Syndrom chromozomální delece - Chromosomal deletion syndrome

Syndrom chromozomální delece
22 del q11.2.png
Příklad chromozomálních delecí

Syndromy chromozomální delece výsledkem vymazání částí chromozomy. V závislosti na umístění, velikosti a od koho je delece zděděna, existuje několik známých různých variací delecí chromozomů. Syndromy chromozomální delece obvykle zahrnují větší delece, které jsou viditelné při použití karyotypizace techniky. Výsledkem jsou menší delece Mikrodeleční syndrom, které jsou detekovány pomocí fluorescence in situ hybridizace (RYBA)

Mezi příklady syndromů chromozomální delece patří 5p -Vymazání (syndrom cri du chat ), 4p -Vymazání (Wolf-Hirschhornův syndrom ), Prader-Williho syndrom, a Angelmanov syndrom.[1]

Odstranění 5p

Chromozomální podstata syndromu Cri du chat sestává z delece nejvíce terminální části krátkého ramene chromozomu 5. Delece 5p, ať už terminální nebo intersticiální, se vyskytují v různých bodech zlomu; chromozomální základ obvykle sestává z delece na krátkém rameni chromozomu 5. Variabilitu mezi jednotlivci lze připsat rozdílům v jejich genotypy. S výskytem 1 z 15 000 až 1 z 50 000 živě narozených dětí se považuje za jednu z nejčastějších souvislých poruch delece genů. Nejběžnější jsou 5p delece de novo výskyty, které jsou otcovského původu v 80–90% případů, pravděpodobně v důsledku rozbití chromozomů během gameta tvorba u mužů

Některé příklady možných dysmorfních rysů zahrnují: downslanting palpebral fisures, široký nosní můstek, mikrocefalie, nízko posazené uši, preaurikulární štítky, kulaté tváře, krátký krk, micrognathia, a zubní malocclusionhypertelorism, epikantální záhyby, prohnuté rohy úst. Nebyla nalezena žádná konkrétní korelace mezi velikostí delece a závažností klinických příznaků, protože výsledky se velmi liší.[2]

4p-vymazání

Chromozomální podstata syndromu Wolfa-Hirschhorna (WHS) spočívá v deleci nejvíce koncové části krátkého ramene chromozomu 4. Deletovaný segment hlášených jedinců představuje přibližně polovinu p rameno, vyskytující se distálně od pásem 4p15.1-p15.2. Proximální hranice WHSCR byla definována terminální delecí 1,9 megabáze 4p16,3. Tato alela zahrnuje navrhované kandidátské geny LEMT1 a WHSC1. Toto bylo identifikováno dvěma jedinci, kteří vykazovali všechny 4 složky základního fenotypu WHS, což vědcům umožnilo sledovat lokusy odstraněných genů. Mnoho zpráv je zvláště nápadných ve vzhledu kraniofaciální struktury (prominentní čelo, hypertelorismus, široká špička nosu pokračující až k čele), která vedla k popisnému výrazu „vzhled helmy řeckého válečníka.

Existuje široký důkaz, že základní fenotyp WHS (zpoždění růstu, mentální postižení, záchvaty a výrazné kraniofaciální rysy) je způsoben haploinsufficientem několika úzce souvisejících genů na rozdíl od jediného genu. Mezi související geny, které ovlivňují variace, patří:

  • WHSC1 pokrývá 90kb genomovou oblast, z nichž dvě třetiny mapují na telomerním konci WHCR; WHSC1 může hrát významnou roli v normálním vývoji. Jeho delece pravděpodobně přispívá k fenotypu WHS. Variace závažnosti a fenotypu WHS však naznačuje možné role genů, které leží proximálně a distálně k WHSCR.
  • WHSC2 (také známý jako NELF-A) se podílí na mnoha aspektech zpracování mRNA a buněčného cyklu
  • SLBP, gen kódující protein vázající smyčku kmene, přebývá telomericky na WHSC2 a hraje klíčovou roli v regulaci syntézy a dostupnosti histonu během S fáze
  • LETM1 byl původně navržen jako kandidátský gen pro záchvaty; funguje při iontové výměně s potenciálními rolemi v buněčné signalizaci a výrobě energie.
  • FGFRL1, kódující předpokládaný návnadový receptor pro fibroblastový růstový faktor, byl zapojen do kraniofaciálního fenotypu a potenciálně dalších kosterních znaků a malého vzrůstu WHS
  • CPLX1 byl v poslední době navrhován jako potenciální kandidátský gen pro epilepsii ve WHS[3]

Syndrom Prader-Willi vs. Angelman

Prader-WIlli (PWS) a Angelmanův syndrom (AS) jsou odlišné neurogenetické poruchy způsobené delecemi chromozomů, uniparental disomy nebo ztráta potištěné genové exprese v oblasti 15q11-q13. To, zda jedinec vykazuje PWS nebo AS, závisí na tom, zda je nedostatek otcovsky exprimovaného genu, který by přispěl k oblasti.

Často se ukazuje, že PWS je důvodem sekundární obezity kvůli časnému nástupu hyperfágie - abnormální zvýšení chuti k jídlu. Jsou známy tři molekulární příčiny vývoje Prader-Williho syndromu. Jeden z nich spočívá v mikro-delecích chromozomové oblasti 15q11 – q13. 70% pacientů vykazuje 5–7 Mb de novo delece v proximální oblasti otcovského chromozomu 15. Druhou častou genetickou abnormalitou (~ 25–30% případů) je mateřská uniparentní disomie chromozomu 15. Mechanismus je způsoben mateřskou meiotickou nedisjunkcí následovanou mitotickou ztrátou otcovského chromozom 15 po oplodnění. Třetí příčinou PWS je narušení procesu imprintingu na otcovsky zděděném chromozomu 15 (epigenetické jevy). Toto narušení je přítomno u přibližně 2–5% postižených jedinců. U méně než 20% jedinců s vadou imprintingu je zjištěno, že mají velmi malou deleci v oblasti PWS imprintingu, která se nachází na 5 'konci genu SNRPN.[4]

AS je těžká oslabující neurovývojová porucha charakterizovaná mentální retardací, poruchou řeči, záchvaty, motorickou dysfunkcí a vysokou prevalencí autismu. Otcovský původ genetického materiálu, který je ovlivněn syndromem, je důležitý, protože konkrétní oblast příslušného chromozomu 15 podléhá otisku původce, což znamená, že pro řadu genů v této oblasti existuje pouze jedna kopie genu je vyjádřen, zatímco druhý je umlčen pomocí imprintingu. U genů postižených v PWS je to mateřská kopie, která je obvykle potištěna (a tím je umlčena), zatímco mutovaná otcovská kopie není funkční.[5]

Viz také

Reference

  1. ^ „Chromozomální deleční syndromy“. Citováno 16. září 2013.
  2. ^ Nguyen, Joanne M .; Qualmann, Krista J .; Okashah, Rebecca; Reilly, AmySue; Alexejev, Michail F .; Campbell, Dennis J. (01.09.2015). „Odstranění 5p: Aktuální znalosti a budoucí směry“. American Journal of Medical Genetics Part C. 169 (3): 224–238. doi:10,1002 / ajmg.c.31444. ISSN  1552-4876. PMC  4736720. PMID  26235846.
  3. ^ Battaglia, Agatino; Carey, John C .; South, Sarah T. (01.09.2015). „Wolf-Hirschhornův syndrom: recenze a aktualizace“. American Journal of Medical Genetics Part C. 169 (3): 216–223. doi:10,1002 / ajmg.c.31449. ISSN  1552-4876. PMID  26239400.
  4. ^ Botezatu, Anca; Puiu, Maria; Cucu, Natalia; Diaconu, Carmen C .; Badiu, C .; Arsene, C .; Iancu, Iulia V .; Plesa, Adriana; Anton, Gabriela (01.09.2015). „Srovnávací molekulární přístupy v diagnostice Prader-Williho syndromu“. Gen. 575 (2 Pt 1): 353–8. doi:10.1016 / j.gene.2015.08.058. ISSN  1879-0038. PMID  26335514.
  5. ^ Cassidy, Suzanne B .; Schwartz, Stuart; Miller, Jennifer L .; Driscoll, Daniel J. (01.01.2012). "Prader-Williho syndrom". Genetika v medicíně. 14 (1): 10–26. doi:10.1038 / gim.0b013e31822bead0. ISSN  1098-3600. PMID  22237428.