Myší modely Downova syndromu - Mouse models of Down syndrome

Myší modely byly často používány ke studiu Downův syndrom vzhledem k blízké podobnosti v EU genomy myší a lidí a prevalence použití myší v laboratorním výzkumu.

Pozadí

Hlavní článek: Genetika Downova syndromu

Trizomie 21, další kopie 21. chromozom, je zodpovědný za způsobení Downova syndromu a myši chromozóm 16 se velmi podobá lidskému chromozomu 21.[1] V roce 1979 trisomie myšího chromozomu 16 (Ts16) zpočátku vykazovala potenciál být modelovým organismem pro lidský Downov syndrom.[2] Embrya Ts16 však zřídka přežívají až do narození, takže nemohou sloužit jako model chování a postnatálního vývoje.[3] Tato odlišnost v přežití mezi druhy vyplývá z přítomnosti genů na myším chromozomu 16, které nejsou přítomny na lidském chromozomu 21, což zavádí další dávkování genů nerovnováha. Kvůli této nevýhodě byly použity konkrétnější modely myší.

Ts65Dn

Modelka

Model myši Ts65Dn byl poprvé představen v roce 1993,[4] a konkrétněji se podobá lidské trizomii 21 než model Ts16. V Ts65Dn mají buňky extra kopii segmentu genů na chromozomu 16 i segmentu genů na chromozomu 17. Z tohoto modelu různé Downovy syndromy fenotypy jsou vyráběny, včetně abnormality chování a poznávací vady.[5]

Poškození DNA

Ts65Dn myší sval kmenové buňky akumulovat Poškození DNA.[6] Tyto buňky také nadměrně exprimují a histon deubikvitinační enzym, Usp16, který reguluje reakci na poškození DNA.[6] Tyto dysfunkce svalových kmenových buněk mohou narušit regeneraci svalů a přispět k nim Downův syndrom patologie.

Myši T65Dn významně snížily počet hematopoetické kmenové buňky (HSC) spolu se zvýšením výroby HSC o reaktivní formy kyslíku ve srovnání s euploidními buňkami spolužáků divokého typu.[7] Spontánní DNA dvouřetězcové zlomy jsou významně zvýšeny v HSC od myší Ts65Dn, což koreluje s významně sníženou HSC klonogenní aktivitou ve srovnání s kontrolami.[8] HSC z myší Ts65DN jsou také méně zdatní oprava DNA dvouřetězcové zlomy než buňky myší divokého typu. Tato pozorování naznačují, že další kopie genů na chromozom 21 může selektivně narušit schopnost HSC opravit dvojvláknové zlomy a toto zhoršení může přispět Downův syndrom související hematologické abnormality a malignity.[8]

Zjištění

Tento model byl studován, aby pochopil jeho neurologický základ mentální postižení. Bylo zjištěno, že vykazuje inhibici v zubatý gyrus, a to GABAA antagonisté byli schopni vyřešit některé z těchto poškození.[9] Bylo zjištěno, že u těchto myší došlo ke zpoždění ve vývoji, vykazovaly neobvyklé chování podobné retardaci u člověka a nakonec se setkaly s astrocytární hypertrofií a jinými formami neurodegenerace.[10] Obsahovaly také abnormálně velké neurální synapse a další strukturální změny.[11]

Dp (16) 1Yu

Modelka

Model Dp (16) 1Yu (označovaný také jako Dp (16) 1Yey) obsahuje částečnou duplikaci myšího chromozomu 16 (MMU16). Na rozdíl od modelu Ts65Dn obsahuje Dp (16) 1Yu duplikaci pouze těch částí chromozomu 16, které jsou homologní s lidským chromozomem 21. Díky tomu je model Dp (16) 1Yu geneticky přesnější reprezentací Downova syndromu. Tento model představuje řadu příznaků, včetně zvýšené míry srdečních vad a deficitů učení a paměti, které jsou srovnatelné s příznaky pozorovanými u Downova syndromu. Tyto myši také vykazují zvýšenou míru vrozených vad v pankreatu (viz anulér pankreasu ) a malrotace střev.

Zjištění

  1. Farmakoterapie pro kognitivní poruchy u myšího modelu Downova syndromu.
  2. Vývojové abnormality a neurodegenerace související s věkem v myším modelu Downova syndromu.
  3. Synaptický strukturální abnormality v modelu Ts65Dn s Downovým syndromem u myší.

Ts16Cje

Modelka

Model myši Ts16Cje s Downovým syndromem byl vyvinut na Kalifornské univerzitě v San Franciscco v roce 1997. Tento model má částečné trojnásobení MMU 16, což je menší trojnásobná oblast v modelu Ts65Dn. Trojnásobení Ts1Cje obsahuje to, co bylo identifikováno jako kritická oblast Downova syndromu, oblast zapojená do všech forem DS. Myši Ts1Cje mají tři kopie distální části MMU16 z genů Sod1 až Mx1. Gen Sod1 však nemá tři aktivní kopie.[12]

Zjištění

  1. Samice i samci myší Ts1Cje jsou plodné.
  2. Na rozdíl od myší Ts65Dn vykazují myši Ts1Cje více deficitů v prostorovém než prostorovém učení.
  3. Myši Ts1Cje nevykazují s věkem související pokles BFCN neuronů typický pro myši Ts65Dn.[12]
  4. Exprese genů signální dráhy Jak-STAT byla charakterizována během vývoje u myší Ts1Cje.[13]

Reference

  1. ^ Reeves RH, Irving NG, Moran TH, Wohn A, Kitt C, Sisodia SS a kol. (Říjen 1995). "Myší model Downova syndromu vykazuje deficity učení a chování". Genetika přírody. 11 (2): 177–84. doi:10.1038 / ng1095-177. PMID  7550346.
  2. ^ Patterson D, Costa AC (únor 2005). „Downův syndrom a genetika - případ propojených historií“. Recenze přírody. Genetika. 6 (2): 137–47. doi:10.1038 / nrg1525. PMID  15640809.
  3. ^ Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C (2012-05-22). „Myší modely Downova syndromu jako nástroj k odhalení příčin mentálních postižení“. Neurální plasticita. 2012: 584071. doi:10.1155/2012/584071. PMC  3364589. PMID  22685678.
  4. ^ T, Davisson, M; C, Schmidt; H, Reeves, R; G, Irving, N; C, Akeson, E; S, Harris, B; T, Bronson, R (01.01.1993). „Segmentální trizomie jako model myši pro Downov syndrom“. Fakultní výzkum 1990-1999: 117–133.
  5. ^ Rueda N, Flórez J, Martínez-Cué C (2012-05-22). „Myší modely Downova syndromu jako nástroj k odhalení příčin mentálních postižení“. Neurální plasticita. 2012: 584071. doi:10.1155/2012/584071. PMC  3364589. PMID  22685678.
  6. ^ A b Pawlikowski B, Betta ND, Elston T, Williams DA, Olwin BB (březen 2018). „Dysfunkce svalových kmenových buněk zhoršuje regeneraci svalů u myšího modelu Downova syndromu“. Vědecké zprávy. 8 (1): 4309. Bibcode:2018NatSR ... 8.4309P. doi:10.1038 / s41598-018-22342-5. PMC  5844921. PMID  29523805.
  7. ^ Lorenzo LP, Shatynski KE, Clark S, Yarowsky PJ, Williams MS (srpen 2013). „Vadný vývoj předků brzlíku a reakce zralých T-buněk v myším modelu pro Downov syndrom“. Imunologie. 139 (4): 447–58. doi:10.1111 / imm.12092. PMC  3719062. PMID  23432468.
  8. ^ A b Wang Y, Chang J, Shao L, Feng W, Luo Y, Chow M a kol. (Červen 2016). „Hematopoetické kmenové buňky myší Ts65Dn mají nedostatek při opravě dvojitých řetězců DNA“. Radiační výzkum. 185 (6): 630–7. Bibcode:2016RadR..185..630W. doi:10.1667 / RR14407.1. PMC  4943077. PMID  27243896.
  9. ^ Fernandez F, Morishita W, Zuniga E, Nguyen J, Blank M, Malenka RC, Garner CC (duben 2007). "Farmakoterapie pro kognitivní poruchy u myšího modelu Downova syndromu". Přírodní neurovědy. 10 (4): 411–3. doi:10.1038 / nn1860. PMID  17322876.
  10. ^ Holtzman DM, Santucci D, Kilbridge J, Chua-Couzens J, Fontana DJ, Daniels SE a kol. (Listopad 1996). „Vývojové abnormality a neurodegenerace související s věkem u myšího modelu Downova syndromu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (23): 13333–8. Bibcode:1996PNAS ... 9313333H. doi:10.1073 / pnas.93.23.13333. JSTOR  40794. PMC  24093. PMID  8917591.
  11. ^ Belichenko PV, Masliah E, Kleschevnikov AM, Villar AJ, Epstein CJ, Salehi A, Mobley WC (prosinec 2004). "Synaptické strukturální abnormality v modelu myši Ts65Dn s Downovým syndromem". The Journal of Comparative Neurology. 480 (3): 281–98. doi:10.1002 / kně.20337. PMID  15515178.
  12. ^ A b Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, Kilbridge J, Rubin EM, Mobley WC a kol. (Květen 1998). „Ts1Cje, model myši s částečnou trizomií 16 pro Downov syndrom, vykazuje abnormality v učení a chování“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (11): 6256–61. Bibcode:1998PNAS ... 95.6256S. doi:10.1073 / pnas.95.11.6256. PMC  27649. PMID  9600952.
  13. ^ Lee HC, Md Yusof HH, Leong MP, Zainal Abidin S, Seth EA, Hewitt CA a kol. (Září 2019). "Profily genové a proteinové exprese signální dráhy JAK-STAT ve vyvíjejícím se mozku myšího modelu Ts1Cje s downovým syndromem". International Journal of Neuroscience. 129 (9): 871–881. doi:10.1080/00207454.2019.1580280. PMID  30775947.