KHDRBS1 - KHDRBS1
Protein obsahující KH doménu, vázající RNA, signální transdukce spojený s proteinem 1 je protein že u lidí je kódován KHDRBS1 gen.[5][6]
Tento gen kóduje člena K. homologická doména - obsahující proteinovou rodinu spojenou s RNA, vázanou na signální transdukci. Zdá se, že kódovaný protein má mnoho funkcí a může být zapojen do různých buněčných procesů, včetně alternativní sestřih, buněčný cyklus regulace, tvorba 3'-konce RNA, tumorigeneze a regulace virus lidské imunodeficience genová exprese.[7]
Funkce
Sam68 (substrát spojený s Src v mitóze 68 kDa) se oficiálně nazývá KHDRBS1 (KH doména obsahující, vazba RNA, asociovaná signální transdukce 1). Sam68 je Typ KH Protein vázající RNA, který rozpoznává U (U / A) AA přímé opakování s relativně vysokou afinitou.[8][9] Sam68 je převážně jaderný a jeho hlavní funkcí v jádru je regulace alternativního sestřihu rozpoznáním sekvencí RNA sousedících se zahrnutým / vyloučeným exon (s).
Klinický význam
Sam68 ovlivňuje alternativní sestřih řady genů ústředních pro procesy, jako je neurogeneze a adipogeneze stejně jako nemoci jako spinální svalová atrofie (SMA) a rakovina.
Neurogeneze
Ukázalo se, že Sam68 je zapojen do alternativního sestřihu mRNA implikovaných v normálu neurogeneze pomocí mikročipů citlivých na spojování.[10] Ukázalo se také, že Sam68 se účastní přechodu z epitelu na mezenchymální regulací alternativního sestřihu SF2 / ASF.[11] Ukázalo se, že Sam68 reguluje alternativní sestřih závislého na aktivitě neurexin-1 v centrálním nervovém systému s důsledky pro poruchy neurového vývoje.[12]
Adipogeneze
Sam68 ovlivňuje alternativní sestřih mTOR kinázy přispívající k štíhlému fenotypu pozorovanému u myší s deficitem Sam68.[13]
Spinální svalová atrofie
Role Sam68 byla dále zdůrazněna při spinální svalové atrofii (SMA), protože Sam68 podporuje přeskočení exonu 7, což vede k nefunkčnímu proteinu SMN2.[11]
Rakovina
Sam68 reguluje alternativní sestřih řady genů souvisejících s rakovinou.
Přímé důkazy o zapojení Sam68 do alternativní sestřih bylo prokázáno, že podporuje začlenění variabilního exonu 5 (v5) do CD44 korelující s potenciálem migrace buněk.[14][15] CD44 je protein na povrchu buněk, jehož exprese byla spojena s rakovinou, přičemž jeho exprese předpovídá prognózu u řady typů nádorů.[16][17] v rakovina prostaty „Sam68 také interaguje se sestřihem komplexních proteinů KHDRBS3 (T-STAR) a Metadherin (MTDH), které také mění spojování CD44.[17] Následně se ukázalo, že příklep Sam68 zpomaluje proliferaci buněk rakoviny prostaty LNCaP.[18]
Navíc Sam68 ve spojení s hnRNPA1 ovlivňuje výběr alternativních 5 'sestřihových míst Bcl-x regulujících pro-přežití a apoptotické dráhy.[19]
Aktivita vazby RNA Sam68 je regulována posttranslačními modifikacemi, takže Sam68 je často označován jako protein STAR (Signal Transduction Activator of RNA), kterým signály z růstových faktorů nebo rozpustných tyrosinkinázy, jako Src rodinné kinázy, regulují procesy buněčné RNA, jako je alternativní sestřih.[20] Například alternativní sestřih CD44 závislý na Sam68 exonu v5 je regulován ERK fosforylace Sam68[15] a Bcl-x alternativní sestřih je regulován p59fyn-dependentní fosforylací Sam68.[19]
Sam68 je také po proudu od receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR),[21] hepatocytový růstový faktor (HGF) / Met receptor (c-Met ),[22] leptin[23] a faktor nekrózy nádorů (TNF) receptory.[24] Zatímco role Sam68 v těchto drahách se pomalu objevuje, zbývá ještě určit. Ukázalo se také, že Sam68 se znovu lokalizuje v cytoplazmě poblíž plazmatické membrány, kde funguje tak, že transportuje a reguluje translaci určitých mRNA[25] a reguluje migraci buněk.[21]
Mnoho rolí Sam68 v rakovině bylo přezkoumáno Bielli et al.,.[26]
Genové knockoutové studie
Myši s deficitem Sam68 byly generovány cíleným narušením exonů 4-5 genu sam68, které kódují funkční oblast KH doména.[27] Genotypy potomků z heterozygotních křížení vykazovaly a Mendelovská segregace na E18.5. Přes nedostatek viditelné deformity mnoho štěňat Sam68 - / - zemřelo při narození z neznámých příčin.[27] Sam68 +/- myši byly fenotypicky normální a sam68 - / - mláďata, která přežila perinatální období, se vždy dožila stáří. Myši Sam68 - / - vážily méně než Sam68 + / + sourozenci a analýza pomocí magnetické rezonance potvrdila, že mladé myši Sam68 - / - vykazovaly výrazné snížení adipozity, i když příjem potravy byl podobný.[13] Navíc byly myši Sam68 - / - chráněny proti obezitě vyvolané stravou.[13] Preadipocyty s nedostatkem Sam68 (buňky 3T3-L1) měly zhoršenou adipogenezi a myši Sam68 - / - měly o 45% méně kmenových buněk odvozených od dospělých (ADSC) ve stromální vaskulární frakci (SVF) z WAT.[13]
Tvorba nádoru in vivo
U myší Sam68 - / - nedošlo k rozvoji nádorů a nevykazovaly se žádné imunologické nebo jiné závažné nemoci. Myši Sam68 - / - však měly potíže s chovem kvůli mužské neplodnosti[25][27] a ženská neplodnost.[28] Myši s nulovou hodnotou Sam68 vykazovaly poruchy motorické koordinace a padaly z rotujícího bubnu při nižších rychlostech a předčasně ve srovnání s kontrolami divokého typu.[29] Myši Sam68 - / - jsou chráněny proti stárnutí osteoporóza.[27] Za použití virus nádoru mléčné žlázy -polyom střední model T-antigenu (MMTV-PyMT) myší tumorigeneze mléčné žlázy, bylo prokázáno, že snížená exprese Sam68 snižuje nádorovou zátěž a metastáza.[30] Kaplan-Meierovy křivky ukázaly, že ztráta jedné alely sam68 (PyMT; Sam68 +/-) byla spojena s významným zpožděním nástupu hmatatelných nádorů a významným snížením multiplicity nádorů. Tato zjištění naznačují, že Sam68 je nezbytný pro tumorigenezi mléčné žlázy vyvolanou PyMT. Vyřazení exprese Sam68 v prsních buňkách odvozených od PyMT snížilo počet ložisek plicního tumoru u atymických myší, což naznačuje, že Sam68 je také nutný pro metastázování nádorů prsu.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000121774 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028790 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Wong G, Muller O, Clark R, Conroy L, Moran MF, Polakis P, McCormick F (červen 1992). „Molekulární klonování a vazebné vlastnosti nukleové kyseliny tyrosin-fosfoproteinu p62 asociovaného s GAP“. Buňka. 69 (3): 551–8. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90455-L. PMID 1374686.
- ^ Lee J, Burr JG (leden 2000). „Salpalpha a Salpbeta, homology zastavující růst Sam68“. Gen. 240 (1): 133–47. doi:10.1016 / S0378-1119 (99) 00421-7. PMID 10564820.
- ^ "Entrez Gene: KH doména obsahující, RNA vazba, signální transdukce spojená 1".
- ^ Galarneau A, Richard S (květen 2009). „STAR RNA vazebné proteiny GLD-1, QKI, SAM68 a SLM-2 váží bipartitní RNA motivy“. BMC Mol Biol. 10 (47): 47. doi:10.1186/1471-2199-10-47. PMC 2697983. PMID 19457263.
- ^ Lin Q, Taylor SJ, Shalloway D (říjen 1997). "Specifičnost a determinanty vazby RNA Sam68. Důsledky pro biologickou funkci domén K homologie". J Biol Chem. 272 (43): 27274–27280. doi:10.1074 / jbc.272.43.27274. PMID 9341174.
- ^ Chawla G, Lin CH, Han A, Shiue L, Ares MJ, Black DL (leden 2009). „Sam68 reguluje soubor alternativně sestřižených exonů během neurogeneze“. Mol Cell Biol. 29 (1): 201–13. doi:10.1128 / MCB.01349-08. PMC 2612485. PMID 18936165.
- ^ A b Pedrotti S, Bielli P, Paronetto MP, Ciccosanti F, Fimia GM, Stamm S, Manley JL, Sette C (duben 2010). „Regulátor sestřihu Sam68 se váže na nový exonický sestřihový tlumič a funguje v alternativním sestřihu SMN2 při spinální svalové atrofii“. EMBO J.. 29 (7): 1235–47. doi:10.1038 / emboj.2010.19. PMC 2857462. PMID 20186123.
- ^ Iijima T, Wu K, Witte H, Hanno-Iijima Y, Glatter T, Richard S, Scheiffele P (prosinec 2011). „SAM68 reguluje alternativní sestřih neurexinu-1 závislý na neuronální aktivitě“. Buňka. 147 (7): 1601–14. doi:10.1016 / j.cell.2011.11.028. PMC 3246220. PMID 22196734.
- ^ A b C d Huot ME, Vogel G, Zabarauskas A, Ngo CT, Coulombe-Huntington J, Majewski J, Richard S (duben 2012). „Protein vázající se na RNA Sam68 STAR reguluje alternativní sestřih mTOR během adipogeneze“. Mol Cell. 46 (2): 187–99. doi:10.1016 / j.molcel.2012.02.007. PMID 22424772.
- ^ Cheng C, Sharp PA (leden 2006). „Regulace alternativního sestřihu CD44 pomocí SRm160 a jeho potenciální role při invazi nádorových buněk“. Mol Cell Biol. 26 (1): 362–70. doi:10.1128 / MCB.26.1.362-370.2006. PMC 1317625. PMID 16354706.
- ^ A b Matter N, Herrlich P, Konig H (prosinec 2002). "Na signálu závislá regulace sestřihu pomocí fosforylace Sam68". Příroda. 420 (6916): 691–5. doi:10.1038 / nature01153. PMID 12478298.
- ^ Naor, David; Nedvetzki, Shlomo; Golan, Itshak; Mělník, Lora; Faitelson, Yoram (listopad 2002). "CD44 u rakoviny". Kritické recenze v klinických laboratorních vědách. 39 (6): 527–579. doi:10.1080/10408360290795574. ISSN 1040-8363. PMID 12484499.
- ^ A b Luxton, Hayley J .; Simpson, Benjamin S .; Mills, Ian G .; Brindle, Nicola R .; Ahmed, Zeba; Stavrinides, Vasilis; Heavey, Susan; Stamm, Stefan; Whitaker, Hayley C. (2019-08-23). „Onkogen Metadherin interaguje se známými proteiny sestřihu YTHDC1, Sam68 a T-STAR a hraje novou roli v alternativním sestřihu mRNA“. Rakoviny. 11 (9). doi:10,3390 / rakoviny11091233. ISSN 2072-6694. PMC 6770463. PMID 31450747.
- ^ Busà R, Paronetto MP, Farini D, Pierantozzi E, Botti F, Angelini DF, Attisani F, Vespasiani G, Sette C (červen 2007). „Protein vázající RNA Sam68 přispívá k proliferaci a přežití lidských buněk rakoviny prostaty“. Onkogen. 26 (30): 4372–82. doi:10.1038 / sj.onc.1210224. PMID 17237817.
- ^ A b Paronetto MP, Achsel T, Massiello A, Chalfant CE, Sette C (březen 2007). „Protein vázající RNA Sam68 moduluje alternativní sestřih Bcl-x“. J Cell Biol. 176 (7): 929–39. doi:10.1083 / jcb.200701005. PMC 2064079. PMID 17371836.
- ^ Richard S (2010). Dosažení hvězd: Spojení proteinů vázajících RNA na nemoci. Adv Exp Med Biol. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 693. 142–57. doi:10.1007/978-1-4419-7005-3_10. ISBN 978-1-4419-7004-6. PMID 21189691.
- ^ A b Huot ME, Vogel G, Richard S (listopad 2009). "Identifikace ribonukleoproteinového komplexu Sam68 regulovaného epidermálním růstovým faktorem". J Biol Chem. 284 (46): 31903–13. doi:10.1074 / jbc.M109.018465. PMC 2797261. PMID 19762470.
- ^ Locatelli A, Lange CA (červen 2011). „Met receptory indukují migraci buněk závislou na Sam68 aktivací alternativních členů rodiny kináz regulovaných extracelulárním signálem“. J Biol Chem. 286 (24): 21062–72. doi:10.1074 / jbc.M110.211409. PMC 3122167. PMID 21489997.
- ^ Maroni P, Citterio L, Piccoletti R, Bendinelli P (říjen 2009). „Sam68 a ERK regulují leptinem indukovanou expresi mRNA OB-Rb v myotubech C2C12“ (PDF). Mol Cell Endocrinol. 309 (1–2): 26–31. doi:10.1016 / j.mce.2009.05.021. PMID 19524014.
- ^ Ramakrishnan P, Baltimore D (červenec 2011). „Sam68 je vyžadován jak pro aktivaci NF-kB, tak pro signalizaci apoptózy receptorem TNF“. Mol Cell. 43 (2): 167–79. doi:10.1016 / j.molcel.2011.05.007. PMC 3142289. PMID 21620750.
- ^ A b Paronetto MP, Messina V, Bianchi E, Barchi M, Vogel G, Moretti C, Palombi F, Stefanini M, Geremia R, Richard S, Sette C (duben 2009). "Sam68 reguluje translaci cílových mRNA v mužských zárodečných buňkách, nezbytných pro myší spermatogenezi". J Cell Biol. 185 (2): 235–49. doi:10.1083 / jcb.200811138. PMC 2700383. PMID 19380878.
- ^ Bielli P, Busà R, Paronetto MP, Sette C (červenec 2011). „Protein vázající RNA Sam68 je multifunkční hráč v lidské rakovině“ (PDF). Endocr Relat Cancer. 18 (4): R91 – R102. doi:10.1530 / ERC-11-0041. hdl:2108/88068. PMID 21565971.
- ^ A b C d Richard S, Torabi N, Franco GV, Tremblay GA, Chen T, Vogel G, Morel M, Cleroux P, Forget-Richard A, Komarova S, Tremblay ML, Li W, Li A, Gao YJ, Henderson JE (prosinec 2005) . „Ablace proteinu vázajícího RNA Sam68 chrání myši před úbytkem kostní hmoty související s věkem“. PLoS Genet. 1 (6): e74. doi:10.1371 / journal.pgen.0010074. PMC 1315279. PMID 16362077.
- ^ Bianchi E, Barbagallo F, Valeri C, Geremia R, Salustri A, De Felici M, Sette C (prosinec 2010). „Ablace genu Sam68 narušuje plodnost žen a vývoj folikulů závislých na gonadotropinu“. Hum Mol Genet. 19 (24): 4886–94. doi:10,1093 / hmg / ddq422. PMID 20881015.
- ^ Lukong KE, Richard S (červen 2008). "Poruchy motorické koordinace u myší s nedostatkem proteinu vázajícího se na Sam68". Behav Brain Res. 189 (2): 357–63. doi:10.1016 / j.bbr.2008.01.010. PMID 18325609.
- ^ Richard S, Vogel G, Huot ME, Guo T, Muller WJ, Lukong KE (leden 2008). „Haploinsufficiita Sam68 odkládá nástup tumorigeneze a metastáz mléčné žlázy“. Onkogen. 27 (4): 548–56. doi:10.1038 / sj.onc.1210652. PMID 17621265.
Další čtení
- Najib S, Martín-Romero C, González-Yanes C, Sánchez-Margalet V (2005). "Role Sam68 jako adaptačního proteinu v signální transdukci". Buňka. Mol. Life Sci. 62 (1): 36–43. doi:10.1007 / s00018-004-4309-3. PMID 15619005.
- Koch CA, Moran MF, Anderson D a kol. (1992). "Více interakcí zprostředkovaných SH2 v buňkách transformovaných v-src". Mol. Buňka. Biol. 12 (3): 1366–74. doi:10.1128 / mcb.12.3.1366. PMC 369570. PMID 1545818.
- Weng Z, Thomas SM, Rickles RJ a kol. (1994). „Identifikace proteinů vázajících se na Src, Fyn a Lyn SH3: důsledky pro funkci domén SH3“. Mol. Buňka. Biol. 14 (7): 4509–21. doi:10.1128 / MCB.14.7.4509. PMC 358823. PMID 7516469.
- Taylor SJ, Anafi M, Pawson T, Shalloway D (1995). „Funkční interakce mezi c-Src a jeho mitotickým cílem, Sam 68“. J. Biol. Chem. 270 (17): 10120–4. doi:10.1074 / jbc.270.17.10120. PMID 7537265.
- Richard S, Yu D, Blumer KJ a kol. (1995). „Sdružení p62, multifunkčního proteinu vázajícího se na doménu SH2 a SH3, s tyrosinkinázami rodiny src, Grb2 a fosfolipázou C gamma-1“. Mol. Buňka. Biol. 15 (1): 186–97. doi:10.1128 / MCB.15.1.186. PMC 231932. PMID 7799925.
- Nunès JA, Truneh A, Olive D, Cantrell DA (1996). "Transdukce signálu kostimulačním receptorem CD28 na T buňkách. B7-1 a B7-2 regulace molekul adaptéru tyrosinkinázy". J. Biol. Chem. 271 (3): 1591–8. doi:10.1074 / jbc.271.3.1591. PMID 8576157.
- Vadlamudi RK, Joung I, Strominger JL, Shin J (1996). „p62, ligand nezávislý na fosfotyrosinu domény SH2 p56lck, patří do nové třídy proteinů vázajících ubikvitin“. J. Biol. Chem. 271 (34): 20235–7. doi:10.1074 / jbc.271.34.20235. PMID 8702753.
- Finan PM, Hall A, Kellie S (1996). "Sam68 z imortalizované linie B-buněk se asociuje s podmnožinou domén SH3". FEBS Lett. 389 (2): 141–4. doi:10.1016/0014-5793(96)00552-2. PMID 8766817.
- Bunnell SC, Henry PA, Kolluri R a kol. (1996). "Identifikace Itk / Tsk Src homologie 3 doménových ligandů". J. Biol. Chem. 271 (41): 25646–56. doi:10.1074 / jbc.271.41.25646. PMID 8810341.
- Andreotti AH, Bunnell SC, Feng S a kol. (1997). "Regulační intramolekulární asociace v tyrosinkináze rodiny Tec". Příroda. 385 (6611): 93–7. doi:10.1038 / 385093a0. PMID 8985255.
- Trüb T, Frantz JD, Miyazaki M a kol. (1997). "Role lymfoidně omezeného proteinu SH3-SH2-SH3 podobného Grb2 v signalizaci receptoru T buněk". J. Biol. Chem. 272 (2): 894–902. doi:10.1074 / jbc.272.2.894. PMID 8995379.
- Lawe DC, Hahn C, Wong AJ (1997). „Adaptérový protein Nck SH2 / SH3 je přítomen v jádru a asociuje se s jaderným proteinem SAM68“. Onkogen. 14 (2): 223–31. doi:10.1038 / sj.onc.1200821. PMID 9010224.
- Barlat I, Maurier F, Duchesne M a kol. (1997). „Role pro Sam68 v progresi buněčného cyklu antagonizována sestřiženou variantou v doméně KH“. J. Biol. Chem. 272 (6): 3129–32. doi:10.1074 / jbc.272.6.3129. PMID 9013542.
- Fusaki N, Iwamatsu A, Iwashima M, Fujisawa J (1997). „Interakce mezi ty68 kinázami rodiny Sam68 a Src, Fyn a Lck, v signalizaci receptoru T buněk“. J. Biol. Chem. 272 (10): 6214–9. doi:10.1074 / jbc.272.10.6214. PMID 9045636.
- Guinamard R, Fougereau M, Seckinger P (1997). "Doména SH3 Brutonovy tyrosinkinázy interaguje s Vav, Sam68 a EWS". Scand. J. Immunol. 45 (6): 587–95. doi:10.1046 / j.1365-3083.1997.d01-447.x. PMID 9201297.
- Resnick RJ, Taylor SJ, Lin Q, Shalloway D (1997). "Fosforylace substrátu Src Sam68 pomocí Cdc2 během mitózy". Onkogen. 15 (11): 1247–53. doi:10.1038 / sj.onc.1201289. PMID 9315091.
- Chen T, Damaj BB, Herrera C a kol. (1997). „Vlastní sdružení členů rodiny s jednou doménou KH Sam68, GRP33, GLD-1 a Qk1: role domény KH“. Mol. Buňka. Biol. 17 (10): 5707–18. doi:10.1128 / MCB.17.10.5707. PMC 232419. PMID 9315629.
- Tang J, Feng GS, Li W (1997). „Indukovaná přímá vazba adaptačního proteinu Nck na protein p62 aktivující GTPázu aktivující protein 62 pomocí epidermálního růstového faktoru“. Onkogen. 15 (15): 1823–32. doi:10.1038 / sj.onc.1201351. PMID 9362449.
- Sung CK, Choi WS, Sanchez-Margalet V (1998). „Guanosin trifosfatáza aktivující protein asociovaný s proteinem, ale nikoli se src asociovaný protein p68 v mitóze, je součástí komplexů signalizujících inzulín“. Endokrinologie. 139 (5): 2392–8. doi:10.1210 / cs.139.5.2392. PMID 9564850.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.