MLH3 - MLH3

MLH3
Identifikátory
Aliasy	MLH3, HNPCC7, mutL homolog 3
Externí ID	OMIM: 604395 MGI: 1353455 HomoloGene: 91153 Genové karty: MLH3
Umístění genu (člověk)
Chr.	Chromozom 14 (lidský)
Konec	75,051,532 bp
Umístění genu (myš)
Chr.	Chromozom 12 (myš)
Konec	85,270,599 bp
Exprese RNA vzor
	; ; ; ;
	Další údaje o referenčních výrazech
Genová ontologie
Molekulární funkce	• neodpovídající DNA vazba; • vazba chromatinu; • centromerní vazba DNA; • jednořetězcová vazba DNA; • GO: 0001948 vazba na proteiny; • satelitní DNA vazba; • ATP vazba; • Aktivita ATPázy;
Buněčná složka	• chiasma; • mužské jádro zárodečných buněk; • kondenzovaný jaderný chromozom; • komplex opravy nesouladu; • synaptonemální komplex; • buněčné jádro; • kondenzovaný chromozom; • Komplex MutLalpha;
Biologický proces	• lokalizace bílkovin; • reciproční meiotická rekombinace; • mužské meiotické jaderné dělení; • buněčná odpověď na stimul poškození DNA; • synaptonemální komplexní sestava; • Oprava DNA; • ženská meióza I; • oprava nesouladu;
	Zdroje:Amigo / QuickGO
Ortology
	27030
	217716
	ENSG00000119684
	ENSMUSG00000021245
	Q9UHC1
	n / a
	NM_001040108; NM_014381
	NM_145446; NM_175337; NM_001304475
	NP_001035197; NP_055196
	n / a
	Wikidata
Zobrazit / upravit člověka	Zobrazit / upravit myš

Opravný protein pro nesoulad DNA Mlh3 je protein že u lidí je kódován MLH3 gen.^[5]^[6]

Funkce

Tento gen je členem rodiny mutL-homologů (MLH) genů pro opravu nesouladu DNA (MMR). Geny MLH se podílejí na udržování genomové integrity během replikace DNA a po meiotické rekombinaci. Protein kódovaný tímto genem funguje jako heterodimer s ostatními členy rodiny. Somatické mutace v tomto genu se často vyskytují v nádorech vykazujících nestabilitu mikrosatelitů a zárodečné mutace byly spojeny s dědičným nepolypózním kolorektálním karcinomem typu 7 (HNPCC7). Bylo identifikováno několik alternativně sestřižených variant transkriptu, ale byla určena úplná povaha pouze dvou variant transkriptu.^[6] Ortology lidské MLH3 byly také studovány v jiných organismech, včetně myší a začínajících kvasinek Saccharomyces cerevisiae.

Redukční dělení buněk

Kromě své úlohy při opravě nesouladu DNA se protein MLH3 také podílí na meiotickém křížení.^[7] MLH3 tvoří a heterodimer s MLH1 které se jeví jako nezbytné pro myš oocyty postupovat metafází II z redukční dělení buněk.^[8]

Současný model meiotické rekombinace, iniciovaný dvouvláknovým zlomem nebo mezerou, následovaný párováním s homologním chromozomem a invazí vlákna, aby byl zahájen proces rekombinace. Oprava mezery může vést k crossover (CO) nebo non-crossover (NCO) z přilehlých oblastí. Předpokládá se, že k rekombinaci CO dochází u modelu Double Holliday Junction (DHJ), znázorněného vpravo nahoře. Předpokládá se, že NCO rekombinanty se vyskytují primárně na modelu Synthesis Dependent Strand Annealing (SDSA), ilustrovaném vlevo nahoře. Většina událostí rekombinace se zdá být typu SDSA.

Heterodimery MLH1-MLH3 podporují křížení.^[7] Rekombinace během meiózy je často iniciován DNA dvouřetězcovou zlomeninou (DSB), jak je znázorněno v doprovodném diagramu. Během rekombinace jsou části DNA na 5 'koncích zlomu odříznuty v procesu zvaném resekce. V invaze pramenů krok, který následuje, převislý 3 'konec rozbité molekuly DNA poté "napadne" DNA a homologní chromozom která není přerušena a tvoří smyčku posunutí (smyčka D). Po invazi řetězce může další sled událostí následovat buď ze dvou hlavních cest vedoucích k crossover (CO) nebo non-crossover (NCO) rekombinantní (viz Genetická rekombinace. Cesta vedoucí k CO zahrnuje dvojnásobek Křižovatka Holliday (DHJ) střední. Aby byla dokončena rekombinace CO, je třeba vyřešit Hollidayovy křižovatky.

V začínajících kvasnicích Saccharomyces cerevisiae, stejně jako u myší, MLH3 tvoří s heterodimerem MLH1. Meiotický CO vyžaduje rozlišení Hollidayových křižovatek prostřednictvím akcí heterodimeru MLH1-MLH3. Heterodimer MLH1-MLH3 je endonukleáza díky kterému se vloupají jednovláknové nadšroubovicový dvouvláknová DNA.^[9]^[10] MLH1-MLH3 se váže specificky na křižovatky Holliday a může působit jako součást většího komplexu pro zpracování křižovatek Holliday během redukční dělení buněk.^[9] Heterodimer MLH1-MLH3 (MutL gama) společně s Exo1 a Sgs1 (ortolog z Bloomův syndrom helikáza ) definují cestu štěpení společné molekuly, která produkuje většinu křížení v nadějných kvasinkách a podle toho i v savcích.^[11]

Interakce

MLH3 bylo prokázáno komunikovat s MSH4.^[12]

Reference

^ ^A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000119684 - Ensembl, Květen 2017
^ ^A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021245 - Ensembl, Květen 2017
^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ Lipkin SM, Wang V, Jacoby R, Banerjee-Basu S, Baxevanis AD, Lynch HT, Elliott RM, Collins FS (leden 2000). „MLH3: gen pro opravu nesouladu DNA spojený s nestabilitou mikrosatelitů savců“. Genetika přírody. 24 (1): 27–35. doi:10.1038/71643. PMID 10615123.
^ ^A ^b „Entrez Gene: MLH3 mutL homolog 3 (E. coli)“.
^ ^A ^b Sonntag Brown M, Lim E, Chen C, Nishant KT, Alani E (2013). „Genetická analýza mutací mlh3 odhaluje interakce mezi faktory podporujícími crossover během meiózy v pekařských kvasnicích“. G3: Geny, genomy, genetika. 3 (1): 9–22. doi:10,1534 / g3,112.004622. PMC 3538346. PMID 23316435.
^ Kan R, Sun X, Kolas NK, Avdievich E, Kneitz B, Edelmann W, Cohen PE (2008). „Srovnávací analýza meiotické progrese u samic myší nesoucích mutace v genech opravné dráhy nesouladu DNA“. Biol. Reprod. 78 (3): 462–71. doi:10.1095 / biolreprod.107.065771. PMID 18057311.
^ ^A ^b Ranjha L, Anand R, Cejka P (2014). „Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer je endonukleáza, která se přednostně váže na Hollidayovy spoje“. J. Biol. Chem. 289 (9): 5674–86. doi:10.1074 / jbc.M113.533810. PMC 3937642. PMID 24443562.
^ Rogacheva MV, Manhart CM, Chen C, Guarne A, Surtees J, Alani E (2014). „Mlh1-Mlh3, meiotický crossover a opravný faktor nesouladu DNA, je endonukleáza stimulovaná Msh2-Msh3“. J. Biol. Chem. 289 (9): 5664–73. doi:10.1074 / jbc.M113.534644. PMC 3937641. PMID 24403070.
^ Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N (2012). „Vymezení cest štěpení molekul kloubu v meióze identifikuje crossover-specifickou rezolvázu“. Buňka. 149 (2): 334–47. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.023. PMC 3377385. PMID 22500800.
^ Santucci-Darmanin S, Neyton S, Lespinasse F, Saunières A, Gaudray P, Paquis-Flucklinger V (červenec 2002). „Protein MLH3 pro opravu nesouladu DNA interaguje s MSH4 v meiotických buňkách, což podporuje roli tohoto homologu MutL v meiotické rekombinaci savců“. Lidská molekulární genetika. 11 (15): 1697–706. CiteSeerX 10.1.1.586.4478. doi:10,1093 / hmg / 11,15,1697. PMID 12095912.

Další čtení

Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, Chi H, Lin C, Li G, Holman K, Tsuda T, Mar L, Foncin JF, Bruni AC, Montesi MP, Sorbi S, Rainero I , Pinessi L, Nee L, Chumakov I, Pollen D, Brookes A, Sanseau P, Polinsky RJ, Wasco W, Da Silva HA, Haines JL, Perkicak-Vance MA, Tanzi RE, Roses AD, Fraser PE, Rommens JM, St George-Hyslop PH (červen 1995). "Klonování genu nesoucího missense mutace při časném nástupu familiární Alzheimerovy choroby". Příroda. 375 (6534): 754–60. doi:10.1038 / 375754a0. PMID 7596406.
Kondo E, Horii A, Fukushige S (duben 2001). „Interagující domény tří heterodimerů MutL u člověka: hMLH1 interaguje s 36 homologními aminokyselinovými zbytky v hMLH3, hPMS1 a hPMS2“. Výzkum nukleových kyselin. 29 (8): 1695–702. doi:10.1093 / nar / 29.8.1695. PMC 31313. PMID 11292842.
Lipkin SM, Wang V, Stoler DL, Anderson GR, Kirsch I, Hadley D, Lynch HT, Collins FS (květen 2001). „Analýzy zárodečné a somatické mutace v genu pro opravu nesouladu DNA MLH3: Důkaz somatické mutace u kolorektálních karcinomů“. Lidská mutace. 17 (5): 389–96. doi:10,1002 / humu.1114. PMID 11317354.
Wu Y, Berends MJ, Sijmons RH, Mensink RG, Verlind E, Kooi KA, van der Sluis T, Kempinga C, van dDer Zee AG, Hollema H, Buys CH, Kleibeuker JH, Hofstra RM (říjen 2001). "Role pro MLH3 u dědičného nepolypózního kolorektálního karcinomu". Genetika přírody. 29 (2): 137–8. doi:10.1038 / ng1001-137. PMID 11586295.
Santucci-Darmanin S, Neyton S, Lespinasse F, Saunières A, Gaudray P, Paquis-Flucklinger V (červenec 2002). „Protein MLH3 pro opravu nesouladu DNA interaguje s MSH4 v meiotických buňkách, což podporuje roli tohoto homologu MutL v meiotické rekombinaci savců“. Lidská molekulární genetika. 11 (15): 1697–706. CiteSeerX 10.1.1.586.4478. doi:10,1093 / hmg / 11,15,1697. PMID 12095912.
Hienonen T, Laiho P, Salovaara R, Mecklin JP, Järvinen H, Sistonen P, Peltomäki P, Lehtonen R, Nupponen NN, Launonen V, Karhu A, Aaltonen LA (srpen 2003). „Málo důkazů o účasti MLH3 na predispozici k rakovině tlustého střeva a konečníku“. International Journal of Cancer. 106 (2): 292–6. doi:10.1002 / ijc.11218. PMID 12800209.
Lenzi ML, Smith J, Snowden T, Kim M, Fishel R, Poulos BK, Cohen PE (leden 2005). „Extrémní heterogenita v molekulárních událostech vedoucích ke vzniku chiasmat během meiózy i v lidských oocytech“. American Journal of Human Genetics. 76 (1): 112–27. doi:10.1086/427268. PMC 1196414. PMID 15558497.
Cannavo E, Marra G, Sabates-Bellver J, Menigatti M, Lipkin SM, Fischer F, Cejka P, Jiricny J (prosinec 2005). "Exprese mutL homologu hMLH3 v lidských buňkách a jeho role při opravě nesouladu DNA". Výzkum rakoviny. 65 (23): 10759–66. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2528. PMID 16322221.
Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (leden 2006 ). „Diverzifikace transkripční modulace: rozsáhlá identifikace a charakterizace domnělých alternativních promotorů lidských genů“. Výzkum genomu. 16 (1): 55–65. doi:10,1101 / gr. 4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
Taylor NP, Powell MA, Gibb RK, Rader JS, Huettner PC, Thibodeau SN, Mutch DG, Goodfellow PJ (srpen 2006). „Mutace MLH3 u rakoviny endometria“. Výzkum rakoviny. 66 (15): 7502–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0248. PMID 16885347.
Liu HX, Li Y, Jiang XD, Yin HN, Zhang L, Wang Y, Yang J (září 2006). "Screening mutací genu pro opravu nesouladu Mlh3 u familiární rakoviny jícnu". World Journal of Gastroenterology. 12 (33): 5281–6. doi:10,3748 / wjg.v12.i33.5281. PMC 4088192. PMID 16981255.
Korhonen MK, Raevaara TE, Lohi H, Nyström M (únor 2007). „Podmíněná nukleární lokalizace hMLH3 naznačuje malou aktivitu při opravě nesouladu a podporuje jeho roli nízkorizikového genu v HNPCC“. Zprávy o onkologii. 17 (2): 351–4. doi:10.3892 / nebo 17.2.351. PMID 17203173.
Erdeniz N, Nguyen M, Deschênes SM, Liskay RM (říjen 2007). „Mutace ovlivňující domnělý motiv endonukleázy MutLalpha ovlivňují více funkcí opravy nesouladu“. Oprava DNA. 6 (10): 1463–70. doi:10.1016 / j.dnarep.2007.04.013. PMC 2366940. PMID 17567544.

[refGRCh38Ensembl-1] A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000119684 - Ensembl, Květen 2017

[refGRCm38Ensembl-2] A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021245 - Ensembl, Květen 2017

[3] „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[4] „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[pmid10615123-5] Lipkin SM, Wang V, Jacoby R, Banerjee-Basu S, Baxevanis AD, Lynch HT, Elliott RM, Collins FS (leden 2000). „MLH3: gen pro opravu nesouladu DNA spojený s nestabilitou mikrosatelitů savců“. Genetika přírody. 24 (1): 27–35. doi:10.1038/71643. PMID 10615123.

[entrez-6] A ^b „Entrez Gene: MLH3 mutL homolog 3 (E. coli)“.

[Brown-7] A ^b Sonntag Brown M, Lim E, Chen C, Nishant KT, Alani E (2013). „Genetická analýza mutací mlh3 odhaluje interakce mezi faktory podporujícími crossover během meiózy v pekařských kvasnicích“. G3: Geny, genomy, genetika. 3 (1): 9–22. doi:10,1534 / g3,112.004622. PMC 3538346. PMID 23316435.

[pmid18057311-8] Kan R, Sun X, Kolas NK, Avdievich E, Kneitz B, Edelmann W, Cohen PE (2008). „Srovnávací analýza meiotické progrese u samic myší nesoucích mutace v genech opravné dráhy nesouladu DNA“. Biol. Reprod. 78 (3): 462–71. doi:10.1095 / biolreprod.107.065771. PMID 18057311.

[Ranjha-9] A ^b Ranjha L, Anand R, Cejka P (2014). „Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer je endonukleáza, která se přednostně váže na Hollidayovy spoje“. J. Biol. Chem. 289 (9): 5674–86. doi:10.1074 / jbc.M113.533810. PMC 3937642. PMID 24443562.

[pmid24403070-10] Rogacheva MV, Manhart CM, Chen C, Guarne A, Surtees J, Alani E (2014). „Mlh1-Mlh3, meiotický crossover a opravný faktor nesouladu DNA, je endonukleáza stimulovaná Msh2-Msh3“. J. Biol. Chem. 289 (9): 5664–73. doi:10.1074 / jbc.M113.534644. PMC 3937641. PMID 24403070.

[pmid22500800-11] Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N (2012). „Vymezení cest štěpení molekul kloubu v meióze identifikuje crossover-specifickou rezolvázu“. Buňka. 149 (2): 334–47. doi:10.1016 / j.cell.2012.03.023. PMC 3377385. PMID 22500800.

[pmid12095912-12] Santucci-Darmanin S, Neyton S, Lespinasse F, Saunières A, Gaudray P, Paquis-Flucklinger V (červenec 2002). „Protein MLH3 pro opravu nesouladu DNA interaguje s MSH4 v meiotických buňkách, což podporuje roli tohoto homologu MutL v meiotické rekombinaci savců“. Lidská molekulární genetika. 11 (15): 1697–706. CiteSeerX 10.1.1.586.4478. doi:10,1093 / hmg / 11,15,1697. PMID 12095912.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]