OXCT1 - OXCT1
3-oxokyselina CoA-transferáza 1 (OXCT1) je enzym že u lidí je kódován OXCT1 gen.[5][6] Je také známý jako sukcinyl-CoA-3-oxalokyselina CoA transferáza (SKOT). Mutace v tomto genu jsou spojeny s sukcinyl-CoA: deficit CoA transferázy 3-oxokyseliny.[7]
Funkce
Tento gen kóduje člena rodiny genů 3-oxokyseliny CoA-transferázy. Kódovaný protein je a homodimerní mitochondriální matice enzym, který hraje ústřední roli v extrahepatálním ketonové tělo katabolismus katalyzováním reverzibilního přenosu koenzym A (CoA) z sukcinyl-CoA na acetoacetát.[6]
Struktura
Gen
The OXCT1 gen leží na chromozomu 5 v pásmu 5p13. OXCT1 zabírá délku přes 100 kb a zahrnuje 17 exony.[8]
Protein
Krystalová struktura lidského OXCT1 ukazuje, že jde o homodimer se dvěma aktivní stránky. Každý z jeho monomery obsahuje N- a C-terminál domény, které sdílejí strukturální záhyb α / β charakteristický pro členy rodiny CoA transferázy I. Tyto koncové domény jsou spojeny linkerovou oblastí a tvoří aktivní místo enzymu. Specificky je konzervovaný zbytek Glu344 v aktivním místě zodpovědný za katalytickou funkci enzymu napadením sukcinyl-CoA substrátu, což vede k tvorbě enzymu-CoA thioesteru středně pokročilí.[9]
Funkce
OXCT1 je členem rodiny CoA transferáz I, o které je známo, že katalyzuje přenos CoA mezi karboxylová kyselina skupiny.[9][10] Zejména OXCT1 katalyzuje první krok omezující rychlost ketolýza převedením CoA ze sukcinyl-CoA na acetoacetát, čímž se získá acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA). Produkt AcAc-CoA lze poté převést pomocí acetoacetyl-CoA thioláza do acetyl-CoA, který vstupuje do cyklus kyseliny citronové generovat energii pro buňku.[9] Výsledkem je, že OXCT1 umožňuje buňkám využívat energii uloženou v ketonových tělech syntetizovaných játry za podmínek nedostatku energie, jako je nízký glukóza úrovně.[11] Kromě toho aktivita OXCT1 vede k tvorbě Acetyl-CoA, který slouží jako prekurzor acyl-CoA s krátkým řetězcem a lipidy v cytosol.[12]
OXCT1 se nachází v mitochondriální matrici všech tkání kromě játra, ačkoli to je nejhojněji vyjádřeno v srdce, mozek, a ledviny tkáň.[9][11] Vzhledem k tomu, že jaterní buňky fungují v ketogenezi a OXCT1 v ketoolýze, může OXCT1 v játrech chybět, aby mohla pokračovat tvorba ketolátek.[11]
Klinický význam
Metabolické poruchy
Nedostatek SCOT je vzácný autozomálně recesivní metabolická porucha které mohou vést k opakujícím se epizodám ketoacidóza a dokonce trvalé ketóza. Dvacet čtyři mutací u člověka OXCT1 Byly identifikovány geny spojené s nedostatkem SCOT: tři nesmyslné mutace, dvě inzertní mutace a 19 missense mutací. Tyto mutace mění formu OXCT1, a tak fungují různými způsoby, a určují, jaké fenotypové komplikace může pacient představovat. Například několik missense mutací, které nahrazují objemnější nebo nabité zbytky, brání správnému skládání OXCT1, což vede k závažnějším výsledkům, jako je trvalá acidóza.[9]
OXCT1 byl také implikovaný diabetes. Ve studii MacDonald et al. Se ukázalo, že aktivita OXCT1 je v roce 2006 nižší o 92% pankreatické ostrůvky lidských pacientů s cukrovka typu 2 ve srovnání s těmi u zdravých pacientů, ačkoli příčina není v současnosti známa.[12]
Rakovina
Protože OXCT1 funguje při metabolizaci ketonových tělísek, bylo navrženo podporovat růst nádoru tím, že poskytuje nádorovým buňkám další zdroj energie. Ketonové inhibitory se proto mohou ukázat jako účinné při léčbě pacientů s opakujícími se a metastazující nádory.[13] Studie proteomiky identifikovala OXCT1 jako jeden ze 16 proteinů upregulovaných v buňkách karcinomu HepG2 ošetřených Platycodinem D, protirakovinným činidlem.[14]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000083720 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022186 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Kassovska-Bratinova S, Fukao T, Song XQ, Duncan AM, Chen HS, Robert MF, Pérez-Cerdá C, Ugarte M, Chartrand C, Vobecky S, Kondo N, Mitchell GA (září 1996). „Sukcinyl CoA: 3-oxokyselinová CoA transferáza (SCOT): klonování lidské cDNA, lidské chromozomální mapování na 5p13 a detekce mutací u pacienta s nedostatkem SCOT“. American Journal of Human Genetics. 59 (3): 519–28. PMC 1914926. PMID 8751852.
- ^ A b „Entrez Gene: OXCT1 3-oxoacid CoA transferáza 1“.
- ^ Fukao T, Mitchell G, Sass JO, Hori T, Orii K, Aoyama Y (červenec 2014). "Ketonový metabolismus těla a jeho vady". Journal of Inherited Metabolic Disease. 37 (4): 541–51. doi:10.1007 / s10545-014-9704-9. PMID 24706027. S2CID 21840932.
- ^ Fukao T, Mitchell GA, Song XQ, Nakamura H, Kassovska-Bratinova S, Orii KE, Wraith JE, Besley G, Wanders RJ, Niezen-Koning KE, Berry GT, Palmieri M, Kondo N (září 2000). „Sukcinyl-CoA: 3-ketokyselinová CoA transferáza (SCOT): klonování lidského genu SCOT, terciární strukturní modelování lidského monomeru SCOT a charakterizace tří patogenních mutací“. Genomika. 68 (2): 144–51. doi:10,1006 / geno.2000.6282. PMID 10964512.
- ^ A b C d E Shafqat N, Kavanagh KL, Sass JO, Christensen E, Fukao T, Lee WH, Oppermann U, Yue WW (listopad 2013). „Strukturální mapování mutací způsobujících nedostatek sukcinyl-CoA: 3-ketokyselinová CoA transferáza (SCOT)“. Journal of Inherited Metabolic Disease. 36 (6): 983–7. doi:10.1007 / s10545-013-9589-z. PMC 3825524. PMID 23420214.
- ^ EMBL-EBI, InterPro. „Rodina koenzymu A transferázy I (IPR004165)
. www.ebi.ac.uk. Citováno 2016-07-22. - ^ A b C Orii KE, Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Kondo N (červenec 2008). "Játra specifické umlčení lidského genu kódujícího sukcinyl-CoA: 3-ketokyselinová CoA transferáza". Tohoku Journal of Experimental Medicine. 215 (3): 227–36. doi:10.1620 / tjem.215.227. PMID 18648183.
- ^ A b MacDonald MJ, Longacre MJ, Langberg EC, Tibell A, Kendrick MA, Fukao T, Ostenson CG (červen 2009). „Snížené hladiny metabolických enzymů na ostrůvcích pankreatu u pacientů s diabetem 2. typu“. Diabetologie. 52 (6): 1087–91. doi:10.1007 / s00125-009-1319-6. PMC 2903059. PMID 19296078.
- ^ Martinez-Outschoorn UE, Lin Z, Whitaker-Menezes D, Howell A, Sotgia F, poslanec Lisanti (listopad 2012). „Využití ketonového těla podporuje růst nádorů a metastázy“. Buněčný cyklus. 11 (21): 3964–71. doi:10,4161 / cc. 22137. PMC 3507492. PMID 23082722.
- ^ Lu JJ, Lu DZ, Chen YF, Dong YT, Zhang JR, Li T, Tang ZH, Yang Z (září 2015). "Proteomická analýza hepatocelulárního karcinomu HepG2 buněk ošetřených platycodinem D". Čínský žurnál přírodních léčiv. 13 (9): 673–9. doi:10.1016 / S1875-5364 (15) 30065-0. PMID 26412427.
Další čtení
- Pérez-Cerdá C, Merinero B, Sanz P, Jiménez A, Hernández C, García MJ, Ugarte M (1992). "Nový případ sukcinyl-CoA: nedostatek acetoacetát transferázy". Journal of Inherited Metabolic Disease. 15 (3): 371–3. doi:10.1007 / BF02435979. PMID 1405472. S2CID 13058612.
- Zołnierowicz S, Scisłowski PW, Swierczyński J, Zelewski L (1985). "Využití acetoacetátu v lidských placentárních mitochondriích". Placenta. 5 (3): 271–6. doi:10.1016 / S0143-4004 (84) 80037-5. PMID 6150478.
- Fukao T, Song XQ, Mitchell GA, Yamaguchi S, Sukegawa K, Orii T, Kondo N (říjen 1997). "Enzymy využití ketonových těl v lidských tkáních: hladiny proteinů a messengerové RNA sukcinyl-koenzymu A (CoA): 3-ketokyselinová CoA transferáza a mitochondriální a cytosolické acetoacetyl-CoA thiolázy". Pediatrický výzkum. 42 (4): 498–502. doi:10.1203/00006450-199710000-00013. PMID 9380443.
- Song XQ, Fukao T, Watanabe H, Shintaku H, Hirayama K, Kassovska-Bratinova S, Kondo N, Mitchell GA (1998). „Sukcinyl-CoA: nedostatek 3-ketokyseliny CoA transferázy (SCOT): dvě patogenní mutace, V133E a C456F, u japonských sourozenců“. Lidská mutace. 12 (2): 83–8. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 12: 2 <83 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-P. PMID 9671268.
- Tanaka H, Kohroki J, Iguchi N, Onishi M, Nishimune Y (leden 2002). „Klonování a charakterizace lidského ortologu specifické pro varlata sukcinyl CoA: cDNA CoA transferáza (Scot-t) 3-oxokyseliny“. Molekulární lidská reprodukce. 8 (1): 16–23. doi:10.1093 / mol / 8.1.16. PMID 11756565.
- Fukao T, Shintaku H, Kusubae R, Zhang GX, Nakamura K, Kondo M, Kondo N (prosinec 2004). „Pacienti homozygotní pro mutaci T435N sukcinyl-CoA: 3-ketokyselinová CoA transferáza (SCOT) nevykazují trvalou ketózu“. Pediatrický výzkum. 56 (6): 858–63. doi:10.1203 / 01.PDR.0000145297.90577.67. PMID 15496607.
- Fukao T, Sakurai S, Rolland MO, Zabot MT, Schulze A, Yamada K, Kondo N (listopad 2006). „Delece 6 bp v donorovém místě sestřihu prvního intronu vedla k aberantnímu sestřihu s použitím místa kryptického sestřihu v exonu 1 u pacienta s nedostatkem sukcinyl-CoA: 3-ketoacid CoA transferázy (SCOT)“. Molekulární genetika a metabolismus. 89 (3): 280–2. doi:10.1016 / j.ymgme.2006.04.014. PMID 16765626.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
