Vnitřní protein nukleární membrány - Inner nuclear membrane protein
Vnitřní jaderná membrána (INM) bílkoviny jsou bílkoviny které jsou vloženy nebo přidruženy k vnitřní membrána z jaderný obal (NE). Existuje asi 60 proteinů INM, z nichž většina je špatně charakterizována z hlediska struktury a funkce.[2] Mezi několika dobře charakterizovanými proteiny INM jsou receptor lamin B (LBR), polypeptid asociovaný s laminou 1 (LAP1), s laminou spojený polypeptid-2 (LAP2), emerin a MAN1.
Společné strukturální prvky
Bylo identifikováno několik integrálních proteinů jaderné membrány různé velikosti a struktury.[3] Navrhuje se, aby sdílely některé strukturální rysy s ohledem na nukleoplazmatický domény a lipid-rozpustné domény. Některé proteiny INM obsahují běžné proteinová doména struktur, a lze je tedy rozdělit do známých rodiny proteinových domén. Mezi ně patří LEM-, SLUNCE-, a KASH doména rodiny. Členové rodiny domén LEM se na tom podílejí chromatin organizace. Domény SUN a KASH se účastní propojení cytoskelet a nukleoskelet skrz LINC komplex.[4]
Funkce
Laminy a chromatin nalezeno na jaderný obal jsou organizovány za pomoci proteinů zabudovaných do INM.[5] INM proteiny také pomáhají při organizaci komplexy jaderných pórů (NPC). Protein mPom121 je zaměřen na INM a je nezbytný pro tvorbu NPC.[3] Zdá se, že proteiny obsahující doménu LEM, jako je emerin, LAP2β a MAN1, mají řadu rolí. Interagují s faktor bariéry proti autointegraci (BAF).[6] a pomoci potlačit gen výraz, a to jak upoutáním specifických genomových oblastí na jadernou periferii, tak interakcí s histon deacetyláza (HDAC) 3.[7]
Syntéza a translokace
S vnitřním je spojeno několik proteinů jaderná membrána. Je pravděpodobné, že většina z nich je také spojena s jaderná vrstva. Některé mohou interagovat přímo s jadernou laminou a některé s ní mohou být spojeny prostřednictvím proteiny lešení.[3] Všechny proteiny INM jsou uspořádány tak, aby jejich N-konce směřovaly k nukleoplazmě a byly cíleny různými kinázami.[8] Jsou syntetizovány na jednom ze tří míst; v cytoplazmě, cytoplazmatické ER nebo vnější jaderné membráně (ONM). Všechny vyžadují lokalizaci do INM.[4] Protože vnější jaderná membrána je spojitá s endoplazmatické retikulum je možné, že proteiny vnitřní jaderné membrány jsou přeloženy na hrubé endoplazmatické retikulum, přičemž proteiny se pohybují do jádra boční difúzí a jaderný pór.[3] V tomto modelu proteiny volně difundují z ER do vnitřní jaderné membrány, kde je imobilizuje asociace s jadernou laminou nebo chromatinem.[9] Signál jaderné lokalizace (NLS) není dostatečný k zacílení proteinu na INM a N-koncová doména LBR se nemůže translokovat do jaderného lumenu, pokud je jeho velikost zvýšena z 22 na přibližně 70 kDa, což podporuje tento názor.[10] Současný názor je, že proteiny INM syntetizované v cytoplazmě jsou transportovány do INM prostřednictvím komplexů jaderných pórů (NPC).[4]
Potenciální role v buněčné diferenciaci
Bylo navrženo, že proteiny vázající / modifikující chromatin zabudované do vnitřní jaderné membrány mohou být při určování identity nově diferencovaných buněk centrální. Nukleoplazmatické domény těchto proteinů mohou interagovat s chromatinem a vytvořit tak skelet a omezit konformaci chromozomů do tří dimenzí. Takové proteiny s vnitřní jadernou membránou (INM) mohou fungovat jednoduše omezením pohybu vázaného chromatinu, náborem proteinů remodelačních chromatinu nebo prostřednictvím vlastní enzymové aktivity. INM: interakce chromatinu způsobují, že některé segmenty chromatinu jsou více vystaveny nukleoplazmě než jiné.
Jakmile byly vytvořeny interakce INM: chromatin po vytvoření jaderného obalu, mohou se rozpustné jaderné proteiny vázat na exponované chromozomální segmenty. Takové proteiny by mohly zahrnovat enzymy, které modifikují histony - jako jsou methylázy a acetylázy - které působí na změnu trojrozměrné konformace chromatinu, stejně jako proteiny vázající DNA - jako jsou helikázy, gyrázy a transkripční faktory - které se podílejí na odvíjení / smyčkování DNA a / nebo nábor holoenzymu RNAP. To podpoří transkripci některých genů a down-reguluje nebo zabrání transkripci ostatních. Jaderné lešení tedy omezuje to, jaké geny mohou a nemohou být exprimovány v dané buňce, a proto mohou sloužit jako základ pro buněčnou identitu.
Jakmile byly syntetizovány všechny regulační proteiny atd. A bylo vytvořeno základní struktury, buňka dosáhla svého vlastního specifického profilu exprese. To mu umožňuje syntetizovat buněčně specifické enzymy a receptory charakteristické pro jeho konkrétní funkci. Předpokládá se, že jaderné lešení bude pro daný buněčný typ relativně trvalé, ale indukce signální dráhy - vazbou ligandu, kontaktem buňka - buňka nebo jiným mechanismem - může dočasně posunout profil exprese. Když takový signál mění expresi genů kódujících INM nebo enzymy modifikující chromatin, může vyvolat diferenciaci na jiný buněčný typ. Teorie jaderného lešení tedy předpovídá, že k symetrickému dělení buněk dojde, když dceřiná buňka obsahuje stejný doplněk INM jako mateřská buňka. Naopak se očekává, že asymetrické buněčné dělení povede k rodičovským a dceřiným buňkám s různými profily INM.
Očekává se, že profil INM blízce příbuzných buněk (např. Pomocných T-buněk CD4 + TH1 a TH2) bude více podobný než u buněk, které jsou vzdáleněji příbuzné (např. T-buňky a B-buňky). Očekává se, že stupeň komplementarity INM bude zhruba úměrný stupni příbuznosti (např.% Komplementarity s pomocnými T-buňkami TH1 bude: TH2> CD8 +> B-buňka> Erytrocyt> kardiomyocyt). Některé buňky, které jsou velmi úzce příbuzné, mohou mít podobné INM, ale přechodné změny v expresi - např. V reakci na extracelulární signály - by mohly vést k trvalejším změnám v profilu exprese změnou rychlosti transkripce enzymů modifikujících chromatin, transkripčních modulátorů nebo jiných regulační proteiny.
Příklady
- Emerin
- S laminou spojené polypeptidy 1 a 2 (LAP1, LAP2)
- Laminátový receptor (LBR)
- MAN1
- Nurim
- Dpy19L1 až L4[11]
Posttranslační úpravy
Posttranslační úpravy INM proteinů hraje rozhodující roli v jejich funkční modulaci. Například receptory lamin B, lamina-asociovaný polypeptid 1 a lamina-asociovaný polypeptid 2 jsou cíle pro různé proteinové kinázy.[8] Arginin a serin zbytky fosforylace Řídí interakci LBR s jinými podjednotkami komplexu LBR a bylo navrženo k modulaci interakce s chromatinem.[12]
Choroba
Laminopatie
Široká škála nemocí zahrnujících laminy a jejich asociované proteiny vnitřní jaderné membrány se souhrnně nazývá laminopatie.[13] Mutace v genu EDM, kódující protein INM emerin může být příčinou X-vázaný Emery – Dreifussova svalová dystrofie.[2] Protože mutace v laminách způsobují autozomálně dominantní formu Emery – Dreifussovy svalové dystrofie a je známo, že laminy a emerin interagují, předpokládá se, že svalové onemocnění je způsobeno strukturálním defektem NE způsobeným dysfunkcí jednoho z těchto proteinů .[1] Mutace v genu LBR, kódující receptor lamin B, způsobuje Anomálie Pelger-Hüet.[14]
Rakovina
Nádor buňky často vykazují aberantní jadernou strukturu, kterou používá patologové v diagnostice. Jelikož změny v jaderném obalu odpovídají funkčním změnám v jádře, mohou být morfologické změny v jádru zahrnuty do karcinogeneze. The regulační funkce proteinů vnitřní jaderné membrány tuto možnost silně naznačují.[15]
Viz také
Reference
- ^ A b Holmer, L .; Worman, HJ (2001). "Proteiny vnitřní jaderné membrány: Funkce a cílení". Buněčné a molekulární biologické vědy. 58 (12): 1741–7. doi:10.1007 / PL00000813. PMID 11766875. S2CID 20902309.
- ^ A b Méndez-López, Iván; Worman, Howard J. (2012). "Vnitřní proteiny jaderné membrány: Dopad na lidské onemocnění". Chromozom. 121 (2): 153–67. doi:10.1007 / s00412-012-0360-2. PMID 22307332. S2CID 17006310.
- ^ A b C d Senior, Alayne; Gerace, Larry (1988). „Integrované membránové proteiny specifické pro vnitřní jadernou membránu a spojené s jadernou vrstvou“. The Journal of Cell Biology. 107 (6): 2029–36. doi:10.1083 / jcb.107.6.2029. PMC 2115672. PMID 3058715.
- ^ A b C Burns, Laura T; Wente, Susan R (2012). „Obchodování s nezmapovaným územím jaderného obalu“. Současný názor na buněčnou biologii. 24 (3): 341–9. doi:10.1016 / j.ceb.2012.01.009. PMC 3518394. PMID 22326668.
- ^ Gruenbaum, Yosef; Margalit, Ayelet; Goldman, Robert D .; Shumaker, Dale K .; Wilson, Katherine L. (2005). "Jaderná vrstva pochází z věku". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 6 (1): 21–31. doi:10.1038 / nrm1550. PMID 15688064. S2CID 23848053.
- ^ Segura-Totten, Miriam; Wilson, Katherine L. (2004). "BAF: Role v chromatinu, jaderné struktuře a integraci retroviru". Trendy v buněčné biologii. 14 (5): 261–6. doi:10.1016 / j.tcb.2004.03.004. PMID 15130582.
- ^ Zhao, Rui; Bodnar, Megan S; Spector, David L (2009). „Jaderná sousedství a genová exprese“. Aktuální názor na genetiku a vývoj. 19 (2): 172–9. doi:10.1016 / j.gde.2009.02.007. PMC 2677118. PMID 19339170.
- ^ A b Georgatos, Spyros D. (2001). „Vnitřní jaderná membrána: Jednoduchá nebo velmi složitá?“. Časopis EMBO. 20 (12): 2989–94. doi:10.1093 / emboj / 20.12.2989. PMC 150211. PMID 11406575.
- ^ González, Jose M .; Andrés, Vicente (2011). "Syntéza, transport a zabudování do jaderného obalu laminů typu A a proteinů vnitřní jaderné membrány". Transakce biochemické společnosti. 39 (6): 1758–63. doi:10.1042 / BST20110653. PMID 22103521.
- ^ Soullam, Bruno; Worman, Howard J. (1995). "Signály a strukturní rysy zapojené do cílení integrální membránové bílkoviny na vnitřní jadernou membránu". The Journal of Cell Biology. 130 (1): 15–27. doi:10.1083 / jcb.130.1.15. PMC 2120512. PMID 7790369.
- ^ Pierre; et al. (Srpen 2012). „Absence Dpy19l2, nového proteinu vnitřní jaderné membrány, způsobuje globozoospermii u myší tím, že brání ukotvení akrozomu k jádru“. Rozvoj. 139 (16): 2955–65. doi:10.1242 / dev.077982. PMID 22764053.
- ^ Chu, Angel; Rassadi, Roozbeh; Stochaj, Ursula (1998). "Suchý zip v jaderné obálce: LBR a LAP". FEBS Dopisy. 441 (2): 165–9. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 01534-8. PMID 9883877. S2CID 31393050.
- ^ King, Megan C .; Patrick Lusk, C .; Blobel, Günter (2006). "Karyofherinem zprostředkovaný import integrálních proteinů vnitřní jaderné membrány". Příroda. 442 (7106): 1003–7. Bibcode:2006 Natur.442.1003K. doi:10.1038 / nature05075. PMID 16929305. S2CID 4417356.
- ^ Hoffmann, Katrin; Dreger, Christine K .; Olins, Ada L .; Olins, Donald E .; Shultz, Leonard D .; Lucke, Barbara; Karl, Hartmut; Kaps, Reinhard; et al. (2002). „Mutace v genu kódujícím receptor lamin B vytvářejí pozměněnou morfologii jader v granulocytech (anomálie Pelger – Huët)“. Genetika přírody. 31 (4): 410–4. doi:10.1038 / ng925. PMID 12118250. S2CID 6020153.
- ^ Chow, Kin-Hoe; Factor, Rachel E .; Ullman, Katharine S. (2012). „Prostředí jaderného obalu a jeho spojení s rakovinou“. Nature Reviews Cancer. 12 (3): 196–209. doi:10.1038 / nrc3219. PMC 4338998. PMID 22337151.