášejí pořádek do buněčného cyklu savců. 9, 706–714.
  • Morillo, S.M., Abanto, E.P., Roman, M.J. a Frade, J.M. (2012). Reentry buněčného cyklu vyvolané nervovým růstovým faktorem u novorozených neuronů se spouští fosforylací E2F4 závislou na p38MAPK. Mol. Buňka. Biol. 32, 2722–2737.
  • Park, D.S., Morris, E.J., Padmanabhan, J., Shelanski, M.L., Geller, H.M. a Greene, L. a. (1998). Cyklin-dependentní kinázy se účastní smrti neuronů vyvolaných látkami poškozujícími DNA. J. Cell Biol. 143, 457–467.
  • Smith, D.S., Leone, G., DeGregori, J., Ahmed, M.N., Qumsiyeh, M.B. a Nevins, J.R. (2000). Indukce replikace DNA v neuronech dospělých krys deregulací dráhy buněčného cyklu retinoblastomu / E2F G1. Růst buněk se liší. 11, 625–633.
  • Williams, G.H. a Stoeber, K. (2012). Buněčný cyklus a rakovina. 352–364.
  • Yang, Y., Mufson, E.J. a Herrup, K. (2003). Neuronální buněčné smrti předchází události buněčného cyklu ve všech fázích Alzheimerovy choroby. J. Neurosci. 23, 2557–2563.
  • Yasutis, K.M. a Kozminski, K.G. (2013). Regulátory kontrolního bodu buněčného cyklu dosahují milionu. Buněčný cyklus 12, 1501–1509.

Reference