EIF4A - EIF4A

eukaryotický iniciační faktor translace 4A, izoforma 1
Identifikátory
SymbolEIF4A1
Alt. symbolyEIF4A
Gen NCBI1973
HGNC3282
OMIM602641
RefSeqNM_001416
UniProtP60842
Další údaje
MístoChr. 17 p13
eukaryotický iniciační faktor translace 4A, izoforma 2
Identifikátory
SymbolEIF4A2
Alt. symbolyEIF4F
Gen NCBI1974
HGNC3284
OMIM601102
RefSeqNM_001967
UniProtQ14240
Další údaje
EC číslo3.6.1.1
MístoChr. 3 q28
eukaryotický iniciační faktor translace 4A, izoforma 3
Identifikátory
SymbolEIF4A3
Alt. symbolyDDX48
Gen NCBI9775
HGNC18683
OMIM608546
RefSeqNM_014740
UniProtP38919
Další údaje
MístoChr. 17 q25.3

The eukaryotický iniciační faktor-4A (eIF4A) rodina se skládá ze 3 úzce souvisejících bílkoviny EIF4A1, EIF4A2, a EIF4A3. Tyto faktory jsou nutné pro vázání mRNA na 40S ribozomální podjednotky. Navíc tyto proteiny jsou helikázy tuto funkci uvolnit dvouvláknové RNA.[1][2]

Pozadí

Mechanismy, kterými se řídí základní životní minimum eukaryotické buňky jsou nesmírně složité; není proto překvapením, že k regulaci dochází v řadě fází proteosyntéza - regulace překladu se stala dobře studovaným oborem.[3] Lidská translační kontrola zvyšuje zájem o výzkum, protože má konotace u řady nemocí.[4] Ortology mnoha faktorů podílejících se na lidském překladu jsou sdíleny řadou eukaryotických organismů; z nichž některé se používají jako modelové systémy pro vyšetřování iniciace a prodloužení překladu, například: mořský ježek vejce po oplodnění,[5] mozek hlodavců[6] a králičí retikulocyty.[7] Monod a Jacob byli mezi prvními, kdo navrhli, že „syntéza jednotlivých proteinů může být v buňce vyvolána nebo potlačena pod vlivem konkrétních vnějších činitelů a relativní rychlosti, s jakou mohou být různé proteiny hluboce pozměněny, v závislosti na vnějších podmínkách ".[8] Téměř půl století po návalu postulací vyplývajících ze zjevení centrálního dogmatu z molekulární biologie, jehož příkladem je předchozí předpoklad Monoda a Jacoba; současní vědci se ještě musí hodně naučit o modulaci genetického projevu. Syntéza proteinu z zralá poselská RNA v eukaryotech se dělí na iniciaci translace, prodloužení a ukončení těchto fází; zahájení překladu je krok omezující rychlost. V procesu zahájení překladu; úzké místo nastává krátce před ribozom váže se na 5 'm7GTP usnadněný řadou proteinů; v této fázi se zúžení rodí ze stresu, aminokyselina hladovění atd. se projeví.

Funkce

Komplex 2 eukaryotického iniciačního faktoru (eIF2) tvoří a ternární komplex s GTP a iniciátor Se setkal -tRNA - tento proces je regulován výměnou guaninových nukleotidů a fosforylace a slouží jako hlavní regulační prvek úzkého místa genová exprese. Předtím, než může translace postoupit do stadia elongace, musí řada iniciačních faktorů usnadnit synergii ribozomu a mRNA a zajistit, aby 5 'UTR mRNA byla dostatečně prostá sekundární struktura. Vazba tímto způsobem je usnadněna eukaryotickými iniciačními faktory skupiny 4; eIF4F má důsledky pro normální regulaci translace i transformaci a progresi rakovinných buněk; jako takový představuje zajímavou oblast výzkumu.

Mechanismus

Repertoár sloučenin zapojených do eukaryotické translace zahrnuje třídy iniciačních faktorů 1 - 6;[9] eIF4F je zodpovědný za vazbu omezené mRNA na 40S ribozomální podjednotka prostřednictvím eIF3. Víčko mRNA je vázáno eIF4E (25 kDa), eIF4G (185 kDa) působí jako lešení komplexu, zatímco ATP-dependentní RNA helikáza eIF4A (46 kDa) zpracovává sekundární strukturu mRNA 5 'UTR, aby byla příznivější pro ribozomální vazbu a následnou translaci .[10] Společně jsou tyto tři proteiny označovány jako eIF4F. Pro maximální aktivitu; eIF4A také vyžaduje eIF4B (80 kDa), což samo o sobě zvyšuje eIF4H (25 kDa).[11] Studie provedená Bi et al. v pšeničné klíčky Zdálo se, že naznačuje, že eIF4A má vyšší vazebnou afinitu k ADP než ATP, kromě přítomnosti eIF4B, což desetinásobně zvýšilo vazebnou afinitu k ATP bez ovlivnění afinity ADP.[12] Jakmile je tento komplex 48S navázán na 5´ čepičku mRNA, hledá (obvykle) AUG spustit kodon a překlad začíná.

Geny

U lidí gen kódující Izoforma eIF4A I má délku přepisu 1741 bp, obsahuje 11 exonů a je umístěn na chromozomu 17.[13][14] Geny pro lidské izoformy II a III sídlí na chromozomech 3[15] a 17[16][17] resp.

Proteiny

Zbytek 407,[15] 46 kDa,[18] protein eIF4A je prototypovým členem DEAD box rodina helikázy, tzv. kvůli jejich konzervované čtyřbytkové sekvenci D-E-A-D. Tato rodina helikáz se vyskytuje v řadě prokaryotických a eukaryotických organismů včetně lidí, kde katalyzují celou řadu procesů včetně embryogeneze a Sestřih RNA stejně jako zahájení překladu.[19] Krystalografická analýza kvasinek eIF4A prováděná Carruthers et al. (2000)[20] odhalili, že molekula má délku přibližně 80 Å a má tvar „činky“, kde proximální část představuje linker 11 zbytků (18 Å) předpokládaný pro poskytnutí určité míry flexibility a distenze molekule v roztoku. eIF4A je hojný cytoplazmatický protein.[21]

Existují tři izoformy eIF4A; I a II sdílejí 95% aminokyselinovou podobnost a byly nalezeny současně v králičích retikulocytech eIF4F v poměru 4: 1.[22] Třetí izoforma; eIF4A III, který sdílí pouze 65% podobnost s ostatními izoformami, se považuje za základní složku komplexu exonového spojení zapojeného do sestřihu pre-mRNA.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ Rogers GW, Komar AA, Merrick WC (2002). eIF4A: kmotr mrtvých boxových helikáz. Pokrok ve výzkumu nukleových kyselin a molekulární biologie. 72. 307–31. doi:10.1016 / S0079-6603 (02) 72073-4. ISBN  9780125400725. PMID  12206455.
  2. ^ Schütz P, Bumann M, Oberholzer AE, Bieniossek C, Trachsel H, Altmann M, Baumann U (červenec 2008). „Krystalová struktura kvasinkového komplexu eIF4A-eIF4G: RNA-helikáza řízená interakcemi protein-protein“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (28): 9564–9. Bibcode:2008PNAS..105,9564S. doi:10.1073 / pnas.0800418105. PMC  2474498. PMID  18606994.
  3. ^ Gingras AC, Raught B, Sonenberg N (červen 1999). "iniciační faktory eIF4: efektory náboru mRNA do ribozomů a regulátory translace". Roční přehled biochemie. 68 (1): 913–63. doi:10,1146 / annurev.biochem. 68.1.913. PMID  10872469.
  4. ^ Hollams EM, Giles KM, Thomson AM, Leedman PJ (říjen 2002). "Stabilita MRNA a kontrola genové exprese: důsledky pro lidské onemocnění". Neurochemický výzkum. 27 (10): 957–80. doi:10.1023 / A: 1020992418511. PMID  12462398. S2CID  10737331.
  5. ^ Castañeda M (duben 1969). „Aktivita ribozomů vajec mořského ježka v reakci na oplodnění“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - syntéza nukleových kyselin a bílkovin. 179 (2): 381–8. doi:10.1016 / 0005-2787 (69) 90046-X. PMID  5814313.
  6. ^ Vargas R, Castañeda M (únor 1983). "Snížení aktivity faktorů iniciace syntézy proteinů v mozku krysy závislé na věku". Mechanismy stárnutí a rozvoje. 21 (2): 183–91. doi:10.1016/0047-6374(83)90073-8. PMID  6865504. S2CID  24826675.
  7. ^ Li W, Belsham GJ, Proud CG (srpen 2001). „Eukaryotické iniciační faktory 4A (eIF4A) a 4G (eIF4G) vzájemně interagují v poměru 1: 1 in vivo“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (31): 29111–5. doi:10,1074 / jbc.C100284200. PMID  11408474.
  8. ^ Jacob F, Monod J (červen 1961). "Genetické regulační mechanismy při syntéze proteinů". Journal of Molecular Biology. 3 (3): 318–56. doi:10.1016 / S0022-2836 (61) 80072-7. PMID  13718526.
  9. ^ Hershey JW Merrick WC (2000). "Cesta a mechanismus zahájení syntézy proteinů". V Mathews M, Sonenberg N, Hershey JW (eds.). Translační kontrola genové exprese. Plainview, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press. 33–88. ISBN  978-0-87969-568-2.
  10. ^ Yao N, Hesson T, Cable M, Hong Z, Kwong AD, Le HV, Weber PC (červen 1997). "Struktura domény helikázy RNA viru hepatitidy C". Přírodní strukturní biologie. 4 (6): 463–7. doi:10.1038 / nsb0697-463. PMID  9187654. S2CID  12434586.
  11. ^ Korneeva NL, první EA, Benoit CA, Rhoads RE (leden 2005). „Interakce mezi NH2-terminální doménou eIF4A a centrální doménou eIF4G moduluje aktivitu ATPázy stimulovanou RNA“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (3): 1872–81. doi:10,1074 / jbc.M406168200. PMID  15528191.
  12. ^ Bi X, Ren J, Goss DJ (květen 2000). "Faktor iniciace translace pšeničných klíčků eIF4B ovlivňuje aktivitu helikázy eIF4A a eIFiso4F zvýšením vazebné afinity ATP eIF4A". Biochemie. 39 (19): 5758–65. doi:10.1021 / bi992322p. PMID  10801326.
  13. ^ Kim NS, Kato T, Abe N, Kato S (duben 1993). "Nukleotidová sekvence lidské cDNA kódující eukaryotický iniciační faktor 4AI". Výzkum nukleových kyselin. 21 (8): 2012. doi:10.1093 / nar / 21.8.2012. PMC  309447. PMID  8493113.
  14. ^ Jones E, Quinn CM, viz CG, Montgomery DS, Ford MJ, Kölble K, Gordon S, Greaves DR (říjen 1998). "Spojený lidský faktor iniciace prodloužení 4A1 (EIF4A1) a CD68 mapuje chromozom 17p13". Genomika. 53 (2): 248–50. doi:10.1006 / geno.1998.5515. PMID  9790779.
  15. ^ A b Sudo K, Takahashi E, Nakamura Y (1995). „Izolace a mapování lidského genu EIF4A2 homologního s genem iniciačního faktoru 4A-II pro syntézu myší Eif4a2“. Cytogenetika a genetika buněk. 71 (4): 385–8. doi:10.1159/000134145. PMID  8521730.
  16. ^ Holzmann K, Gerner C, Pöltl A, Schäfer R, Obrist P, Ensinger C, Grimm R, Sauermann G (leden 2000). "Lidský běžný protein jaderné matrice homologní s eukaryotickým iniciačním faktorem translace 4A". Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 267 (1): 339–44. doi:10.1006 / bbrc.1999.1973. PMID  10623621.
  17. ^ Chan CC, Dostie J, MD Diem, Feng W, Mann M, Rappsilber J, Dreyfuss G (únor 2004). „eIF4A3 je nová součást komplexu exonového spojení“. RNA. 10 (2): 200–9. doi:10,1261 / rna.5230104. PMC  1370532. PMID  14730019.
  18. ^ Belsham GJ, McInerney GM, Ross-Smith N (leden 2000). „Proteáza 3C viru slintavky a kulhavky indukuje v infikovaných buňkách štěpení faktorů iniciace translace eIF4A a eIF4G“. Journal of Virology. 74 (1): 272–80. doi:10.1128 / JVI.74.1.272-280.2000. PMC  111537. PMID  10590115.
  19. ^ Pauza A, Sonenberg N (červenec 1992). „Mutační analýza helikázy DEAD box RNA: savčí iniciační faktor translace eIF-4A“. Časopis EMBO. 11 (7): 2643–54. doi:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05330.x. PMC  556740. PMID  1378397.
  20. ^ Caruthers JM, Johnson ER, McKay DB (listopad 2000). „Krystalová struktura kvasinkového iniciačního faktoru 4A, RNA helikázy DEAD-box“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (24): 13080–5. Bibcode:2000PNAS ... 9713080C. doi:10.1073 / pnas.97.24.13080. PMC  27181. PMID  11087862.
  21. ^ Lin D, Pestova TV, Hellen CU, Tiedge H (Květen 2008). „Translační kontrola malou RNA: dendritická BC1 RNA se zaměřuje na mechanismus helikázy eukaryotického iniciačního faktoru 4A“. Molekulární a buněčná biologie. 28 (9): 3008–19. doi:10.1128 / MCB.01800-07. PMC  2293081. PMID  18316401.
  22. ^ Yoder-Hill J, Pause A, Sonenberg N, Merrick WC (březen 1993). „Podjednotka p46 výměny eukaryotického iniciačního faktoru (eIF) -4F s eIF-4A“. The Journal of Biological Chemistry. 268 (8): 5566–73. PMID  8449919.
  23. ^ Bordeleau ME, Matthews J, Wojnar JM, Lindqvist L, Novac O, Jankowsky E, Sonenberg N, Northcote P, Teesdale-Spittle P, Pelletier J (červenec 2005). "Stimulace aktivity savce iniciačního translačního faktoru eIF4A inhibitorem eukaryotické translace s malou molekulou". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (30): 10460–5. Bibcode:2005PNAS..10210460B. doi:10.1073 / pnas.0504249102. PMC  1176247. PMID  16030146.