Endogenní regenerace - Endogenous regeneration

Endogenní regenerace v mozku je schopnost buněk zapojit se do opravy a regenerace proces. I když má mozek omezenou schopnost regenerace, endogenní neurální kmenové buňky, stejně jako četné pro-regenerační molekuly, se mohou podílet na nahrazování a opravách poškozených nebo nemocných neurony a gliové buňky. Další výhodou, které lze dosáhnout použitím endogenní regenerace, může být vyhnutí se imunní odpověď hostitele.[1]

Neurální kmenové buňky v mozku dospělého

Během raného vývoje člověka neurální kmenové buňky leží v zárodečná vrstva vyvíjejícího se mozku, komorové a subventrikulární zóny. Ve vývoji mozku multipotentní v těchto oblastech jsou přítomny kmenové buňky (ty, které mohou generovat různé typy buněk) a všechny tyto buňky se diferencují do forem neurálních buněk, jako jsou neurony, oligodendrocyty a astrocyty. Dlouholetá víra tvrdí, že multipotence nervových kmenových buněk by se v dospělém lidském mozku ztratila.[2] Je to však jen in vitro, použitím neurosféra a přívrženec jednovrstvá kultury, že kmenové buňky z mozku dospělých savců vykazovaly mutipotentní kapacitu, zatímco in vivo studie není přesvědčivá. Proto se termín „nervový progenitor“ používá místo „kmenové buňky“ k popisu omezené regenerační schopnosti v kmenové buňce dospělého mozku.[3]

Neurální kmenové buňky (NSC) pobývají v subventrikulární zóna (SVZ) dospělého lidského mozku a zubatý gyrus dospělého savce hipokampus. Nově vytvořené neurony z těchto oblastí se účastní učení, paměti, čich a modulace nálady.[3] Nebylo definitivně stanoveno, zda jsou tyto kmenové buňky multipotenty. NSC z hipokampu hlodavců, které se mohou diferencovat na zubaté granulované buňky, při studiu v kultuře se vyvinulo mnoho buněčných typů.[4] Avšak jiný in vivo studie s použitím NSC v postnatálním SVZ ukázala, že kmenová buňka je omezena na vývoj do různých neuronálních subtypových buněk v čichová žárovka. Předpokládá se, že různé prostorové lokalizační výklenky regulují diferenciaci nervové kmenové buňky.[5]

Neurogeneze v centrálním nervovém systému

Hlavní článek: neuroregenerace

Santiago Ramon y Cajal, průkopník neurovědy, dospěl k závěru, že ke tvorbě neuronů dochází pouze v prenatální fáze lidského vývoje, ne po narození. Tato teorie byla dlouho základním principem neurovědy.[4] V polovině 20. století však důkazy o dospělých savcích neurogeneze byl nalezen v hipokampu hlodavců a v jiných oblastech mozku.[6]V neporušeném mozku dospělých savců neuroregenerace udržuje funkci a strukturu centrální nervový systém (CNS). Nejvíce dospělé kmenové buňky v mozku se nacházejí v subventrikulární zóně na bočních stěnách boční komory. Další oblastí, kde neurogeneze probíhá v mozku dospělého, je subgranulární zóna (SGZ) zubatého gyrusu v hipokampu. Zatímco přesný mechanismus, který udržuje funkční NSC v těchto oblastech, stále není znám, NSC ukázaly schopnost obnovit neurony a glia v reakci na určité patologické podmínky. Dosud však tato regenerace NSC není dostatečná k obnovení plné funkce a struktury zraněného mozku. Očekává se však, že endogenní neuroregenerace, na rozdíl od použití implantace embryonálních kmenových buněk, bude léčit poškozené CNS bez imunogeneze nebo tumorigeneze.[7]

Neurogeneze v subgranulární zóně

Progenitorové buňky v zubatém gyrusu hipokampu migrují do blízkého místa a diferencují se na granulované buňky. Jako součást limbický systém Nové neurony hipokampu udržují funkci řízení nálady, učení a paměti. V zubatém gyrusu, domnělý kmenové buňky, nazývané buňky typu 1, se množí do buněk typu 2 a typu 3, které přechodně amplifikují progenitorové buňky určené linií. Buňky typu 1 v hipokampu jsou multipotentní in vitro. Nicméně, i když existují důkazy, že jak nové neurony, tak glia jsou generovány v hipokampu in vivo, není uveden přesný vztah neurogeneze k buňkám typu 1.[8]

V hipokampu přispívají nově vytvořené neurony k celé populaci neuronů jen malou částí. Tyto nové neurony se liší elektrofyziologie ve srovnání se zbytkem stávajících neuronů. Může to být důkaz, že generování nových neuronů v SGZ je součástí učení a memorování aktivity savců. Bylo provedeno několik studií, které vysvětlují vztah mezi neurogenezí a učením. V případě učení, které souvisí s funkcí hipokampu, se v SGZ generuje významně zvýšený počet neuronů a zvyšuje se přežití nových neuronů, pokud jsou potřebné pro uchování paměti.[9][10]Kromě učení a zapamatování je neurogeneze v SGZ ovlivněna také náladou a emocemi. Při neustálém nevyhnutelném stresu, který obvykle vede k emoční depresi, dochází k významnému snížení neurogensis, jehož účinek lze zvrátit léčbou fluoxetin.[11]

Neurogeneze v subventrikulární zóně

Největší populace NSC v mozku se nachází v SVZ. SVZ je považován za mikroprostředí zvané „výklenek kmenových buněk“, který si zachovává schopnost NSC se samočinně obnovovat a multipotence. Základní fibroblasty růstový faktor (FGF2), růstový faktor hepatocytů (HGF), Zářez-1, zvukový ježek (SHH), člun ze dřeva, ciliární neurotrofický faktor (CNTF) a rozpustný protein vázající sacharidy, Galectin-1, jsou uváděny jako faktory, které udržují takové vlastnosti NSC ve výklenku kmenových buněk. Stejně jako kmenové buňky v SGZ se i progenitorové buňky v SVZ diferencují na neurony a tvoří mezilehlou buňku, která se nazývá přechodně amplifikující buňka (TAC). Nedávná studie to odhalila beta-katenin signalizace, Wnt β-katenin, reguluje diferenciaci TAC.[12]

NSC v SVZ mají zřetelnou schopnost migrovat do čichové baňky v přední špičce telencephalon cestou zvanou rostrální migrační proud (RMS). Tato migrace je jedinečná pro nové neurony v SVZ, které embryonální neurogeneze a neurogeneze v jiných oblastech mozku nejsou schopny provádět. Další jedinečnou neurogenezí v SVZ je neurogeneze astrocytů. Studie provedená Doetschem (1999) ukázala, že astrocyty v SVZ mohou být dediferencovány a diferencovány na neurony v čichové baňce. Mezi čtyřmi typy buněk v SVZ (migrující neuroblasty, nezralé prekurzory, astrocyty a ependymal buňky), migrující neuroblasty a nezralé prekurzory jsou umlčeny anti-mitotický agent a astrocyty jsou infikováni a retrovirus. Ve výsledku se neurony, které mají retrovirus, nacházejí v čichové baňce.[13]

Faktory ovlivňující neurogenezi

Neurogeneze v mozku dospělých savců je ovlivněna různými faktory, včetně cvičení, mrtvice, mozek urazit a farmakologická léčba. Například, kyselina kainová - indukované záchvaty, antidepresivum (fluoxetin ), neurotransmitery jako GABA a růstové faktory (růstové faktory fibroblastů (FGF), epidermální růstový faktor (EGF), neureguliny (NRG), vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a faktor odvozený od pigmentového epitelu (PEDF) indukují tvorbu neuroblastů. Konečný cíl NSC je určen „specializovanými“ signály. Wnt signalizace pohání NSC k tvorbě nových neuronů v SGZ, zatímco kosti morfogenní proteiny (BMP) podporují diferenciaci NSC na buňky glia v SVZ.[5]

V případě poranění mozku se však neurogeneze jeví jako nedostatečná k opravě poškozených neuronů. Cajalova teorie byla tedy dlouho přijímána. Ve skutečnosti je v interkraniálním fyziologickém stavu přítomno mnoho inhibitorů neurogeneze (například axon inhibiční růst ligandy vyjádřen v oligodendrocyty, myelin, NG2-glia a reaktivní astrocyty v lézi a degenerujícím traktu a fibroblasty ve tkáni jizvy). Inhibiční ligandy se vážou na růstový kužel receptory na poškozeném neuronu, což způsobuje odpuzování a zhroucení růstového kužele v poškozených oblastech. Mezi inhibičními faktory jsou oligodendrocyty a myelinem odvozené inhibiční ligandy vázané na membránu, což znamená, že v případě poranění nejsou tyto faktory upregulované nebo nadměrně exprimované, spíše je to z přímého kontaktu mezi intaktním nebo degradovaným myelinem (nebo oligodendrocyty) a nově tvořící neurony.

Nicméně, s tvorbou jizev, mnoho typů buněk v mozku uvolňuje růst inhibující ligandy, jako je bazální lamina komponenty, inhibiční naváděcí molekuly axonu a chondroitin sulfát proteoglykany.[14]Inhibičním účinkem těchto faktorů může být ochrana mozku před zánětem. Okano a Sawamoto použili podmíněně selektivní astrocyty Stat3 -deficitní myší model pro zkoumání role reaktivních astrocytů. Výsledek byl rozšířen CD11b -pozitivní invaze zánětlivých buněk a demyelinizace.[15]

aplikace

Samotné poškození mozku může vyvolat endogenní regeneraci. Mnoho studií prokázalo endogenní regeneraci jako možnou léčbu poškození mozku. Inhibiční reakce okolní tkáně poškozené oblasti však musí být překonána, než léčba způsobí významné zlepšení.

Traumatické zranění mozku

Ve studii o endogenní regeneraci mozku prováděné Scharffem a spoluřešiteli jsou poškozené neurony v mozku zpěváka regenerovány stejnými neuronálními typy, kde dochází k regeneraci (v případě studie hipokampu). Na místech, kde nedochází k normální regeneraci neuronu, však nedošlo k výměně poškozených neuronů.[16] Obnova funkce mozku po poranění mozku tedy měla mít omezení. Současná studie však odhalila, že neurony jsou do určité míry po poškození opraveny ze SVZ.

Migrační schopnost progenitorových buněk v SVZ tvoří struktury podobné řetězci a laterálně pohybují progenitorové buňky směrem k poškozené oblasti. Spolu s progenitorovými buňkami hrají důležitou roli v migraci neuroblastů také tenké astrocytární procesy a krevní cévy, což naznačuje, že krevní cévy mohou působit jako lešení. Dalšími faktory, které přispívají k migraci, jsou štěrbinové proteiny (vyrobeno v choroidalis plexus ) a jejich gradient (generovaný tokem mozkomíšní mok ). V této studii však přežilo a fungovalo pouze 0,2% nových neuronů. Zlepšení neurogeneze lze provést injekcí růstových faktorů, jako je fibroblastový růstový faktor-2 (FGF-2) a epidermální růstový faktor (EGF). Zvýšená neurogeneze má však také možnost epilepsie což má za následek prodloužené záchvaty.[17]

Parkinsonova choroba

Ačkoli metody endogenní regenerace vykazují některé slibné důkazy při léčbě ischemie mozku, současné znalosti týkající se podpory a inhibice endogenní regenerace nestačí k léčbě Parkinsonova choroba. Vnější i vnitřní modulace patologické a fyziologické stimulace zabraňují diferenciaci progenitorové buňky na dopamin buňky. Aby bylo možné léčit Parkinsonovu chorobu, je třeba provést další výzkum k pochopení faktorů, které ovlivňují diferenciaci progenitorových buněk.[18]

Navzdory obtížím při nahrazování poškozených dopaminových neuronů prostřednictvím endogenních zdrojů nedávné práce naznačují, že farmakologická aktivace endogenních nervové kmenové buňky nebo neurální prekurzorové buňky mají za následek silnou záchranu neuronů a zlepšení motorických dovedností prostřednictvím signálu transdukce cesta, která zahrnuje fosforylace z STAT3 na serin zbytek a následné zvýšení exprese Hes3 (Signální osa STAT3-Ser / Hes3 ).[19][20]

Reference

  1. ^ Odelberg S. J. (2002). „Indukce buněčné dediferenciace: Potenciální metoda pro zvýšení endogenní regenerace u savců“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. 13 (5): 335–343. doi:10.1016 / S1084952102000897. PMID  12324215.
  2. ^ Doetsch F, Isabelle C, Lim DA (1999). „Astrocyty v subventrikulární zóně jsou nervové kmenové buňky v mozku dospělých savců“. Buňka. 97 (6): 703–716. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80783-7. PMID  10380923.
  3. ^ A b Zhao, C .; Deng, W .; Gage, F. H. (2008). "Mechanismy a funkční důsledky neurogeneze dospělých". Buňka. 132 (4): 645–660. doi:10.1016 / j.cell.2008.01.033. PMID  18295581.
  4. ^ A b Guo-li Ming H. S. (2005). „Neurogeneze dospělých v centrálním nervovém systému savců“. Annu. Rev. Neurosci. 28: 223–250. doi:10.1146 / annurev.neuro.28.051804.101459. PMID  16022595.
  5. ^ A b Duan, X .; Kang, E .; Liu, C. Y .; Ming, G. L .; Song, H. (2008). "Vývoj nervových kmenových buněk v mozku dospělého". Curr Opin Neurobiol. 18 (1): 108–115. doi:10.1016 / j.conb.2008.04.001. PMC  2464621. PMID  18514504.
  6. ^ Altman J. (1966). „Autoradiografické a histologické studie postnatální neurogeneze. II. Podélné zkoumání kinetiky, migrace a transformace buněk zahrnujících tritiovaný thymidin u kojených potkanů ​​se zvláštním zřetelem na postnatální neurogenezi v některých oblastech mozku.“ J. Comp. Neurol. 128 (4): 431–74. doi:10,1002 / k.901280404.
  7. ^ Ninette Amariglio A. H .; Bernd W, Scheithauer; Yoram Cohen (2009). „Mozkový nádor od dárce po transplantaci nervových kmenových buněk u pacienta s ataxií a telangiektázií“. PLOS Medicine. 6 (2): 221–231. doi:10.1371 / journal.pmed.1000029. PMC  2642879. PMID  19226183.
  8. ^ Gerd Kempermann; Sebastian Jessberger; Barbara Steiner; Golo Kronenberg (2004). „Milníky vývoje neuronů v hipokampu dospělých“. Trendy v neurovědách. 27 (8): 447–452. doi:10.1016 / j.tins.2004.05.013. PMID  15271491.
  9. ^ Bendetta Leuner; Sabrina Mendolia-Loffredo; Yevgenia Kozorovitskiy; Deanna Samburg; Elizabeth Gould; Tracey J. Shors (2004). „Učení zvyšuje přežití nových neuronů po době, kdy je hipokampus vyžadován pro paměť“. The Journal of Neuroscience. 24 (34): 7477–7481. doi:10.1523 / jneurosci.0204-04.2004. PMC  3279157. PMID  15329394.
  10. ^ Elizabeth Gould; Anna Beylin; Patima Tanapat; Alison Reeves; Tracey J. Shors (1999). „Učení zvyšuje neurogenezi dospělých ve formaci hipokampu“. Příroda. 2 (3): 260–265. doi:10.1038/6365. PMID  10195219.
  11. ^ Léčba fluoxetinem (2003). „Proliferace buněk u dospělého hipokampu je snížena nevyhnutelným stresem: zvrat při léčbě fluoxetinem“. Neuropsychofarmakologie. 28 (9): 1562–1571. doi:10.1038 / sj.npp.1300234. PMID  12838272.
  12. ^ Naoko Kaneko; Eisuke Kako; Kazunobu Sawamoto (2011). „Vyhlídky a omezení využití endogenních nervových kmenových buněk k regeneraci mozku“. Geny. 2 (4): 107–130. doi:10,3390 / geny2010107. PMC  3924842. PMID  24710140.
  13. ^ Doetsch, F .; Isabelle, C .; Lim, D. A. (1999). „Astrocyty v subventrikulární zóně jsou nervové kmenové buňky v mozku dospělých savců“. Buňka. 97 (6): 703–716. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80783-7. PMID  10380923.
  14. ^ AXEL SANDVIG; MARTIN BERRY; LEE B. BARRETT; ARTHUR BUTT; AND ANN LOGAN (2004). „Myelin-, Reactive Glia- a Scar-Derived CNS Axon Growth Inhibitors: Expression, Receptor Signaling and Correlation with Axon Regeneration“. Glia. 46 (3): 225–251. doi:10,1002 / glia.10315. PMID  15048847.
  15. ^ Hideyuki Okano; Kazunobu Sawamoto (2012). „Neurální kmenové buňky: účast na neurogenezi dospělých a opravě CNS“. Phil. Trans. R. Soc. B. 363 (1500): 2111–2122. doi:10.1098 / rstb.2008.2264. PMC  2610183. PMID  18339601.
  16. ^ Scharff C, Kirn JR, Grossman M, Macklis JD, Nottebohm F (2002). "Cílená smrt neuronů ovlivňuje náhradu neuronů a hlasové chování u dospělých pěvců". Neuron. 25 (2): 481–492. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80910-1. PMID  10719901.
  17. ^ Okano H, Sakaguchi M, Ohki K, Suzuki N, Sawamoto K (2007). "Regenerace centrálního nervového systému pomocí endogenních opravných mechanismů". J Neurochem. 102 (5): 1459–1465. doi:10.1111 / j.1471-4159.2007.04674.x. PMID  17697047.
  18. ^ Andreas Hermann; Alexander Storch (2008). „Endogenní regenerace u Parkinsonovy nemoci: Potřebujeme ortotopickou dopaminergní neurogenezi?“. Kmenové buňky. 26 (11): 2749–2752. doi:10.1634 / kmenové články. 2008-0567. PMID  18719222.
  19. ^ Androutsellis-Theotokis A, Rueger MA, Park DM a kol. (Srpen 2009). „Cílení na neurální prekurzory v mozku dospělého zachrání zraněné dopaminové neurony“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106 (32): 13570–5. doi:10.1073 / pnas.0905125106. PMC  2714762. PMID  19628689.
  20. ^ Androutsellis-Theotokis A, Rueger MA, Mkhikian H, Korb E, McKay RD (2008). „Signální dráhy ovládající neurální kmenové buňky zpomalují progresivní onemocnění mozku“. Cold Spring Harb. Symp. Kvant. Biol. 73: 403–10. doi:10,1101 / sqb.2008.73.018. PMID  19022746.