LECT2 - LECT2

LECT2
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyLECT2, chm-II, chm2, chemotaxin derivovaný z leukocytových buněk 2
Externí IDOMIM: 602882 MGI: 1278342 HomoloGene: 1730 Genové karty: LECT2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomické umístění pro LECT2
Genomické umístění pro LECT2
Kapela5q31.1Start135,922,279 bp[1]
Konec135,954,983 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE LECT2 207409 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3950

16841

Ensembl

ENSG00000145826

ENSMUSG00000021539

UniProt

O14960

O88803

RefSeq (mRNA)

NM_002302

NM_010702

RefSeq (protein)

NP_002293

NP_034832

Místo (UCSC)Chr 5: 135,92 - 135,95 MbChr 13: 56,54 - 56,55 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Chemotaxin-2 derivovaný z leukocytových buněk (LECT2) je protein poprvé popsán v roce 1996 jako a chemotaktický faktor pro neutrofily, tj. stimulovalo lidské neutrofily k tomu, aby se směrovaly v an in vitro testovací systém. Protein byl detekován va purifikován z kultur Fytohemaglutinin -aktivovaná lidská T-buněčná leukémie SKW-3 buňky.[5] Následující studie definovaly LECT2 jako hepatokin, tj. Látku vytvářenou a uvolňovanou do oběhu játry hepatocytů buňky, které regulují funkci jiných buněk: jedná se o derivát hepatocytů, hormon - jako signální protein.[6][7]

LECT2 byl detekován v krvi a dalších tkáních u široké škály druhů zvířat od zebrafish muži. Kromě toho se jeho hladiny v těchto tkáních často mění v závislosti na různých onemocněních. Tato zjištění ukazují, že LECT je evolučně konzervovaný protein, má jednu nebo více důležitých funkcí a může se účastnit různých onemocnění. Vztahy LECT2 k těmto chorobám však vyžadují mnohem další studium, než je lze považovat za zavedené a klinicky užitečné. Jedinou výjimkou je však jeho osvědčená role v amyloidóza. LECT2 je jednou z nejčastějších příčin systémové (na rozdíl od lokalizované) amyloidózy v Severní Americe a na některých dalších etnicky bohatých místech.[8]

LECT2 a jeho gen, LECT2, jsou v současné době oblasti aktivního výzkumu, které se snaží zapojit je jako přispěvatele do, markery pro přítomnost a / nebo prognostické ukazatele závažnosti nejen amyloidózy, ale také artróza, revmatoidní artritida a další typy zánět související poruchy; the metabolický syndrom a cukrovka; a různé typy onemocnění jater.[6]

Gen

Lidský gen LECT2, LECT2, je umístěn na dlouhém, tj. „q“ rameni chromozomu 5 v poloze q31.1 (označeno jako 5q31.1). Toto umístění se nachází v blízkosti několika imunomodulačních genů včetně interleukiny 3, 5 a 9 a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů. LECT2 je konzervován u zebrafish, chichen, krysy, myši, krávy. pes, opice Rhesus a šimpanz. Člověk LECT2 se skládá ze 4 exony, 3 introny a ~ 8 000 základní páry. Gen má mnoho jednotlivé nukleotidové varianty stejně jako další variace, z nichž některé byly spojeny s lidskými chorobami. Člověk LECT2 má několik různých transkripční iniciace památky a kódy pro a mRNA složený z 1 000 až 1 300 ribonukleotidy. mRNA pro LECT2 je vysoce exprimována v jaterní tkáni a exprimována na mnohem nižších úrovních v široké škále dalších vzorků.[6][9]

Protein

Lidský LECT2 je vylučovaný, 16 kilodalton protein. Vylučovaný protein se skládá z 133`aminokyseliny (myší Lect2 se skládá ze dvou odrůd, typického 151 aminokyselinového proteinu a atypického 132 aminokyselinového proteinu). Jeho struktura je podobná struktuře rodiny M23 společnosti metaloendopeptidázy. Na rozdíl od této rodiny peptidáz však nebylo zjištěno, že by LECT2 měl enzymatickou aktivitu a nezdá se, že by sdílel jakoukoli funkci s metaloendopeptidázami M23.[6][10]

Protein LECT2 je široce exprimován ve vaskulárních tkáních, buňky hladkého svalstva, adipocyty mozkové neurony, apikální dlaždicový epitel, příštítná tělíska tkáně, epitelové buňky z potit se a mazové žlázy, Hassallova těla a monocyty. Když jsou tyto buňky nebo tkáně vystaveny zánětlivým, fibrotickým a jiným urážkám, obvykle snižují svou expresi LECT2. Játra hepatocytů je považován za zdroj LECT2 cirkulujícího v krvi. Jeho exprese v těchto buňkách je však extrémně nízká nebo nedetekovatelná, i když tyto buňky exprimují velmi vysoké hladiny LECT2 mRNA. To znamená, že hepatocyty vylučují LECT2 téměř okamžitě poté, co se stanou. Pomocí velmi citlivých metod lze protein LECT2 detekovat také v nízkých hladinách v endoteliálních buňkách jaterních tepen a žil včetně centrální žíly. Několik typů buněk nebo tkání, např. osteoblasty, chondrocyty, srdeční tkáň, gastrointestinální buňky hladkého svalstva a epiteliální buňky některých tkání normálně neexprimují LECT2, ale dělají to za různých chorobných podmínek.[6]

Sdružení nemocí

LECT2 amyloidóza

Hlavní článek: Lect2 amyloidóza

LECT2 amyloidóza (ALECT2) byla třetí nejčastější (~ 3% z celkové) příčiny amyloidózy u série> 4 000 jedinců studovaných na Klinika Mayo ve Spojených státech. Amyloidóza LECT2 má však silnou etnickou zaujatost, která postihuje zejména Mexičany a v menší míře i jiné než mexické Hispánce. Hispánci významně přispěli k míře amyloidózy LECT2 na klinice Mayo. Amyloidóza LECT2 má také zvýšený výskyt v Punjabis, Jižní Asiaté, První národy lidé z Britské Kolumbie, domorodí Američané a Egypťané. U Egypťanů je LECT2 druhou nejčastější příčinou renální amyloidózy, což představuje téměř 31% všech případů. Amyloidóza LECT2 bude pravděpodobně mnohem méně častou příčinou systémové amyloidózy v populacích, které obsahují menší počet jedinců uvedených etnických skupin.[8][11][12] Na druhé straně představuje amyloidóza LECT2 důležitou, ale v současné době velmi málo uznávanou příčinu chronického onemocnění ledvin u citovaných etnických skupin a případně dalších etnických skupin, které budou ještě stanoveny.[13]

Opakovaně bylo zjištěno, že pouhá přítomnost LECT2 amyloid tkáňové depozity nemusí nutně znamenat přítomnost amyloidózového onemocnění LECT2. Například, pitva studie zjistily, že až 3,1% hispánců má tyto usazeniny v ledvinách, ale v anamnéze se u nich nevyskytly známky nebo příznaky, které by bylo možné připsat amyloidóze LECT2. Toto zjištění naznačuje, že amyloidóza LECT2 a její etnické zkreslení odrážejí mnoho špatně pochopených faktorů.[6]

Patofyziologie

I když je patogeneze amyloidózy LECT2 nejasná, intaktní protein LECT2 může mít tendenci abnormálně se skládat a vytvářet nerozpustné fibrily, které se ukládají ve tkáních. Bylo navrženo, že jedinci s tímto onemocněním mají zvýšení produkce LECT2 a / nebo pokles LECT2 katabolismus (tj. rozpad), který vede k jeho tkáňové depozici. Zdá se však, že existují jasné genetické variace, které vedou k ukládání tkáně LECT2. Zatímco studie doposud nedokázaly získat důkazy pro LECT2 genové mutace v poruše, většina případů vyšetřovaných ve Spojených státech je spojena s konkrétním homozygotní polymorfismus jednoho nukleotidu (tj. SNP) v LECT2 gen. Tento SNP se vyskytuje v exonu 3 v kodon 58 genu obsahuje a guanin spíše než adenin nukleotid na tomto místě a následně kóduje aminokyselinu valin spíše než isoleucin. Navrhuje se, i když to dosud nebylo prokázáno Val58Ile varianta LECT2 má sklon se abnormálně skládat, a proto se ukládá v tkáních. Varianta Val58Ile LECT2 je u Hispánců běžná a zdá se, že je příčinou jejich vysokého výskytu amyloidózy LECT2. Ne všechny homozygotní nosiče varianty však nikdy nevykazovaly amyloidózu LECT2.[6]

Druhé SNP, které se běžně vyskytuje u Mexičanů, se vyskytuje na kodonu 172 Gen LECT2. Tato varianta je homozygotní pro nukleotid G v této poloze kodonu a byla spojena se zvýšeným výskytem amyloidózy LECT2. Důvod tohoto sdružení dosud nebyl navržen.[6][14]

Prezentace

Amyloidóza LECT2 se projevuje onemocněním ledvin, které je obecně pomalu progresivní a v době prezentace má různou závažnost od časných nálezů proteinurie nebo malé výšky v dusík močoviny v krvi a / nebo kreatinin k nálezům konečné stadium onemocnění ledvin. Při prezentaci je mnoho jedinců staršího věku a trpí vážnou dysfunkcí ledvin. Mohou mít histologické důkazy o ukládání amyloidů LECT2 v játrech, plicích, slezině, ledvinách a nadledvinkách, přičemž zřídka vykazují jakékoli příznaky nebo příznaky, které lze přičíst dysfunkci těchto orgánů. Na rozdíl od mnoha jiných forem systémové amyloidózy nebylo hlášeno, že depozice LECT2 je uložena v myokardu nebo v mozku postižených jedinců. Tedy, amyloidóza LECT2, i když je klasifikována jako forma systémové amyloidózy, se klinicky téměř výlučně projevuje jako amyloidóza ledvin.[8]

Diagnóza

LECT amyloidóza je diagnostikována dvěma nálezy: A) histologický důkaz Kongská červená barvicí materiál uložený v intersticiálních, mezangiálních, glomerulárních a / nebo vaskulárních oblastech ledvin a b) identifikace těchto vkladů jako obsahující hlavně LECT2, jak je identifikováno proteomika metodiky. Biopsie ledvin ukazuje na přítomnost amyloidu na bázi LECT2 převážně v intersticiu renální kůry, glomerulích a arteriolech.[8][14]

Léčba

S léčením amyloidózy LECT2 (ALECT2) je příliš málo zkušeností, aby bylo možné stanovit doporučení. Neexistuje žádná doporučená specifická léčba amyloidózy LECT2 kromě podpory funkce ledvin a dialýza. Je důležité přesně diagnostikovat amyloidní onemocnění založené na ALECT2, aby se zabránilo léčbě jiných forem amyloidózy.[14]

Prognóza

Na základě studií provedených ve Spojených státech je prognóza u jedinců s amyloidózou LECT2 chráněna, zejména proto, že jsou starší a jejich onemocnění ledvin je v době prezentace obvykle velmi pokročilé.[14]

Revmatoidní artritida

Studie provedené na myším modelu revmatoidní artritidy naznačují, že protein LECT2 potlačuje zánětlivou složku této poruchy. Ve studiích na lidech byla varianta proteinu LECT2 Val58Ile, která byla spojena s rozvojem amyloidózy LECT2 u Hispánců, také spojena s revmatoidní artritidou. To znamená, jednotlivci homozygotní pro gen tvořící variantu Val58Ile LECT2 mají malé, ale významné zvýšení výskytu i závažnosti tohoto onemocnění na základě studie provedené v Japonsku. Zvýšení závažnosti a destrukce kloubů u revmatoidní artritidy u lidí bylo potvrzeno v samostatné studii provedené v Německu. Tyto studie naznačují, že LECT2 normálně funguje k potlačení vývoje a / nebo závažnosti lidské revmatoidní artritidy a že varianta L582 Val58Ile z LECT2 je při tom méně účinná.[6]

Osteoartróza

V modelu artróza, myši vykazovaly deficit LECT2 pomocí a genový knockout metoda vyvinula závažnější osteoartritidu vyvolanou protilátkami proti kolagenu typu II a lipopolysacharid. Účinek byl zvrácen podáním humánního LECT2 zvířatům. Studie provedená v Japonsku zjistila, že hladiny exprese LECT2 byly významně vyšší v chrupavce osteoartritických jedinců než u kontrolních pacientů, což naznačuje, že LECT2 může být užitečným biomarkerem pro toto onemocnění.[6]

Sepse

Na myších modelech bakteriální sepse způsobené E-coli, P. aeruginosa a ligace s následnou punkcí slepého střeva zlepšila přežití podání lidského LECT2. LECTT2 působil přímou stimulací CD209 receptor na myších makrofágech, čímž mobilizuje jejich ochranné funkce. Vyřazení z 2. přednáška Gen u myší zvyšuje úmrtnost způsobenou stafylokokem enterotoxin A; lidský LECT2 snížil toto zvýšení morálky. Hladiny LECT2 v krvi u pacientů trpících bakteriální sepsí nepřímo korelovaly se závažností systémového zánětu, což naznačuje, že hladiny LECT2 v krvi mohou být spolehlivým diagnostickým indikátorem lidských zánětlivých onemocnění.[6]

Cukrovka

Vymazání 2. přednáška Gen u myší zlepšuje periferní vstup glukózy do tkání. Tyto studie naznačují, že myší Lect2 potlačuje inzulínovou signalizaci v kosterním svalu, ale nikoli tukové nebo jaterní tkáně myší s nedostatkem Lect2, a tím může přispívat k rozvoji rezistence na inzulín. Sérové ​​hladiny LECT2 jsou skutečně zvýšeny na zvířecích modelech inzulín-rezistentního diabetu, stejně jako u jednotlivých diabetiků, kteří vykazují inzulínovou rezistenci. Tato data naznačují, že inhibice produkce nebo účinku LECT2 může být klinicky užitečným prostředkem pro léčbu cukrovky.[7] Na podporu této představy Gemigliptin Bylo prokázáno, že antidiabetické léčivo snižuje inzulínovou rezistenci a současně inhibuje produkci Lect2 u myšího modelu dietní indukce inzulínové rezistence.[6] Studie prováděné na kultivovaných myocyty, forma svalové buňky, naznačuje, že LECT2 zhoršuje signalizaci inzulínu aktivací a c-Jun N-terminální kinázy buněčná signální cesta.[15]

Metabolický syndrom

Myši měly nedostatek v 2. přednáška Gen genu byl srovnáván s myší divokého typu na modelu obezity vyvolané stravou s vysokým obsahem mastných kyselin a metabolický syndrom. 2. přednáška- deficitní myši se zdály být chráněny před rozvojem určitých charakteristik metabolického syndromu: vykazovaly menší přírůstek hmotnosti; snížit hladinu glukózy v krvi a inzulínu po krmení; a lepší výsledky pro glukóza a testy inzulínové tolerance. Ve studii na 200 jedincích v Japonsku hladiny LECT2 v séru pozitivně korelovaly s (tj. Vzrostly úměrně se zvýšením) několika klinickými rysy metabolický syndrom viz., index tělesné hmotnosti, obvod pasu, systolický krevní tlak, selenoprotein P sérové ​​hladiny a hemoglobin A1c hladiny v krvi.[6] Hladiny LECT2 jsou také zvýšené u jedinců nejen s diagnostikovaným metabolickým syndromem, ale také s charakteristikou a možným předchůdcem metabolického syndromu, nealkoholické ztučnění jater.[15][16] LEPT2 byl navržen jako potenciální terapeutický cíl pro léčbu metabolického syndromu.[6]

Rakovina

Hladiny LECT2 v oběhu jsou zvýšené u> 90% jedinců s hepatoblastom a> 20% osob s Hepatocelulární karcinom. U druhé formy rakoviny jater se hladiny LECT2 zvyšují se stále horšími prognostickými stadii onemocnění, a proto se mohou ukázat jako cenné prognostické markery.[6]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000145826 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000021539 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Yamagoe S, Yamakawa Y, Matsuo Y, Minowada J, Mizuno S, Suzuki K (1996). "Čištění a sekvence primárních aminokyselin nového neutrofilního chemotaktického faktoru LECT2". Imunologické dopisy. 52 (1): 9–13. doi:10.1016/0165-2478(96)02572-2. PMID  8877413.
  6. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Slowik V, Apte U (2017). „Chemotaxin-2 získaný z buněk leukocytů: je to [sic] Role v patofyziologii a budoucnost v klinické medicíně ". Klinická a translační věda. 10 (4): 249–259. doi:10.1111 / cts.12469. PMC  5504477. PMID  28466965.
  7. ^ A b Meex RC, Watt MJ (2017). „Hepatokiny: spojování nealkoholického tukového onemocnění jater a inzulínové rezistence“. Recenze přírody. Endokrinologie. 13 (9): 509–520. doi:10.1038 / nrendo.2017.56. PMID  28621339. S2CID  302689.
  8. ^ A b C d Dogan A (2017). „Amyloidóza: poznatky z proteomiky“. Výroční přehled patologie. 12: 277–304. doi:10.1146 / annurev-pathol-052016-100200. PMID  27959636.
  9. ^ „Entrez Gene: LECT2 leukocyte cell-derived chemotaxin 2“.
  10. ^ Zheng H, Miyakawa T, Sawano Y, Asano A, Okumura A, Yamagoe S, Tanokura M (2016). „Krystalová struktura chemotaxinu 2 odvozeného z lidských leukocytových buněk (LECT2) odhaluje mechanický základ funkční evoluce u savčího proteinu se složením metaloendopeptidázy M23“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (33): 17133–42. doi:10,1074 / jbc.M116.720375. PMC  5016117. PMID  27334921.
  11. ^ Sethi S, Theis JD (2017). "Patologie a diagnóza renální non-AL amyloidózy". Journal of Nephrology. 31 (3): 343–350. doi:10.1007 / s40620-017-0426-6. PMID  28828707. S2CID  207505108.
  12. ^ Larsen CP, Ismail W, Kurtin PJ, Vrana JA, Dasari S, Nasr SH (2016). „Amyloidóza leukocytového chemotaktického faktoru 2 (ALECT2) je u Egypťanů běžnou formou amyloidózy ledvin.“. Moderní patologie. 29 (4): 416–20. doi:10.1038 / modpathol.2016.29. PMC  5411489. PMID  26867784.
  13. ^ Larsen CP, Beggs ML, Wilson JD, Lathrop SL (2016). „Prevalence a orgánová distribuce amyloidózy leukocytového chemotaktického faktoru 2 (ALECT2) mezi zemřelými v Novém Mexiku“. Amyloid. 23 (2): 119–23. doi:10.3109/13506129.2016.1145110. PMC  4898138. PMID  26912093.
  14. ^ A b C d Larsen CP, Kossmann RJ, Beggs ML, Solomon A, Walker PD (2014). "Klinické, morfologické a genetické rysy amyloidózy renálních leukocytů s chemotaktickým faktorem 2". Ledviny International. 86 (2): 378–82. doi:10.1038 / ki.2014.11. PMID  24522497.
  15. ^ A b Jung TW, Yoo HJ, Choi KM (2016). „Dopad hepatokinů na metabolické poruchy a kardiovaskulární choroby“. BBA Clinical. 5: 108–13. doi:10.1016 / j.bbacli.2016.03.002. PMC  4816030. PMID  27051596.
  16. ^ Yoo HJ, Hwang SY, Choi JH, Lee HJ, Chung HS, Seo JA, Kim SG, Kim NH, Baik SH, Choi DS, Choi KM (2017). „Sdružení chemotaxinu 2 (LECT2) derivovaného z leukocytových buněk s NAFLD, metabolickým syndromem a aterosklerózou“. PLOS ONE. 12 (4): e0174717. doi:10.1371 / journal.pone.0174717. PMC  5380318. PMID  28376109.

Další čtení